Wykład I

Immunologia – nauka zajmująca się poznaniem budowy i funkcji układu odpornościowego.

Rola układu odpornościowego walka z patogenami (wirusy, bakterie, grzyby, pierwotniaki, robaki)

Układ odpornościowy = układ limfatyczny = układ immunologiczny

Historia immunologii:

• Epidemie: dżuma (czarna śmierć) – pałeczki dżumy, ospa prawdziwa (czarna) – wirus czarnej ospy, cholera – przecinkowiec cholery

Starożytni:

• Przebycie i przeżycie choroby zakaźnej chroni przed nią później

• Stosowanie działań profilaktycznych (Chiny – czarna ospa – podanie na błony nosa suszonej krosty osoby chorej, Indie – na skórę dawano kroplę ropy z krosty)

• 1798 – Jenner – bezpieczne szczepionki przeciw ospie (szczepienie krowianką)

Wariolizacja – narażenie na zakażenie.

Budowa układu odpornościowego

• Obecny w całym organizmie – każdy obszar narażony jest na patogeny

• Można go podzielić na narządy limfatyczne, komórki i naczynia limfatyczne

• Rozwija się w dwóch fazach:

  • I FAZA – początek – wczesne życie płodowe do urodzenia –

    • rozwijają się narządy limfatyczne

    • powstają, różnicują się i dojrzewają komórki układu odpornościowego, bez kontaktu ze środowiskiem zewnętrznym

    • realizacja określonego programu genetycznego

    • układ odpornościowy poznaje gospodarza, rozpoznawanie tkanek, by móc je odróżnić od czynników zewnętrznych i nie atakować swoich tkanek

  • II FAZA – od urodzenia do śmierci

    • elementy układu odpornościowego stykają się ze środowiskiem zewnętrznym (patogenami)

    • układ odpornościowy uczy się i nabywa kompetencji, uczy się rozpoznawać patogeny, wytwarza mechanizm obrony

    • nabywa nowych doświadczeń

    • rozwija się pamięć immunologiczna

  • STARZENIE SIĘ UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO

    • zmiana proporcji komórek (spadek limfocytów B – zwiększona podatność na choroby)

    • prawidłowa jest liczba limfocytów T

    • obejmuje zmiany humoralne i komórkowe

  • PO 60. RŻ

    • maleje dynamika chorób alergicznych

    • zwiększone ryzyko chorób infekcyjnych

    • sprzyja występowaniu chorób autoimmunizacyjnych i nowotworowych

Podstawowe pojęcia:

ANTYGEN – substancja, która pobudza do działania układ odpornościowy.

ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA – reakcja układu odpornościowego na antygen.

CEL ODPOWIEDZI – eliminacja z organizmu antygenu

Antygeny:

• mikroorganizmy

• cząsteczki organiczne i nieorganiczne pochodzenia egzogennego

• własne komórki (zakażone wirusem, nowotworowe)

Etapy odpowiedzi immunologicznej:

• rozpoznanie antygenu

• neutralizacja antygenu

• eliminacja antygenu

Działanie układu odpornościowego:

• rola: lokalizacja i eliminacja substancji obcych w organizmie (w tkankach i płynach)

• w warunkach fizjologicznych układ odpornościowy nie atakuje tkanek gospodarza – rozpoznaje je i traktuje jak własne

• posiada umiejętność uczenia się, nabywania kompetencji

• ma zdolność zapamiętywania (pamięć długotrwała) – powstają komórki pamięci immunologicznej (niektóre choroby przechodzi się raz w życiu)

• uczestniczy w utrzymaniu wewnętrznej homeostazy, np. w ciąży układ odpornościowy toleruje płód i nie atakuje go (płód ma w połowie identyczny materiał genetyczny), w czasie dużego stresu – po przejściu stresu załamanie zdrowia

• zwalczanie komórek nowotworowych – układ odpornościowy reaguje na pierwsze komórki nowotworowe, eliminuje je, hamuje proces nowotworowy, ale komórki nowotworowe unikają nadzoru immunologicznego

• transplantacje – bariera immunologiczna dotycząca zgodności tkankowej (antygeny) dawcy i biorcy, brak zgodności – odrzucenie przeszczepu

• współdziała z układem nerwowym i rozrodczym

Poziomy organizacji odporności:

- naturalne bariery (skóra, błony śluzowe)

- odporność wrodzona

- odporność nabyta

Rodzaje odporności

Naturalna Sztuczna

Czynna Bierna

(zachorowanie, (przejście przeciwciał Czynno - bierna

przechorowanie) klasy IgG przez łożysko) (szczepienie +

immunoglobuliny)

Czynna Adoptywna

(szczepienie) (podawanie swoistych

limfocytów Tc)

Bierna

(podawanie

dożylnie immunoglobulin)

Naturalne bariery:

• skóra – pH 5,5

• oko – lizozym (glikozydaza – enzym z klasy hydrolaz)

• ucho – przeciwbakteryjne działanie woskowiny

• drogi oddechowe – ruch rzęsek, kaszel, kichanie

• krew – transferryna i laktoferryna (wiąże Fe potrzebne bakteriom)

• układ moczowo-płciowy – pH pochwy, pH moczu, spermina w spermie i płynie nasiennym

Nieprawidłowe działanie układu odpornościowego:

• Niedobór odporności – odpowiedź niedostateczna, podatność na infekcje, nowotwory, AIDS – nabyty niedobór odporności

• Reakcje nadwrażliwości – nadgorliwość, nadmierna odpowiedź immunologiczna, która wykracza ponad obronę konieczną, np. alergie

• Autoimmunizacja – odpowiedź immunologiczna nieprawidłowa, układ rozpoznaje tkanki własne jako obce. Odpowiada na autoantygeny, stan bardzo groźny, może być podstawą uszkodzenia tkanek i rozwoju chorób autoimmunizacyjnych.

Immunomodulacja – działanie modyfikujące odpowiedź układu odpornościowego

• Immunostymulacja – pobudzenie układu odpornościowego w celu lepszego działania (odżywianie, np. witaminy; szczepionki).

• Immunosupresja – działania osłabiające działania układu odpornościowego, np. przy autoimmunizacji, transplantacji, poprzez działanie środków farmaceutycznych lub działanie promieniowania UV).

Wykład II

odporność wrodzona= odporność nieswoista

Obce substancje są rozpoznawane przez nabyte i wrodzone mechanizmy odporności. Mechanizmy odporności wrodzonej i nabytej wykorzystują odmienne receptory do rozpoznawania antygenów.

Elementy odporności nieswoistej:

• KOMÓRKI ŻERNE:

  • MONOCYTY( we krwi obwodowej) /MAKROFAGI ( po przejściu monocytów do tkanek)

  • GRANULOCYTY(neutrofile dokładnie)

• KOMÓRKI NK (natural killer)

• KOMÓRKI DENDRYTYCZE

  • Wyposażone w długie wypustki

  • Penetrują organizm w poszukiwaniu obcych struktur

• BIAŁKA(układ dopełniacza, ok.30 białek)

Cechy odporności nieswoistej:

• Wrodzona

• I linia obrony

• Powstaje głównie jako reakcja na drobnoustroje

• Szybka reakcja

• Filogenetycznie starsza niż odporność swoista

• Nie inicjuje reakcji na własne tkanki

• Nie pozostawia po sobie pamięci immunologicznej

• Rozwija się niezależnie od odporności swoistej

Układ odporności wrodzonej(nieswoistej) aktywują „sygnały niebezpieczeństwa”.

„Sygnały niebezpieczeństwa” to konserwatywne struktury mikroorganizmów określane jako MOLEKULARNE

WZORCE ZWIĄZANE Z PATOGENAMI ( PAMPs).

PAMP:

• DNA

• Liposacharydy np. LPS

• Lipoproteiny

Molekularne wzorce rozpoznawane są przez receptory rozpoznające wzorce( PRRs- pat tern recognition receptors).

Rodzaje PRR:

• Receptory wydzielane np. dopełniacz

• Receptory powierzchniowe: aktywują komórki fagocytujące

• Receptory wewnątrzkomórkowe: pomagają lokalizować patogeny wewnątrzkomórkowe

PRRs mają komórki należące do mechanizmów odporności nieswoistej. Ich aktywacja prowadzi do rozwoju stanu zapalnego.

Większość infekcji jest eliminowana przez mechanizmy nieswoiste.

KOOPERACJA ODPOWIEDZI NIESWOISTEJ ZE SWOISTĄ

Wyeliminowanie drobnoustrojów może wymagać uruchomienia mechanizmów obronnych z udziałem limfocytów B i T.

odporność swoista= odporność nabyta

Komórki uczestniczące w tej odporności to:

• Limfocyty B

• Limfocyty T

Antygen ma determinanty antygenowe(epitopy), które są rozpoznawane przez limfocyty.

Cząsteczki te są rozpoznawane przez specjalne receptory limfocytów B i T.

Antygen pobudza komórki odporności nabytej.

