GENETYCZNE UWARUNKOWANIA NOWOTWORÓW
* Podłoże molekularne chorób nowotworowych
Podstawowe znaczenie w mechanizmie rozwoju mają: mutacje aktywujące protoonkogeny i mutacje inaktywujące geny supresorowe (antyonkogeny).
* Protoonkogeny i onkogeny
Protoonkogeny stanowią 1% wszystkich genów, mają lokalizacje i zajmują określone loci; ich produktami są czynniki wzrostu, białka receptorowe dla czynników wzrostu, białka wykazujące aktywność kinazy tyrozynowej, białka G związane z błoną cytoplazmatyczną, regulatorowe białka cytoplazmatyczne, białka uczestniczące w regulacji transkrypcji.
Czynniki mutagenne doprowadzają do aktywacji protoonkogenów (= onkogeny lub geny onc.). Najczęstszym mechanizmem aktywacji protoonkogenów jest: mutacja punktowa (protoonkogen RAS odpowiedzialny za prod. białka indukującego powstanie raka pęcherza moczowego), amplifikacja (= zwielokrotnienie liczy kopii genów), translokacja (przemieszczenie protoonkogenu w miejsce chromosomowe objęte działaniem regulacji ekspresji innego genu; w chłoniakach i szpiczakach) i insercja (są to mutacje dominujące)
* Biologiczne czynniki onkogenne
Są to wirusy onkogenne i niektóre bakterie.
- helicobacter pylori - produkuje nitrozoaminy i unieczynnia witaminy C (rak żołądka)
Wirusy onkogenne odgrywają największą rolę w karcynogenezie biologicznej, najczęściej retrowirusy posiadające odwrotną transkryptazę (DNA z RNA). Informacja genetyczna wirusa przy idziale rewertazy zostaje wbudowana do komórki.
Onkogeny wirusowe w przeciwieństwie do komórkowych nie posiadają intronów!
- HPV (Human Papilloma Virus) - wywołuje łagodne, brodawczakowate rozrosty nabłonkowe skóry i błon śluzowych (rak pęcherza, prącia i szyjki macicy)
- EBV (Epstein-Barr Virus) - nowotwory układu chłonnego (chłoniak Burkitta, ziarnica złośliwa), żołądka i płuc
- HBV - marskość wątroby
DNA wirusy ^, RNA wirusy to: HCV i HTLV-1 - białaczka wywodząca się z komórek T
* Geny supresorowe nowotworów (antyonkogeny)
Regulują wzrost i różnicowanie komórek, kontrolują transkrypcję, replikację i stanowią układ sygnalizacyjny pomiędzy błoną komórkową a jądrem. Ich produkty mogą hamować ekspresję onkogenów, chronią przed mitogennym wpływem różnych czynników wzrostu. Mutacje genów mogą być przyczyną nowotworów.
- RB1 - reguluje cykl komórkowy oraz kontroluje transkrypcję. Jego produkt białko pRB, powoduje represję transkrypcji onkogenów c-myc, c-myb, c-fos; oddziaływuje z czynnikiem transktypcyjnym E2F w regulacji fazy G1/S. Inaktywacja genu prowadzi do siatkówczaka, mięsaka kości, raka niedrobnokomórkowego płuc, raka suta i pęcherza
- P53 - białko P53 kontroluje przebieg cyklu komórkowego, naprawę DNA i indukcję apoptozy, ma zdolność wiązania się z DNA i regulacji transkrypcji różnych genów np. p21WAF1, może aktywować lub hamować transkrypcję innych genów przez wypływ na ich promotory;
- WT1 - reguluje transkrypcję genów kodujących czynniki wzrostu (TGF-b, IGF II, IGF-R-I), wymienione czynniki są niezbędne do rozwoju nerek; delecje w genie prowadzą do rozwoju guza Wilma
- DCC - delecja tego genu sprawia