Farmakologia

25.10.10

Prof. Bogusław Okopień

„TERAPIA CHORÓB UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO”

+ uzupełnienie z farmakologii klinicznej

WAPTANY

Preparaty:

• tolowaptan po

• liksiwaptan po

• koniwaptan iv

• satawaptan po

Mechanizm działania:

• selektywni antagoniści receptora dla wazopresyny V₂ (z wyjątkiem koniwaptanu)

• działają w kanaliku zbiorczym i dystalnym

Efekty kliniczne:

• zwiększenie diurezy nawet do 5l/dobę

• zwiększenie stężenia sodu w surowicy krwi bez zmiany stężenia potasu

• ↑GFR i ↓oporu naczyniowego

Zastosowanie:

• hiponatremia hiper/normowolemiczna (SIADH)

• niewydolność krążenia

• marskość wątroby

Działania niepożądane:

• pragnienie

• odwodnienie

• ból głowy

• hipernatremia

• potencjalne interakcje z lekami metabolizowanymi przez cytochromy wątroby

ANTAGONIŚCI RECEPTORA ALDOSTERONU

	Eplerenon	Spironolakton
okres półtrwania	4-6 h	zmienny, nawet 16,5 h
aktywne metabolity	nie zidentyfikowano	liczne
wiązanie z białkami	ok. 50%	ok. 90%
karcynogeneza	nie	tak

Eplerenon ma 1000x mniejsze powinowactwo do receptorów androgenowych i 100x mniejsze do receptorów progesteronowych niż spironolakton, dlatego nie wywołuje ginekomastii, zaburzeń potencji i miesiączkowania.

Jego szybkie podanie w okresie pozawałowym może wpływać na oddziaływanie lokalnego układu RAA w miejscu zawału, gdzie aldosteron pobudza fibroblasty do proliferacji, a zwłókniała blizna zaburza przewodzenie impulsów co zwiększa prawdopodobieństwo arytmii pozawałowych. Eplerenon hamuje więc włóknienie blizny, oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia arytmii.

Objawy hipoandrogenizacji podczas stosowania spironolaktonu:

• spadek popędu płciowego

• zaburzenia erekcji lub całkowita impotencja

• ciągłe przygnębienie (depresja)

• poddenerwowania (drażliwość)

• mniejsza wydajność fizyczna

• przewlekłe zmęczenie

• zmniejszenie masy mięśniowej

• spadek siły mięśniowej

• ginekomastia

GLIKOZYDY NASERCOWE

Wchłanianie z przewodu pokarmowego:

• dobre - metylodigoksyna, acetylodigoksyna, digitoksyna (70-100%)

• średnie – lanatozyd C, digoksyna

• nie wchłania się – strofantyna

Wiązanie z białkami:

• silne (wolne działanie) – digitoksyna, acetylodigitoksyna

• nieznaczne (szybkie działanie) – pochodne strofantyny

Charakter:

• hydrofilne (nie ulęgają metabolizmowi) – pochodne strofantyny

• lipofilne (ulegają metabolizmowi) – digoksyna, digitoksyna

Okres półtrwania:

• metylodigoksyna 40h

• digoksyna 48h

• strofantyna 14,4h

• digitoksyna 96h

Działanie:

• inotropowo (+), ↑siły, ↑amplitudy, ↑szybkości skurszu

• skrócenie czasu trwania skurczu (dłuższa pauza rozkurczowa – przedłużenie okresu refrakcji), skórcz krótszy, bardziej efektywny, zmniejszenie zastoju krwi w przedsionkach, lepsze ukrwienie mięśnia sercowego

• chronotropowo (-)

• dromotropowo (-), hamuje przewodzenie, zwłaszcza na łączu AV (stosowany w niewydolności krążenia z utrwalonym migotaniem przedsionków)

• batmotropowo (+), zwiększają pobudliwość mięśni komór, może dojść do pobudzeń przedwczesnych z ośrodków II i II rzędowych i allorytmi (bigeminnia, trigeminia)

• bradykardia – po przez węzeł SA i pobudzenie nerwu błędnego (strofantyna nie powoduje bradykardii)