Odporność swoista:

• Rozwija się powoli

• jest specyficzna( konkretna kom. obronna przeciw konkretnemu antygenowi)

• mogą powstawać limfocyty autoreaktywne

• powstaje po niej pamięć immunologiczna

• do jej powstania zawsze potrzeba jest odporność nieswoista

Rola odporności swoistej:

• Zwalcza:

• Kom. Nowotworowe

• Kom. Zakażone

• Kom. Przeszczepionej tkanki

Budowa układu odpornościowego

1. NARZĄDY LIMFATYCZNE

2. KOMÓRKI KRĄŻĄCE

3. NACZYNIA LIMFATYCZNE

1. NARZĄDY LIMFATYCZNE

Centralne (pierwotne)

• Grasica (pojawia się bardzo wcześnie, około 8 tygodnia)

• Szpik kostny (pojawia się wtedy kiedy kości, do tego momentu jego funkcję pełni wątroba płodowa, 8-10 tydzień)

ROLA:

• Główne miejsce dojrzewania i namnażania limfocytów

• Proces ten zachodzi bez kontaktu ze środowiskiem zewnętrznym i zależy od wewnętrznego środowiska centralnych narządów limfatycznych

• Powstają LIMFOCYTY DZIEWICZE

• Przeżywają okres nauki i selekcji

• Struktury powierzchniowe – antygeny zgodności tkanowej – na powierzchni jądrzastych komórek

• Część limfocytów to limfocyty niebezpieczne – gdyby opuściły narządy centralne to byłyby groźne, nie opuszczają nigdy narządów centralnych, są rozpoznawane i unieszkodliwiane, niekiedy stanowią 90% partii wytworzonych limfocytów, uruchamiają proces apoptozy

• Limfocyty dziewicze – w narządach centralnych, nie odpowiadają na antygeny, są przygotowywane do odpowiedzi immunologicznej która następuje w naczyniach limfatycznych

W GRASICY:

• Limfocyty uczą się rozpoznawać własne komórki „self”

• Rozpoznawane i usuwane są limfocyty autoreaktywne (funkcja cenzorska)

Narządy centralne nie biorą bezpośrednio udziału w odpowiedzi immunologicznej, ponieważ: dostęp antygenów do tych narządów jest utrudniony.

Obwodowe:

• Migdałki (14 tydzień ciąży)

• Grudki limf. Samotne i skupione

• Śledziona (8 tydzień)

• Wyrostek robaczkowy

• Węzły chłonne (11 tydzień)

Rola: miejsce gdzie limfocyty kontaktują się z antygenem i powstaje odpowiedź immunologiczna.

Komórki dojrzewające w narządach centralnych:

GRASICA(thymus)-odpowiada za dojrzewanie limfocytów T

SZPIK KOSTNY(bone narrow)-odpowiada za produkcje limfocytów B

CENTRALNE:

Budowa grasicy:

Zrąb grasicy tworzą komórki z długimi wypustkami tworzące sieć:

-makrofagi

-komórki dendrytyczne

-komórki nabłonkowe

-limfocyty

Na przekroju poprzecznym w płacikach uwidoczniona jest:

-CZĘŚĆ KOROWA(więcej limfocytów)

-TK. RDZENNA( mniej limfocytów) – tu widoczne są tzw. CIAŁKA HASSALA (funkcja wydzielnicza), które są źródłem hormonów: tyrozyny, tymopoetyny, tymostymuliny.

W momencie narodzin grasica jest w pełni ukształtowana, 2 symetryczne płaty na wysokości mostka w śródpiersiu, podzielona na płaciki, otoczona torebką. Naczynia limfatyczne w okolicach grasicy utrudniają kontakt tymocytów z antygenami.

W grasicy tymocyty podlegają:

-dojrzewaniu

-selekcji

-proliferacji(namnażaniu)

Na komórkach zrębu grasicy wystęoują w dużych ilościach CZĄSTECZKI GŁÓWNEGO UKŁADU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ- MHC (Major Histocompatibility Complex) klasy I i II. Za pomocą MHC limfocyty uczą się rozpoznawać własne komórki (komórki gospodarza).

Selekcja:

Tymocyty badają siłę wiązania swoich receptorów z cząsteczkami zgodności tkankowej(MHC) na komórkach nabłonka grasicy.

Selekcja negatywna:

- nie rozpoznają cz. MHC na komórkach zrębu grasicy

- zbyt mocno rozpoznają cząsteczki MHC na komórkach zrębu grasicy

Tymocyty podlegają eliminacji na drodze apoptozy (brak procesu zapalnego.)

Selekcja pozytywna

- w grasicy pozostają tymocyty, które słabo rozpoznają cząst. MHC.

Losy limf. T po opuszczeniu grasicy:

- część limfocytów T zasiedla narządy limfatyczne obwodowe

- część krąży w naczyniach limfatycznych poszukując antygenu

INWOLUCJA GRASICY:

Grasica jest w pełni ukształtowana w chwili urodzenia. Pod koniec I roku zaczyna się INWOLUCJA GRAISCY . Jest to proces fizjologiczny, polega na tym, że w miejsce tkanki limfatycznej wchodzi tkanka tłuszczowa. Grasica nie zanika.

Tempo inwolucji:

-3% rocznie do średniego wieku

-potem wolniej, ok. 1% rocznie

-ok. 60. rż obecna jest jeszcze aktywna tkanka limfoidalna w grasicy

-całkowita inwolucja mogłaby mieć miejsce ok. 110-120 rż.

HORMONY PŁCIOWE A INWOLUCJA GRASICY:

-proces ten nasila się, gdy rośnie stężenie hormonów płciowych

-brak inwolucji u opóźnionych płciowo

Budowa szpiku kostnego:

-odpowiada za produkcję i dojrzewanie limfocytów B

-ze szpiku limfocyty B przechodzą do krwi

Zasady selekcji są takie same jak w Grasicy

Z limfocytów B pobudzonych przez antygen powstają PLAZMOCYTY, które ponownie osiadają w szpiku.

OBWODOWE:

Grudki limfatyczne otorbione

Grudki limfatyczne nieotorbione

Węzły chłonne(Lymphnodes) -miejsce odpowiedzi immunologicznej (aktywacji limfocytów B i T przez antygen) -leżą na przebiegu naczyń limfatycznych -kształt miniaturowej nerki ( 2-8mm) -otoczone są torebką łącznotkankową Filtrują limfę i zatrzymują wolne antygeny, antygeny obecne na komórkach prezentujących antygen (APC) Budowa węzła chłonnego Na przekroju widoczne: kora, rdzeń, strefa przykorowa. Zrąb węzła ma postać siateczki utworzonej przez: włókna, komórki dendrytyczne, makrofagi. Komórki z długimi wypustkami mają zdolność długiego przechowywania antygenów. W oczkach sieci znajdują się limfocyty.

-występują pojedynczo lub w skupieniach w tkance łącznej wiotkiej np. grudki w migdałach - PLAMKI MLECZNE( u małych dzieci) skupienie w tkance limfatycznej w błonie surowiczej pokrywającej jamę otrzewną i opłucną KOMÓRKI OBECNE W CENTRUM GRUDKI: -limfocyty B -nieliczne limfocyty T -makrofagi -komórki dendrytyczne

Przepływ limfy przez węzeł:

Naczynie doprowadzające zatoka brzeżna wnęka węzła naczynie wyprowadzające

Zmiany w węźle po stymulacji antygenem:

• Gdy węzeł bierze udział w odpowiedzi immunologicznej to w grudkach węzła pojawiają się ośrodki rozmnażania.

• Pojawiają się ośrodki rozmnażania grudek chłonnych kilka dni po stymulacji antygenem, a znikają po 3 tygodniach.

• Gdy w węźle pojawi się wiele grudek to taki węzeł zwiększa rozmiary.

Węzeł oczyszcza limfe z:

• Bakterii

• Komórek nowotworowych

Mogą zostać w węźle:

-zniszczone

-mogą przetrwać i być przeniesione przez limfę do innego narządu

Fagocytowany przez komórki węzła materiał może zmieniać kolor węzła: u palaczy tytoniu (nikotyna - brązowy) i górników (pył węglowy -szary).

Wykład III

Śledziona (Spleen)

Największy narząd limfatyczny człowieka. Element układu odpornościowego , które się w niej znajdują są wrażliwe na skład krwi.

Funkcje:

• narząd krwiogubny- przeglądanie, selekcja krwinek(miazga czerwona)

Śledzione pobudzają:

• antygeny obecne we krwi

• antygeny, które nie zostały zatrzymane przez węzły

• narząd mocno krwiotwórczy

Śledzionę otacza torebka łącznotkankowa, wnętrze wypełnia miazga tworząca zrąb:

• Miazga biała to narząd limfatyczny- koncentracja komórek układu odpornościowego w grudkach.

Miazga biała tworzy koncentryczne struktury z komórkami układu odpornościowego :

• kom. dendrytyczne

• makrofagi

• limfocyty

Koncentracja występuje gdy pojawi się antygen.

• Miazga czerwona – krwiotwórcza, krwiogubna.

Unaczynienie: tętnice, zatoki i żyły. Śledziona ma tylko naczynia limfatyczne odprowadzające.

Główne miejsca kontaktu organizmu z patogenami:

• Błony śluzowe układu pokarmowego

• Błony śluzowe układu oddechowego

• Błony śluzowe układu rozrodczego

• Skóra

Układ odpornościowy związany z błonami śluzowymi.(Mucosa- associated lymphaid tissue- MALT)

Układ odpornościowy błon śluzowych tworzą grudki limfatyczne (skupione i samotne) w błonach śluzowych.

Posiada specyficzne cechy w różnych miejscach. Tkanki wchodzące w skład MALT:

• GALT gut-associated lymphoid tissue tkanki limfatyczne układu pokarmowego. W skład tkanki limfatycznej przewodu pokarmowego wchodzą:

  • migdałki podniebienne (pierścień Waldeyera)

  • migdałek gardłowy

  • kępki Peyera

  • grudki limfatyczne w wyrostku robaczkowym i jelicie grubym

  • tkanka limfatyczna tworząca się z wiekiem w żołądku

  • tkanka limfatyczna w przełyku

  • rozsiane komórki limfatyczne i plazmatyczne w blaszce właściwej błony śluzowej

• NALT nosophanynx/nose –II-- tkanki limfatyczne nosowo-gardzielowe

• BALT brouchus –II—tkanki limfatyczne w drogach oddechowych- dolnych (głównie oskrzela)

• TKANKI LIMFATYCZNE GRUCZOŁÓW

• sutkowych ( mleko matki – elementy uk odpornościowego) chroni układ pokarmowy dziecka

• łzowych (substancje bakteriobójcze, bakteriostatyczne np.lizozym)

• ślinianek

• układ moczowo płciowy

UKŁAD ODPORNOŚCIOWY BŁON ŚLUZOWYCH

KONCEPCJA BIENENSTOCKA

Tworzą go grudki limfatyczne- skupienia komórek układu odpornościowego. Jeżeli dojdzie do kontaktu limfocytów z antygenem (patogenem) i powstania odpowiedzi immunologicznej – inne błony dostaną też ten sygnał( błony innych narządów.

Błony- wilgoć przez obecność śluzu, s-IgA

Sekrecyjne IgA(s-IgA) na błonach śluzowych

• rozpuszczalna

• wytworzona przez komórki układu odpornościowego, które znajdują się pod błoną śluzową (grudki limfatyczne)

• opłaszcza i aglutynuje bakterie

• działa bakteriostatycznie(obniża funkcje bakterii)

• zapobiega adhezji mikroorganizmów do nabłonka(tworzy cienką warstwę płynu)

• neutralizuje toksyny bakterii

Tkanka limfatyczna układu pokarmowego –Bariery:

• niskie pH soku żołądkowego

• enzymy proteolityczne

• lizozym(ślina)

• laktoferyna(łatwo wiąże żelazo)

• defensyny

• śluz

• s-IgA pokrywająca błony

• nabłonek jelita cienkiego

• fizjologiczna flora bakteryjna

Powierzchnia wchłaniania jelita cienkiego ~ 100 m²(szczególne miejsce działania antygenów)

Bariera nabłonkowa w przewodzie pokarmowym:

• w częściach szczytowych komórki nabłonka są ze sobą ściśle połączone

• szczelność nabłonka a wiek: mniej szczelny we wczesnym okresie życia

Komórki obecne w blaszce właściwej błony śluzowej( podbłonowe grudki limfatyczne):

LIMFOCYTY T ( 40-60% kom jądrzastych) działanie regulatorowo efektorowe

LIMFOCYTY B(20-40%) produkcja sIgA( we współpracy z limfocytami T)

MAKROFAGI (10%) fagocytoza, prezentacja antygenów

KOMÓRKI TUCZNE(1-3%) ziarnista cytoplazma- kapsułki wypełnione substancjami biologicznie aktywnymi, odpowiadają za reakcje alergiczne( po rozpadzie kapsułek), obrona przed pasożytami (szczególnie w tkankach w okolicach tego układu)

Granulocyty(nieliczne) fagocytoza

Kępki Peyena w ścianie jelita( Payer’s patches)

Miejsce odpowiedzi immunologicznej . Przychodzące substancje kontrolowane są przez komórki znajdujące się w kępkach(lokalna odpowiedź na antygen, który znalazł się w przewodzie pokarmowym)

Między komórkami nabłonka są rozproszone limfocyty śródnabłonkowe (90% limf. T):

• spełniają funkcje regulacyjne

• zapobiegają uogólnionej odpowiedzi na antygeny pokarmowe

Wyrostek robaczkowy( appendix)

Narząd szczątkowy, skupienie tkanki limfatycznej szczególną rolę pełni u małych dzieci, w czasie dojrzewania układu odpornościowego- wtedy nabiera zdolności do odpowiedzi immunologicznej itp. Ta tkanka zaczyna zanikać w późniejszym wieku.

Rola fizjologicznej flory bakteryjnej:

• zapobiega rozwojowi bakterii potencjalnie chorobotwórczych

• wzmaga odporność

• szczególną rolę odgrywa w układzie pokarmowym i drogach rodnych kobiet

Mechanizmy działania bakteryjnej flory fizjologicznej:

• dostarcza Wit.?

• Wspomaga proces trawienia

• Współzawodniczy o substancje odżywcze

• Utrudnia bakteriom obcym wiązanie się do receptorów nabłonka, bo blokuje je

• Stymuluje wytworzenie naturalnych przeciwciał, które krzyżowo reagują z bakteriami obcymi

• Produkują bakteriocyty (np.kolicyny) naturalne antybiotyki

Czynniki regulujące florę bakteryjną

• Dieta

• Warunki sanitarne

• Warunki higieniczne

• Hormony

• Leki

Wpływ estrogenów na florę bakteryjną pochwy:

• Estrogeny zwiększają syntezę glikogenu w komórkach nabłonka pochwy

• Pałeczki Lactobacillus acidophilus produkują dużo kwasu mlekowego

• Środowisko kwaśne hamuje rozwój patogenów (pH 4,0-4,5)

Antybiotykoterapia a odporność

Nadużywanie antybiotyków:

• Zakłóca homeostazę fizjologicznej flory

• Może sprzyjać superinfekcjom komensali, np. drożdżaków

• Ułatwia rozwój mikroorganizmów patogennych

• Zakłóca homeostazę w układzie pokarmowym (biegunki u dzieci)

• Rola probiotyków

Tkanka limfatyczna układu oddechowego

Mechanizmy odporności w układzie oddechowym są różne w poszczególnych częściach układu oddechowego.

 

**MECHANIZMY OBRONNE PŁUC

Elementy tkanki limfatycznej w układzie oddechowym są spotykane w postaci dwóch skupisk: w jamie nosowej jest używana nazwa NALT, w oskrzelach BALT (bronchus-associated lymphoid tissue). U człowieka odpowiednikiem NALT jest nagromadzenie tkanki limfatycznej na skrzyżowaniu górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, określane pierścieniem Waldeyera. Obejmuje ono migdałek gardłowy, językowy, migdałki podniebienne i trąbkowe. Rolą tkanki limfatycznej układu oddechowego, podobnie jak GALT, jest generowanie miejscowej odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do wytwarzania IgA. Należy na marginesie podkreślić, że termin BALT w zasadzie nie obejmuje komórek układu odpornościowego obecnych w oskrzelikach oddechowych i pęcherzykach płucnych. Mechanizmy odporności są tu zupełnie odmienne. Dominującą rolę w obronie immunologicznej na poziomie pęcherzyków płucnych odgrywają makrofagi, stanowiące 80-85% komórek wypłukanych z oskrzelików i pęcherzyków, a przeciwciała IgG (pochodzące prawdopodobnie z krążenia) dominują w stosunku do IgA.

Migdałki

Skupienia grudek nieotorbionych w miejscu gdzie krzyżują się górne odcinki układu oddechowego i pokarmowego, skupienie tkanki limfatycznej w tkance łącznej (gardło-newralgiczne miejsce).

Pierścień Waldeyera

Tworzą

• Migdałek gardłowy

• Migdałki językowy

• Migdałki podniebienia

• Migdałki trąbkowe

Mechanizmy odpornościowe w układzie oddechowym:

• Usuwanie mechaniczne mikroorganizmów dzięki ruchom rzęsek

• Zabijanie przez białka bakteriobójcze

• Usuwanie w trakcie odpowiedzi immunologicznej

Wydzielina nabłonka oddechowego:

• Górna warstwa – śluz (zlepia cząsteczki i blokuje receptory mikroorganizmów, tworzy barierę fizyczną)

• Dolna warstwa – surowicza (zawiera białka bakteriobójcze – lizozym, laktoferyna, wydzielniczy inhibitor proteazy leukocytów; wydzielnicza fosfolipaza A₂; defensyny – naturalne antybiotyki)

Ochrona w pęcherzykach płucnych

Do pęcherzyków płucnych docierają bardzo drobne cząsteczki, działają tuL

• Kolektyny – białka wiążące mannozę

• Makrofagi

Powiązanie błon śluzowych z gruczołem sutkowym:

• Przez łożysko od matki do dziecka przechodzą IgG

• IgG nie chronią błon śluzowych dziecka

• IgA chronią błony dziecka

Pochodzenie IgA (wystarczna na 3-4 miesiące): siara, mleko matki.

Swoistość przeciwciał IgA – są one swoiste wobec tych antygenów na które był narażony układ pokarmowy i oddechowy matki.

3-4 miesiąc – dołek immunologiczny u niemowląt.

Elementy układu odpornościowego występujące w mleku:

• Makrofagi

• Neutrofile

• Limfocyty – niewiele

• Lizozym

• Laktoferyna

• Cytokiny IFN, TFN, IL-6, IL-1

• Na początku laktacji wysokie stężenie TGE-β (immunosupresja i działanie przeciwzapalne)

Układ odporności skóry SIS Skin-immunoe system

Najbardziej zewnętrzny element naszego organizmy, bardzo narażony.

Do ochrony przed mikroorganizmami(bariera mechaniczna):

- grubość

-naskórek(rogowacenia, złuszczania)

-pH=5.5- nie lubią drobnoustroje

-tkanka limfatyczna

Komórki uczestniczące w obronie skóry:

DENDYTYCZNE- KOMÓRKI LANGERHANSA

KERATYNOCYTY

LIMFOCYTY T

MAKROFAGI

GRANULOCYTY

KOMÓRKI TUCZNE

KOMÓRKI NABŁONKA NACZYŃ

Nie wszystkie to komórki układu odpornościowego, ale wszystkie mają funkcje ochronną.