EKG:

• wydłużenie odcinka PQ – zahamowanie przewodzenia AV

• skrócenie odcinka QT – krótszy czas skurczu

• obniżenie ST poniżej lini izoelektrycznej, tzw. miseczkowate ST – nie zawsze jest do odróżnienia od zawału

Inne działania:

• skurcz naczyń jamy brzusznej – naczynia śledziony, wątroby, jelit; przy przewlekłym przekrwieniu krezki leki są gorzej wchłaniane, dlatego podanie w takiej sytuacji glikozydów powoduje ich lepsze wchłanianie

• działanie moczopędnie – zwiększenie rzutu serca, zwiększony przepływ krwi przez nerki (z narządów jamy brzusznej)

• zwiększenie napięcia i perystaltyki mięśni gładkich jelit (wymioty, biegunka)

Objawy zaburzenia czynności serca po glikozydach:

• bradykardia 40-50, w końcowej fazie częstoskurcz komorowy przy słabo wyczuwalnym tętnie

• hamowanie przewodzenia AV – blok

• ekstrasystolie z II i III rzędowych ośrodków – niemiarowości

Interakcje:

• jony Ca²⁺ i witamina D wzmagają działanie i toksyczność glikozydów

• leki moczopędne wywołujące hipokaliemię, GKS, insulina, amfoterycyna

• leki sympatykomimetyczne, rezerpina – niebezpieczeństwo arytmii

Leki zmniejszające śmiertelność w niewydolności krążenia:

• β-blokery

  • im większa dawka, tym większa korzyść kliniczna

  • w niewydolności serca – dążymy do docelowej dawki maksymalnej

  • nie odstawiamy nagle

  • nie odstawiamy (redukujemy) w dekompensacji

  • nie stosujemy β-blokerów o aktywności własnej w niewydolności krążenia

  • stosowane w II i III klasie NYHA

  • przeciwwskazana w NYHA IV

• ACEI

• antagoniści aldosteronu

Niekorzystne następstwa długotrwałego stosowania nitratów:

• zwiększenie objętości osocza

• aktywacja układu RAA i układu adrenergicznego

• wzrost stężenie izoprostanów (działanie wazokonstrykcyjne)

• dysfunkcja śródbłonka związana z nadmiarem O­­­­₂ i/lub peroksyazotynów (odpowiadają również za rozwój tolerancji na nitraty)

• możliwość wzrostu aktywności metaloproteinaz macierzy

Iwabradyna

• Alternatywa dla b-blokerów w chorobie niedokrwiennej serca (zastosowanie w astmie, miażdżycy kończyn dolnych)

• Działa po przez blokadę kanałów potasowych I­­_f znajdujących się w węźle SA, prowadząc do zmniejszenia częstości wyładowywań, może zastąpić β-bloker.

• Działania niepożądane: blokowanie kanałów I_h znajdujących się w siatkówce daje wrażenie błysków świetlnych.

• Blok w śródbłonku – działanie przeciwmiażdżycowe – hamowanie fosforylacji łańcuchów lekkich miozyny, hamowanie małych białek Ro i Ras, regulacja cytokin działających na limfocyty CD4, wzrost NO, hamowanie włóknienia

• Zachowuje przewodnictwo i kurczliwość serca

• W razie nieskuteczności b-blokerów, przy rytmie >60/min

• Spadek śmiertelności z powodu niewydolności serca u chorych z rytmem zatokowym >70/min

• Nie wymaga stopniowego zwiększania dawki w dysfunkcji LK

• Dobrze tolerowana i bezpieczna u pacjentów z cukrzycą, hipercholesterolemią, dychawicą oskrzelową, chorobami naczyń obwodowych

Leki metaboliczne stosowane w chorobie wieńcowej

Cytoprotekcja:

- blok beta-oksydacji kwasów tłuszczowych (rola długołańcuchowej tiolazy 3-ketoacylo-CoA)

- polepszenie utylizacji glukozy (brak niedoboru wewnątrzkomórkowego ATP, protekcja kardiomiocytów)

- trimetazydyna, ranolazyna