Limfocyty T skóry:

• Biorą udział w reakcjach cytotoksyczności

• Wytwarzają cytokiny

• Wspomagają regenerację skóry poprzez wytwarzanie czynników wzrostowych

Keratynocyty:

• Pobudzają produkcję cytokiny (IL-1,6,7,8,10,12)

• Mają receptory dla cytokin (INF-γ, TNF, IL-1, IL-6)

• Wytwarzają czynniki przeciwbakteryjne – defensyny

• Poddane działaniu niektórych czynników (UV, czynniki chemiczne) mogą zapoczątkować proces zapalny

Cytokiny w skórze:

IL-1

- Uczestniczy w reakcji zapalnej

- Reguluję melanogenezę

- Nadmiar jest usuwany gdy złuszcza się naskórek

IL-6

- Pobudza syntezę białek ostrej fazy

- Chemotaktyczna na keranocyty

TNF

- Dużo wytwarzają go keranocyty

- Immunoregulacja

IL-10

- Immunosupresja

Wpływ UV na SIS

Promieniowanie UV upośledza czynność komórek Langerhansa. Nawet małe dawki UV, które nie powodują widocznych zmian w komórkach wywołują miejscową supresję.

Osoby UV wrażliwe:

- podatne na immunosupresyjne działanie UV

- u tych osób pod wpływem UV dochodzi do silnego efektu immunosupresyjnego

- osoby te należą do grupy ryzyka wystąpienia nowotworu skóry

UV a Nowotwory skóry:

Mechanizmy działania UV:

• Uszkadza DNA

• Wywiera efekt immunosupresyjny, bo upośledzenia czynniki komórek Langerhansa(supresja). Najbardziej narażone są osoby o jasnej karnacji(mało melatoniny), opryszczki w lecie- to przykład immunosupresji

Immunosupresje działania(właściwości) UV wykorzystuje się w leczeniu niektórych chorób skóry charakteryzujących się nadmierną aktywnością limfocytów T(nadmierna aktywność komórek układu odpornościowego).

NACZYNIA LIMFATYCZNE: (lymphatic vessels)

-bardzo drobne kapilary

-ślepo zaczynające się w tkankach( do grudki limfatyczne)

-cienkie bez błony podstawowej

-mała średnia ok. 100 mikrometra

-prezentuje komórki układu odpornościowego

-transportuje komórki tłuszczowe

-nie ma błony podstawnej

Układ limfatyczny odprowadza limfę z tkanek.

CECHY:

• Mają zastawki, by wolno płynąca limfa nie cofała się

• Płyn tkankowy wlewa się do nich przez szczeliny między komórkami śródbłonka

Duże naczynia limfatyczne- przewód piersiowy, reszta- małe światło

KOMÓRKI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO

Pochodzą z krwiotwórczych komórek macierzystych w szpiku kostnym, komórki macierzyste wyglądają jak małe limfocyty- na nich marker CD44.

• Komórki NK

• Limfocyty T

• Limfocyty B

• Kom. Dendrytyczne

• Monocyty/makrofagi

• Granulocyty

Szpik kostny produkuje bardzo dużo komórek.

Komórki macierzyste dzielimy na:

• Limfatyczne komórki macierzyste

• Mieloidalne limfocyty

• Limfoidalne komórki macierzyste

*Limfocyty T i B stanowią 1x10¹²

Oprócz tego w limfie występują komórki NK , komórki dendrytyczne, monocyty(makrofagi) granulocyty.

LIMFOCYTY

• Troche większe od erytrocytów 6-15μm

• Rąbek cytoplazmy wokół jądra(barwiącego się na niebiesko-fioletowo)

• Bardzo chropowate,

• Różne struktury powierzchniowe(bezpośredni kontakt, rozpuszczalne mediatory)

LIMFOCYTY B

• Odpowiadają za odpowiedź humoralną,

• Produkują przeciwciała(rozpuszczalne białka odpornościowe należące do Ip)

Ag-> limfocyt B -> Ab ->> Ag-Ab (kompleks immunologiczny dzieli się na: komórki żerne i drogę chemiczną wg toksyczności białka

• Prezentują antygeny limfocytom Th

Pobudzany limfocyt B(wytwarza przeciwciała(komórka efektorowa))(prezentacja antygenu Limfocyt Th2 (aktywuje limfocyt B)

• Wytwarzają cytokininy- sygnały chemiczne, rozpuszczalne mediatory. Komórka docelowa musi mieć odpowiedni receptor.

Limfocyty B mają na powierzchni receptor BCR (Antigem cuchnig receptor-antibody)

-rozpoznawalny charakter

-dopasowanie przestrzenne do antygenu

RECEPTOR BCR to Ig klasy IgM i IgD

Zakotwiczone w błonie komórki- antygeny powierzchniowe

Na powierzchni cząstki mają (limfocyty wyglądają tak samo) 2 cząsteczki: CD19 i CD20 limfocyt B

można badać łańcuchy z których powstają łańcuchy Ig w cytoplazmie komórki.

Na powierzchni MHC klasy I i II tak jak każda komórka naszego ciała (ma MHC I), niektóre ( IplusII) -> limfocyt B

PODZIAŁ LIMFOCYTÓW B:

• B1 ( ok.20% limfocytów krwi obwodowej, starsze filogenetycznie)

• B2 stanowi większość

LIMFOCYTY B 11-16% limfocytów krwi obwodowej, ze szpiku kostnego wychodzą dziewicze limfocyty B( nie widziały jeszcze antygenu).

Funkcje: Proliferacja klonalna(mitozy) w momencie gdy rozpoznaje swoisty antygen.

Po kontakcie z antygenem limfocyty B przekształcają się w procesie transformacji blastycznej w komórkach plazmatycznych(więcej cytoplazmy) powstaje nie wielka liczba limfocytów B pamięci immunologicznej ( niewielka populacja, długo żyjące komórki).

Komórki plazmatyczne w szpiku kostnym produkują przeciwciała skierowane przeciwko antygenowi.

Plazmocyt- silnie ER- produkcja ……….

LIMFOCYT T

• 67-76% krwi obwodowej.

• Struktury na powierzchni:

-receptor TCR dla antygenu

-CD2, CD3( na pewno limfocyt T), CD4, CD8

-Cząsteczka MHC klasy I

RECEPTOR TCR

Służy do odbierania sygnałów od antygenów

Budowa:

-łańcuchy alfa i beta 90%

-łańcuchy gamma i sigma 10%

Receptory blaszkowe zanurzone w błonie lipidowo-białkowej, receptorom towarzyszą cząsteczki CD3(przekazujące sygnał do cytoplazmy, następnie do jądra)

LIMFOCYTY T rozpoznają antygen połączony razem z cząsteczkami MHC(rozpoznawanie asocjatywne)

Rowek w cząsteczce MHC, drugi dla CD4 lub CD8 limfocytu R.

Pierwszy sygnał jest zbyt slaby-stan energii najważniejszy sygnał, potrzebne są jeszcze sygnały ko stymulacyjne. Komórki odporności nieswoistej działają szybciej .

Subpopulacje limfocytów T(ze względu na receptory,funkcje)

**niejednorodna- różne struktury powierzchniowe

CD8 Tc cytotoksyczne-zabijają inne komórki np. nowotworowe lub zakażone wirusem

CD4 Th pomocnicze-pomagają, stymulują, pośredniczą np. podczas uderzenia wirusem HIV

Treg regulatorowe-regulują odpowiedź, hamują , przeciwnie do pomocniczych(siły supresorowe?)

LIMFOCYTY Th

• Wspomagają odpowiedź typu humoralnego i komórkowego

• pobudzają limfocyty B, Tc, makrofagi.

• RECEPTOR CD4

• Rozpoznają antygeny z cząsteczkami MHC II, kooperuje z komórkami prezentującymi antygen (APC), wciągają patogen do usunięcia, przetrzymują i prezentują ze swoimi MHC, które powstały także w tej komórce.

Prezentacja w rowku cząsteczek MHC

Dopasowanie receptorów powierzchniowych limfocytów Th

Wykład IV

Subpopulacje limfocytów T:

• Tc (cytotoksyczne)

• Th (pomocnicze)

• Treg

Mają różne struktury powierzchniowe, najlepsze do ich rozróżnienia są przeciwciała monoklonalne.

Th:

• Wspomagają odpowiedź immunologiczną hormonalną i komórkową:

  • Pobudzają limfocyty B

  • Pobudzają limfocyty cytotoksyczne

• Mają receptor CD4

Rozpoznają antygeny z cząsteczkami MHC klasy II.

Pośredniczą między APC(prezentują antygen): ma na swojej powierzchni MHC klasy II.

2 elementy:

W I cząsteczce rowek dla antygenu, a w II cząsteczce na limfocyty CD4 jest też rowek, którego kształt pasuje do prezentowanych antygenów.

Rys.

2 elementy biorą udział:

• Jest to rozpoznanie asocjatywne, bo „x” te dwa elementy są podobne do rowka na APC

• Jeżeli jakiś antygen jest prezentowany cząsteczką MHC kl.II to zawsze zainteresuje się tym limfocyt Th i będzie działał( ale tylko te, któr są w stanie rozpoznać ten antygen)

• Charakter antygenu decyduje o rodzaju odpowiedz immunologicznej ( czy humoralna czy komórkowa), a jest to związane z rodzajem prezentacji antygenu.

• Limfocyty Th dzielimy na Th1 i Th2

LIMFOCYTY TH1

• Wspomagają odpowiedź komórkową

• Produkują Il2(interleukinę 2) płynie do nieaktywnego Tc i go pobudza i IFN-γ(interferon gamma)

• Blokuje Th2

LIMFOCYTY TH2

• Produkują interleukinę Il4 i Il10 (płynie także w kierunku Th1 i blokuje odpowiedź komórkową)

• Wspomagają odpowiedź typu humorlanego

• Aktywują nieaktywne limfocyty B i powstają przeciwciała

Patogen Or antygen in the body

DEWIACJA IMMUNOLOGICZNA

Kiedy jest optymalny rozwój odpowiedzi typu komórkowego: to brak lub osłabiona jest odpowiedź typu humoralnego

Jeśli Th1 wytwarza dużo IFNγ to blokuje Th2 i bardzo silna odpowiedź komórkowa występuje. A jeśli Th2 dużo Il-10 to blokuje Th1 i wtedy występuje bardzo silna odpowiedź humoralna.

LIMFOCYTY Tc

- NISZCZĄ:

--komórki zarażone przez wirusy i bakterie

--komórki nowotworowe

-MAJĄ CZĄSTECZKE CD8

Rys

Limfocyty Tc rozpoznają antygeny połączone razem z cząsteczkami MHC klasy I.

LIMFOCYTY Treg

- uczestniczą w tworzeniu tolerancji na antygeny

--pokarmowe

--przeszczepów allogenicznych(aby przeszczep przetrwał)

-MARKERY

--CD4+

--CD25+

APC-komórki prezentujące antygen

ROLA:

• Wychwytują antygeny

• Przygotowują antygeny do prezentacji (wciągają i fragmentują antygen w fagolizosomie)

• Prezentują go limfocytom T

NALEŻĄ DO NICH:

• Komórki dendrytyczne

• Limfocyty B

• Makrofagi

KOMÓRKI DENDRYTYCZNE- maja wypustki, które są w ciągłym ruchu

• Mają na swojej powierzchni dużo cząsteczek MHC kl. I i II

• W miejscu do których docierają poszukują antygenu

• Obecne są w:

  • Narządy limfatyczne(każdym narządzie)

  • Krążeniu

• SZPIK KREWNARZĄDY NIELIMFATYCZNETKANKA KREW NARZĄDY LIMFATYCZNE

Komórki dendrytyczne przygotowują Ag do prezentacji

APC tworzy pęcherzyki fagocytarne do którego wciągają antygen. Tam wnikają lizosomy i zachodzi częściowa degradacja w fagolizosomie.

Cząsteczki MHC powstają w cytoplazmie i tu zostają włożone do rowka MHC fragmenty antycjanów. Dopiero potem MHC z antygenem wynurza się na powierzchni komórki i prezentuje antygen.

Komórki dendrytyczne

-naczyniami limfatycznymi płyną do węzłów chłonnych, aby Ag pokazał limfocytom Th

W tym samym celu płyną do śledziony

GRANULOCYTY:

• Fagocytoza(głównie neutrofile)

• Uczestniczą w reakcjach alergicznych

• Podział:

  • Neutrofile

  • Eozynofile( w cytoplazmie są drobne, liczne ziarnistości) – ochrona przeciwpasożytniczna, przewlekłe reakcje zapalne

  • Bazofile( mają w cytoplazmie głównie duże granatowe ziarnistości) wydzielają substancje chemiczne dające objawy kliniczne, bardzo wczesne reakcje zapalne

• Maja ziarnistości wypełnione enzymami i substancjami przekaźnikowymi

GRANULOCYTY OBOJĘTNOCHŁONNE

• Fagocytują

• Mało ziarnistości

• Jądro z wypustką chromatyny jądrowej z nieaktywnym chromosomem X

• Jeśli posiadają nie aktywny chromosom C\X tzn te przestępstwo popełnia kobieta?

MONOCYTY:

• Największe komórki krwi

• Fagocytują- wł. Żerne

• Krążą we krwi

• Jądro o kształcie fasoli

• Żyją 48h

• Po przejściu do tkanek są makrofagami

MAKROFAGI:

• Z monocytów które przeszły do tkanek powtają makrofagi

• Należą do APC

• Fagocytoza

• Prezentacja antygenu

KOMÓRKI NK

• Mają właściwości cytotoksyczne

• Należą do mech. Obrony nieswoistej

• Wykazują spontaniczną aktywność cytotoksyczną

• Do prezentacji antygenu nie wymagają cząsteczek MHC

NK NIE MA:

- receptor NK

-cząsteczke KIR

-nie ma MHC KLASY I

Ok. 10 % limfocytów krwi obwodowej. Atakują komórki zakażone wirusami i komórki nowotworowe.

DZIAŁANIE NK:

-bezpośrednie cytotoksyczność

-cytotoksyczność komórek zależnej od przeciwciał(ADCC)

KOMÓRKI TUCZNE:

• Uczestniczą w reakcjach alergicznych.

• Prawdopodobnie uczestniczą w prezentacji antygenów.

• Posiadają granatowe grube ziarnistości.

• Występują przy końcach nerwów, przy rozgałęzieniach drobnych naczyń krwionośnych

• Wydzielają histaminę powodując ból i opuchliznę

KRĄŻENIE LEUKOCYTÓW:

• Limfocyty opuszczają naczynia, a potem do nich wracają ( są specjalne otwory do takich przejść). Limfocyty mają specjalne czynniki wrażliwe na receptory na powierzchni naczynia.

• Granulocyty, monocyty nie wracają.

• Krążenie zwiększa szansę na znalezienie antygenu

• Krążenie zwiększa szansę , ułatwia fagocytozę patogenów

• Umożliwia limfocytom wejście w kontakt z właściwymi dla nich antygenami

• WAŻNE: Komórki limfoidalne są monostwoiste – „tylko ograniczona liczba limfocytów zdolna jest do rozpoznania danego antygenu”

• Co godzinę recyrkuluje 1-2% puli limfocytów

Limfocyty opuszczają krew przez pozawłościczkowe żyły z wysokim śródbłonkiem (HEV)kierują krążenie limfocytów , bo mają cząsteczki adhezyjne, których nie ma nabłonek płaski.

GRANULOCYTY I MONOCYTY:

Opuszczają naczynia w czym pomagają:

-czynniki chemotaktyczne

-cząsteczki adhezyjne

-enzymy

Wykład V

GŁÓWNY UKŁAD ZGODNOŚCI TKANKOWEJ

(MHC-major histocompatibility complex)

Przeszczep między 2 identycznymi genetycznie myszami przyjmował się tylko tzw. izogeniczny.

Różnie genetycznie osobniki – przeszczep allogeniczny.

Cząstki, które były odpowiedzialne za odrzucanie allogenicznego przeszczepu nazwano: ANTYGENAMI TRANSPLANTYCYJNYMI lub ZGODNOŚCI TKANKOWEJ MHC

MHC to glikoproteiny, które występują na powierzchni wszystkich komórek organizmu. Rola MHC:

• Udział w prezentacji antygenu limfocytom T

• Decydują o przyjmowaniu i odrzucaniu przeszczepów.

UKŁAD HLA(human leukocyte antigens) dziedziczy się zgodnie z prawami MENDLA:

• Kodowany jest na krótszym ramieniu 6 chromosomu

• Podział na 3 klasy:

  • Klasy I (bierze udział w prezentacji antygenów limfocytom)

  • Klasy II( bierze udział w prezentacji antygenów limfocytom)

  • Klasy III (mało poznana)

ANTYGENY HLA KLASY I

Należą do niej cząstki HLA-A ,HLA-B, HLA-C. Są to klasyczne cząstki HLA.

Ponadto do klasy I należą cząsteczki: HLA-E,F,G,H,J,K,L. Są to cząstki nieklasyczne.

HLA –E i HLA-G: występują w okresie życia zarodkowego w tkankach niezarodkowych, pełnią rolę w regulacji zależnośći immunologicznej między matką i płodem, hamują aktywność komórek NK matki.

Geny, które kodują cząstki HLA klasy I klasyczne cechuje:

DUŻY POLIMORFIZM: to utrudnia znalezienie właściwego dawcy narządu, bo dawca i biorca muszą mieć identyczne antygeny transplantacji.

Schemat lokalizacji genów

Rys.

NONENKLATURA HLA

• Duża litera A,B,C locus genu

• Liczba oznacza miejsce genu w danym loci

Cząsteczka klasy I HLA

• Występują na wszystkich komórkach jądrzastych

• Niewiele jest ich na erytrocytach

• Ekspresja cząsteczke HLA jest różna na powierzchni komórek różnych narządów

Duża ekspresja cząsteczek HLA klasy I

• Limfocyty

• Skóra

• Nerki

• Trombocyty

Średnia ekspresja cząsteczek HLA klasy I granulocyty

Mała ekspresja cząsteczek HLA klasy I

• Hepatocyty

• Mięśnie serca

• Neurocyty

• Trofoblast

• Erytrocyty

• Rogówka

BUDOWA CZĄSTECZEK HLA KLASY I

• Łańcuch ciężki α alpha –zakotwiczony w błonie komórkowej

• Beta-2-mikroglobulina

Domeny są miejscem zwiększonej aktywności. Domeny alpha 1 i alpha 2 tworzą rowek dla antygenu. Peptyd wiązany w rowku z cząsteczką MHC klasy I 7-10 aminokwasów nie wystaje z rowka.

Rys.

Cząsteczki HLA klasy I prezentują limfocytom antygeny endogenne(wewnątrzkomórkowe)

• Własne białka komórki

• Antygeny wirusowe

Wtedy zawsze biorą się do pracy limfocyty cytotoksyczne CD8+ (monoswoiste tylko określone antygeny)

CZĄSTECZKI HLA KLASY II

HLADP

HLADQ

HLADR

• Cechuje je duży polimorfizm.

BUDOWA CZĄSTEKI KLASY II

• Łańcuch alpha (2 domeny α1, α2)

• Łańcuch beta (2 domeny β1, β2)

• Domeny α1 i β1 tworzą rowek dla antygenu, jest on większy i może wiązać w szczelinie 10-30 aminokwasów.

• Cząsteczki kl. II HLA uczestniczą w prezentacji antygenów EGZOGENNYCH limfocytów T pomocniczych (CD4+)

Stałe występowanie:

• Limfocyty B

• Makrofagi

• Komórki dendrytyczne

W stanie niewłaściwym, komórki na których mogą pojawić się cząsteczki HLA II po aktywacji to

• Monocyty

• Komórki śródbłonka

• Komórki nabłonka np. jelit, tarczycy

Czyli wtedy mogą prezentować swoje własne antygeny, co prowadzi do autoimmunizacji, czyli poważnego zjawiska klinicznego.

Cząstki HLA klasy III:

• Rozpuszczalne produkty obecne w surowicy

• Niektóre składowe układu dopełniacza: C2, C4.

• Białka macierzy pozakomórkowej

• Nie prezentują antygenów

Cząsteczki HLA oznacza się, typuje:

• U biorcy i dawcy przed przeszczepem narządów

• W przypadku dochodzenia spornego ojcostwa

• Potwierdzenie, rozpoznanie niektórych chorób

• Przed przetoczeniem masy leukocytarnej, płytkowej

PRZESZCZEPY

W zależności od różnicy genetycznej między dawcą i biorcą mamy przeszczepy:

• Autologiczny

• Izogeniczny

• Allogeniczny

• Ksenogeniczny

AUTOLIGICZNY

- gdy dawca i biorca to ten sam osobnik

- ten przeszczep zawsze się przyjmuje.

IZOGENICZNY

- dawca i biorca są identyczni genetycznie( rodzeństwo homozygotyczne, szczepy wsobne zwierząt)

- przeszczep ten zawsze się przyjmuje

ALLOGENICZNY

- dawca i biorca są różni genetycznie, ale należą do tego samego gatunku

- autogeny wysoce immunogenne

- dawcę i biorcę dobieramy tak, żeby mieć identyczne HLA

KSENOGENICZNY

-dawca i biorcaod różnych gatunków

-antygeny są wysoce immunogenne

- przeszczep zostanie odrzucony

Układ HLA a choroby

• Występowanie HLA wiąże się z ryzykiem rozwoju niektórych chorób (ponad 500)

• Niektóre zmniejszają a niektóre zwiększają ryzyko rozwoju choroby

Obecność genu HLA sprzężonego z określoną chorobą nie determinuje rozwoju choroby, natomiast wpływa na ryzyko jej występowania!

CIĄŻA A UKŁAD HLA

Ciąża to przeszczep allogeniczny.

Cząsteczki HLA mają wpływ na rozwój i utrzymanie płodu w organizmie matki.

Gdy małżonkowie mają bardzo podobne cząsteczki HLA, to u kobiety częściej dochodzi do nawykowych poronień. Lepiej mieć partnera o różnych antygenach tranplantacyjnych.

Słabe antygeny zgodności tkankowej nie są kodowane przez MHC!

ICH ROLA:

• Zdolne do indukowania cytotoksycznych limfocytów T

• Do odrzucania przeszczepów allogenicznych, nawet w przypadku całkowitej zgodności tkankowej MHC

• 20-30% przeszczepów allogenicznych nerek wykonanych w obrębie rodzeństwa zgodnego pod względem HLA jest odrzucana w ciągu 10-15 lat.

Wykład VI

UKŁAD DOPEŁNIACZA:

• Tworzą go rozpuszczalne białka znajdujące się w płynach fizjologicznych

• DOPEŁNIACZ= COMPLEMENT ok. 30 białek surowicy i innych płynach biologicznych

Nomenklatura

Część składowa układu dopełniacza ma symbol C i cyfrę arabską (1-9). Inne składowe mają symbole literowe P,B,J,D,H.

• Podobnie jak korkociąg wchodzą do komórek bakteryjnych

• Mogą też atakować erytrocyty(niebezpieczne) konflikt serologiczny w zakresie antygenu Rh-

Rola dopełniacza:

• Tworzą kanały w błonie komórek

• Indukuje fagocytozę

• Wywołuje de granulację komórek tucznych uwolnienie z ziarnistości substancji biologicznych np. prosces zapalny

WAŻNE!

Białka dopełniacza tracą nieodwracalnie aktywnośc po ogrzaniu surowicy w temp.= 56C przez 30min.

Aktywatory układu dopełniacza:

• Kompleksy immunologiczne Ag-Ab

• Składniki ścian komórek bakterii

DROGI AKTYWACJI DOPEŁNIACZA

KLASYCZNA

ALTERNATYWNA

LEKTYNOWA

czas odkrycia

najwcześniej najpóźniej

DROGA KLASYCZNA

• Zależna od przeciwciał

• Aktywują ją kompleksy antygen-przeciwciało

DROGA ALTERNATYWNA

• Niezależna od przeciwciał

• Aktywują ją składniki ściany komórkowe

  • Dlatego jest ważniejsza niż klasyczna, bo zanim zostaną wytworzone przeciwciała to czas mija, a bakterie dalej się rozmanażają szybkie reagowanie

• Nie wykorzystuje wszystkich składowych dopełniacza

DROGA LEKTYNOWA

• Niezależna od przeciwciał

• Inicjują ją białka WIĄŻĄCE MANNOZĘ

ETAPY AKTYWACJI DOPEŁNIACZA

1. Faza rozpoznania

2. Faza aktywacji

3. Faza ataku

Klasyczna droga aktywacji dopełniacza:

• Obejmuje składniki C1-C9

• Uruchamiany jest przez kompleks immunologiczny

• Rozpoczyna się od C1(aktywowany przez białka i przeciwciała)

• Aktywacja białek układu dopełniacza przebiega kaskadowo tzw. KASKADA ENZYMATYCZNA

KOMPLEKSY AKTYWUJĄCE DROGĘ KLASYCZNĄ

ANTYGEN+ 2 przeciewciała IgG

Lub

ANTYGEN + 1 przeciewciało IgM

Składniki C1 tworzą oddzielone od siebie białka:

C1q, C1r, C1s(jak puzzle muszą się złożyć by być aktywne)

Po połączeniu tworzą ESTERAZĘ C1

Dla esterazy C1 są dwa substraty C4 i C2. I będzie je rozkładała, najpierw składnik C4

C1 rozkłada C4 na:

C4a ( trafia do przestrzeni międzykomórkowej)

C4b (łączy się z błoną komórkową)

C1 rozkłada C2 na:

C2a

C2b

Na błonie atakowanej komórki powstaje kompleks C4b2a tzw. KONWERTAZA C3 dla niej substratem jest nieaktywny składnik C3

KONWERTAZA ROZKŁADA C3 na:

C3a ( do przestrzeni międzykomórkowej)

C3b(łączy się z błoną powstaje kompleks C42a3b)

KONWERTAZA 5

KONWERTAZA 5 rozkłada C5 na:

C5a C5b

W chwili powstania C5 zaczyna się faza ataku, a kończy aktywność enzymatyczną.

FAZA ATAKU

Taka sama we wszystkich drogach. Do C5b przyłączają się kolejno C6,7,8,9.

Tworzy się C5b przyłączają się kolejno C5b6789, powstaje - KOMPLEKS ATAKU MAC (Membrane attach complex MAC)

Przyłączenie C8 umożliwia uszkodzenie błony przebija ścianę komórek bakteryjnych jak korkociąg, powstaje I niewielki otwór żeby się powiększył dołączone są białka dopełniacza i tworzą one tunel

Od C9 następuje powiększenie kanałów. Wielkość kanału zależy od ilości przyłączonych fragmentów C9 (do 14 monomerów).

Średnica kanału: 0,7-12 nm

Przez kanały wypływają jony, a wpływają H₂O i lizozym.

Bakterie Gram(+) trudniej zniszczyć.

Trudniej zniszczyć komórkę jądrzastą niż erytrocyt.

KONTROLA DORGI KLASYCZNEJ

• Inhibitory esterazy C1

• Inhibitory składowej C3b

ALTERNATYWNA DROGA AKTYWACJI DOPŁENIACZA

• Ważna! We wczesnej fazie infekcji, gdy nie ma przeciwciał

• Omija składniki C1,C2 i C4

• Ale uczestniczą nowe składniki B,D,H,J,P.

• Zaczyna się od składnika C3

• Niezależna od przeciwciał, dlatego szybsza

Czynniki indukujące:

• LPS ściany bakterii

• Wirusy i zakażone przez nie komórki

• Pierwotniaki

• Niektóre komórki nowotworowe

• Ciałko C-reaktywne

Mechanizm aktywacji:

Składnik C3 rozkłada się pod wpływem pod wpływem kontaktu ze ścianą bakteryjną C3a i C3b.

Następnie działa składnik D jego automatyczny rozkład

Czynnik B na

Ba

Bb

Powstaje kompleks C3bBb czyli KONWERTAZA C3 drogi alternatywnej.

AMPLIFIKACJA- polega na tym, że konwertaza C3 wraca do początku procesu i wzmaga, aktywuje nowe C3. Więc powstaje coraz więcej kompleksów C3bBb3(KONWERTAZA C5) , ten kompleks nabywa nowej aktywności.

Czynnik P (propendyna) chroni konwertazę C3 przed działaniem czynników H i I (czynnik P – stabilizator konwertazy C3).

Czynnik H wiąże składowe C3b i uwrażliwia je na inaktywację przez czynnik I – inaktywator.

Uboczne produkty układu dopełniacza zachęca komórki żerne do działania np. krwinki białe.

LEKTYNOWA DROGA AKTYWACJI DOPEŁNIACZA

Inicjowane przez MBL- białko wiążące mannoze( mannowe binfing lectin).

Droga nie zależy od przeciwciał.

MBL wiąże:

• Fruktozę

• Mannozę

• N-acetylogalaktozamina na powierzchni mikroorganizmów

Ułatwiają fagocytozę tzw. leutyno fagocytoza.

Korzystne efekty aktywacji dopełniacza:

• Eliminacja drobnoustrojów

• Eliminacja kompleksów immunologicznych

• Wzbudzanie i wzmacnianie odpowiedzi immunologicznej

Niekorzystne efekty aktywacji dopełniacza:

• Może atakować i niszczyć komórki gospodarza

• Gdy jest dużo kompleksu ataku to może on atakować przypadkowe komórki: „efekt przygodnego widza”

W wyniku aktywacji dopełniacza zachodzą

1. Opsonizacja drobnoustrojów(opłaszczanie)

Opsoniny- substanjcę, które spłaszczają, przyspieszają fagocytozę

1. Chemotaksja leukocytów

2. Liza komórek docelowych

Rys.

Wpływ dopełniacza na leukocyty:

• Aktywacja komórek żernych

MECHANIZMY OBRONY PRZED DOPEŁNIACZEM:

Wirusy opryszczki blokuje C3b( białko układu dopełniacza)

E. coli, krętek blady mogą aktywować inhibitor dopełniacza

Niektóre pierwotniaki usuwają ze swojej powierzchni kompleksy ataku razem z kawałkami błony.

U niektórych bakterii dopełniacz aktywuje na długich łańcuchach polisacharydów daleko od błony komórek.

WIRUS EPSTEINA-BARRA wykorzystuje receptor CR2, aby wniknąć do naszych komórek.

PROTEAZY- wydzielane przez niektóre patogeny rozkładają komórki dopełniacza.

NIEDOBORY DOPEŁNIACZA

• Niedobór wczesnych składowych może sprzyjać chorobom kompleksów immunologicznych (toczeń)

• Niedobór C3 NAWRACAJĄCE ZAKAŻEDNIA RODNE

• Niedobór dopełniacza NIE zwiększa wrażliwości na zakażenia wirusowe

• Niedobory: wrodzone i nabyte.

JAD KOBRY

• Zawiera czynniki CVF(cobra venom factor)

• Zachowuje się jak konwertaza C3 drogi alternatywnej

• Inhibitory naturalne nie są w stanie wyhamować dopełniacza

• NIEPOHAMOWANA AKTYWACJA DOPEŁNIACZA!

FAGOCYTOZA:

Komórki żerne pochłaniają, a następnie niszczą w swoim wnętrzu komórki lub różne substancje.

Komórki fagocytujące:

• Granulocyty obojętnochłonne

• Monocyty/ makrofagi

1. Etap CHEMOTAKSJA

2. Etap ENDOCYTOZA

3. Etap FAZA TRAWIENNA

Chemotaksja

W ciągu kilku sekund po odebraniu sygnału komórki podejmują w kierunku antygenu.

Pojawia się leukocytoza- zwiększona powyżej normy liczba leukocytów w stanie zapalnym. Uruchamiana jest pula brzeżna (zapasowa) leukocytów.

Rys.

NAJWAŻNIEJSZE CZYNNIKI CHEMOTAKTYCZNE

• Składowe C3a, C5a powstaje podczas aktywacji dopełniacza

• Peptydy uwalniane przez bakterie

• Defensyny wytwarzane przez komórki nabłonka

• Białko C-reaktywne (CRP)

• Fragmenty fibryny(plazminogen)

• Cytokiny uwalniane przez MONOCYTY I MAKROFAGI, np. IL-1, IL-8, TNF, INF-γ

Komórki żerne przemieszczają się w kierunku wzrastającego stężenia czynników chemotaktycznych.

ETAPY przechodzenia krwinek białych przez naczynia:

1. Toczenie się krwinek białych po ścianie naczyń

2. Aktywacja

3. Ścisła adhezja

4. Diapedeza

Rys.

Adhezja leukocytu:

• Związanie (SELEKTYNA + CD15)

• Pobudzenie (sygnał bezpośredni)

• Umocowanie (aktywacja integryn)

Żeby mogła mocno przylgnąć muszą pojawić się receptory.

SELEKTYNY

P

na trombocyty śródbłonka

E

Śródbłonek

-

Ligandy węglowodorowe są na leukocytach

L

leukocyty

ENDOCYTOZA (fagocytoza właściwa)

Komórka żerna rozpoznaje i wiąże komórkę docelową:

BEZPOŚREDNIO bezpośredni kontakt komórki żernej z docelową

POŚREDNIO to inaczej tzw. fagocytoza ułatwiona czyli IMMNUNOFAGOCYTOZA, LEKTYNOFAGOCYTOZA. Biorą tu odział OPSONINY. Bardziej efektywna.

Aby komórka mogła brać udział w immunofagocytozie to bakteria musi być opsoninowana, czyli pokryta opsoninami.

Do opsonin należą

1. Przeciwciała klasy IgG

2. Niektóre składniki dopełniacza np. C3b

Aby komórka żerna mogła wykorzystywać opsoniny, musi mieć receptory dla:

• IgG (FCR)*

• Składnika C3b(CR)*

*receptory

Wciąganie bakterii jak zamykanie zamka błyskawicznego.

		opsonina	fagocytoza
Receptor Fc IgG FCRIII	Antygen + przeciwciało IgG	IgG	powolna
R,C3b(CR1)	Antygen + przeciwciało IgG/IgM+dopełniacz	C3b	lepsza

Fagosom + lizosom fagolizosom

FAZA TRAWIENNA

• Rośnie aktywność fagocytu

• Sfagocytowana cząsteczka jest niszczona wewnątrz komórki żernej w fagolizosomie

• Produkty trawienia usuwane są na zewnątrz

Sposoby zabijania drobnoustrojów

• Mechanizmy niezależne od tlenu (lizosomy)

• Enzymy i różne białka znajdujące się w ziarnistościach

• Gotowe do działania

• Białka obecne w ziarnistościach fagocytów:

  • Ziarnistości azurofilne (defensyny, katepsyna, lizozym)

  • Ziarnistości swoiste (kolagenoza, laktoferyna, lizozym, żelatynaza)

  • Ziarnistości żelatynowe (acetylotransferaza, lizozym, żelatynaza)

  • Ziarnistości wydzielnicze (fosfataza zasadowa)

• Mechanizmy zależne od tlenu

W ciągu kilku sekund wywołuje w komórkach żernych proces endocytozy, pobudzenie procesów oddechowych, powstanie tzw. aktywnych form tlenu o właściwościach toksycznych.

TZW. WYBUCH TLENOWY – Powstają aktywne formy tlenu:

• Rodnik hydroksylowy

• Tlen singletowy

• Chloraminy

• Nadtlenek wodoru

• Utlenowane halogenki

Losy sfagocytowanych drobnoustrojów

1. Zostają zabite i strawione

2. Zabite i niestrawione

3. Nie zostają zabite, bo mają mechanizmy obronne

Gdy mikroorganizm przetrwa:

- może wykorzystać fagocytozę do namnażania

-może być roznoszony po całym organizmie

Mechanizmy obronne:

• Toxoplazma gondii hamuje fuzję lizosomu z fagosomem

• Mycobacterium tuberculosis hamuje zakwaszenie fagosomu

• Niektóre riketsje uciekają z lizosomu dziurawiąc go za pomocą fosfolipazy A

• Legionella pneumophilia hamuje połączenie fagosomu z lizosomem

• Listeria monocytogenes ucieka z fagosomu dziurawiąc go

Wykład VII

I. ODPOWIEDŹ HUMORALNA

• Powstają swoiste przeciwciała

• Rozpoznanie antygenu przez limfocyty B

Receptor BCR – musi pasować do determinanta antygenu

• Limfocyt B rozpoznaje antygen

  • Bezpośrednio

  • Pośrednio (z pomocą limfocytu Th2)

i wtedy pobudza swoiste limfocyty B

podział limfocytów B

transformacja blastyczna w plazmocyty produkujące przeciwciała (AFC)

12 z nich nie ulega zmianie - to wtedy tzw. LIMFOCYTY PAMIĘCI IMMUNOLOGICZNEJ

Rola przeciwciał:

• Z antygenem tworzą kompleksy immunologiczne

• Aktywują dopełniacz

• Pomagają fagocytom (immunofagocytoza) OPSONINY

• Pomagają komórkom NK (cytotoksyczność zależna od przeciwciał ADCC

• Uczestniczą w reakcjach alergicznych IgE

• Autoprzeciwciała uczestniczą w chorobach autoimmunizacyjnych (nieuleczalne, przewlekłe)

Rodzaje odpowiedzi humoralnej

• PIERWOTNA - po kolejnym kontakcie z tym samym antygenem

- dominują przeciwciała IgM

Wykres.

• WTÓRNA - na kolejnym kontakcie z tym samym antygenem

- dominują przeciwciała IgG

- przeciwciała mają większe powinowactwo do antygenu

- odpowiedź powstaje szybciej i dłużej utrzymuje się w organizmie

BUDOWA PRZECIWCIAŁA

Monomer składa się z:

• 2 łańcuchów ciężkich (H) tej samej klasy

• 2 łańcuchów lekkich (L) tego samego typu
  

Łańcuch ciężki (H) decyduje o przynależności przeciwciał do klasy immunoglobulin.

Klasy immunoglobulin:

• IgG – gdy łańcuch ciężki to γ

• IgA – gdy łańcuch ciężki to α

• IgE – gdy łańcuch ciężki to ε

• IgD – gdy łańcuch ciężki to δ

• IgM – gdy łańcuch ciężki to μ

Poszczególne klasy immunoglobulin różnią się:

- budową

- funkcjami

Podklasy immunoglobulin:

• IgA1 – IgA2 (2 podklasy)

• IgG1 – IgG4 (4 podklasy)

* na co dzień IgM to „płatek śniegu”, w obecności antygenu to „krab”

Łańcuch lekki (L) decyduje o przynależności immunoglobulin do typu κ lub λ.

Wartościowość przeciwciał:

• Monomer – 2 wartościowy

• Pentametr – 10 wartościowy

• Dimer – 4 wartościowy

Występowanie immunoglobulin:

• W surowicy – wszystkie klasy

• W błonach śluzowych – IgA sekrecyjne (sIgA)

• Na powierzchni limfocytów B – IgD i IgM

W warunkach fizjologicznych najwięcej jest IgG, a najmniej IgM, a śladowe ilości są IgE i IgD.

Atopicy, alergicy, nosiciele robaków dużo IgE.

sIgA

• W grudkach limfatycznych

• Limfocyty B przekształcają się w plazmocyty i wytwarzają przeciwciała

• Na reticulum endoplazmatycznym plazmocytów tworzą się łańcuchy i kompletuje elementy IgA

• Dimeryczne IgA podpływają do komórek epiterialnych, następuje fagocytoza i endocytoza kompleksu, a na końcu egzocytoza do błony komórkowej

Domeny – o zwiększonej aktywności

• Łańcuch ciężki ma 4 domeny (pętle)

V_H, C_H1, C_H2, C_H3

• Łańcuch lekki ma 2 domeny

V_L, C_L

V – „variable” – zmienny (o zmiennym składzie aminokwasowym)

Pozostałe części to C – „constans” – stały.

Rola domen:

• V_H, V_L – miejsce wiązania antygenu

• C_H1, C_L – stabilizacja wiązania Ag-Ab

• C_H2 – aktywacja układu dopełniacza (dziurawi i zniszczy antygen)

• C_H3 – cytofilność

Enzym pepsyna dzieli cząsteczkę przeciwciała na fragmenty:

• Fab – wiążący antygen

• Fc – fragment sekrecyjny

Region zawiasowy – między fragmentami Fab i Fc.

Mają go immunoglobuliny: IgG, IgA, IgD.

Kąt rozwarcia ramion może się zmieniać – ułatwia to rozwiązanie antygenu.

Rola fragmentu Fab:

• Wiąże epitopy (determinanty antygenowe) antygenu

• Decyduje o swoistości przeciwciał

Rola fragmentu Fc:

• Aktywuje dopełniacz - C_H2

• Wiąże przeciwciała do powierzchni różnych komórek (cytofilność) – C_H3

Przeciwciało może wiązać się ze ściśle określoną powierzchnią komórek.

• C_H3 transportuje przeciwciała przez łożysko.

• C_H3 reguluje metabolizm przeciwciał.

Komórkowe receptory dla przeciwciał:

• NEUTROFILE: receptory dla IgG, ułatwiają proces fagocytozy

• KOMÓRKI TUCZNE i BAZOFILE: receptory dla IgE, uczestniczą w reakcjach alergicznych

Transport immunoglobulin przez łożysko u człowieka przechodzą tylko IgG, bo łożysko ma dla nich receptor.

KATABOLIZM

• Część immunoglobulin ma stały metabolizm: IgA, IgM

• W katabolizmie IgG jest zależny od stężenia:

  • Prawidłowy 23 dni

  • Gdy stężenie jest obniżone, to katabolizm zwalnia

II. ODPOWIEDŹ TYPU KOMÓRKOWEGO

• Główna rola limfocytów Tc

• Ważna odpowiedź w eliminacji z organizmu komórek zakażonych wirusami lub komórek nowotworowych

• Cytotoksyczność komórek

• Biorą udział:

  • Th1

  • Tc

  • Cytokiny

  • Komórki, które są celem ataku

Limfocyty Tc – rozpoznają antygen prezentowany razem z cząsteczkami MHC klasy I (restrykcja MHC kl.I)

Aktywacja limfocytów T proliferacja klonalna

+ limfocyty T pamięci immunologicznej

Rodzaje zabijania cytotoksycznego:

• Za pomocą ziarnistości cytotoksycznych

• Indukując w komórce docelowej apoptozę

Zabijanie za pomocą ziarnistości

Rozpoznanie aktywacja i polaryzacja ziarnistości degranulacja i śmiertelny cios

Limfocyt Tc recyrkulacja

Ziarna cytolityczne obecne w cytoplazmie limfocytów to GRANULOSOMY – zawierają:

PERYFORMY (cytolityczne glikoproteiny) – wbudowują się w błonę komórkową. Do utworzenia poru w ścianie komórki potrzebne są 3-4 peryformy.

Ich aktywacja w obecności Ca²⁺

Średnica kanału wynosi ok. 14mm.

GRANZYMY – proteazy serynowe – trawią białka i chromatynę

Niektóre mogą pobudzić apoptozę poprzez uruchomienie kaskady kaspaz.

Zabijanie indukując w komórce docelowej apoptozę

Limfocyty Tc dla zabicia wykorzystują zjawisko apoptozy.

Mechanizmy cytotoksyczności związane z cząsteczkami TNF.

Cząsteczki z nadrodziny TNF

- ligand na limfocycie Tc FasL

- Fas (receptor śmierci) – receptor na komórce docelowej

FasL – proponuje komórce apoptozę.

FasL wiąże receptor Fas na komórce docelowej.

Jeśli domeny śmierci zostaną pobudzone to zajdzie apoptoza komórki docelowej.

TNF – uwolniony z pobudzonych makrofagów może zapoczątkować aktywację swoistego receptora TNF-R.

Komórki NK:

• Do odporności nieswoistej

• Zdolne do cytotoksyczności

• Zabijają spontanicznie

• Nie potrzebują cząsteczek MHC (i to różni je od limfocytów Tc)

• Nie pozostają komórki pamięci immunologicznej

• Duża szybkość procesu

• Mogą zabijać za pomocą cytotoksyczności komórki zależnej od przeciwciał (ADCC)

APOPTOZA	NEKROZA
Program genetyczny Błona ulega pofałdowaniu Cięcie chromatyny jądrowej Grudki cytoplazmatyczne = ciałka apoptotyczne Brak zapalenia Komórki żerne fagocytują ciałka apoptotyczne	Uszkodzenie komórki Zwiększenie objętości Pęcznieją mitochondria – utrata kontroli energii Pęknięcie komórki Zawartość wylewa się do sąsiednich tkanek Proces zapalny

Wykład VIII

TYPY NADWRAŻLIWOŚCI:

Typ I – ANAFILAKTYCZNY

• Alergen + 2 przeciwciała klasy IgE

• Kompleksy wiązane są z powierzchnią komórek tucznych i bazofilii przez receptory FcR (receptor dla fragmentu Fc)

• Dochodzi do degranulacji komórki tucznej, uwolnienie mediatorów

• Odpowiedź następuje w ciągu kilku minut

• Obejmuje układy: oddechowy, pokarmowy, skóra (bo tu jest bardzo dużo komórek tucznych)

Efekt kliniczny związany jest z wydzieleniem przez komórki mediatorów biologicznie aktywnych.

W praktyce typ I nadwrażliwości utożsamiany jest z ALERGIĄ.

ATOPIA – dziedziczna (genetycznie uwarunkowana) skłonność do nadmiernego wydzielania IgE w odpowiedzi na niektóre substancje występujące w otoczeniu człowieka. Może nie dawać objawów klinicznych. Zwiększona podatność na rozwój alergii.

ALERGIA – miejscowa lub uogólniona reakcja układu odpornościowego na powszechnie występujące w otoczeniu substancje – alergeny. Na choroby alergiczne cierpi kilkanaście % ludzi na świecie. Alergie są poważnym problemem medycznym i społecznym. Występują objawy kliniczne.

Rozpoznanie:

• Objawy kliniczne

• Swoiste dla alergii przeciwciała klasy IgE w surowicy

• Dodatnie testy skórne

Objawy kliniczne alergii

• W górnych drogach układu oddechowego kichanie, obrzęk śluzówki nosa

• W dolnych drogach układu oddechowego zwężenie światła oskrzeli, duszność

• Skóra pokrzywka, zapalenie skóry, świąd; reakcja przewlekła atopowe zapalenie skóry, wypryski

• Układ pokarmowy mrowienie w ustach, świąd, metaliczny posmak, puchnięcie języka, ból brzucha, wymioty; reakcje przewlekłe różne choroby układu

Do chorób atopowych należą

• Alergiczny nieżyt nosa

• Atopowe zapalenie skóry

• Alergiczne zapalenie spojówek

• Pokrzywka

Czynniki ryzyka alergii:

• Genetyczne predyspozycje

• Spaliny

• Dym papierosowy

• Pyłki roślinne

• Pokarmy białkowe

• Zmiany w środowisku naturalnym

• Zmiany warunków i stylu życia

Co wpływa na występowanie alergii?

• Przewaga aktywności Th2 ZWIĘKSZONE ryzyko wystąpienia alergii

  • Brak rodzeństwa

  • „sterylne” warunki wychowania

  • Wielkomiejski styl życia

  • Dieta

  • Zanieczyszczenia środowiska związane z motoryzacją

• Przewaga aktywności Th1 ZMIEJSZONE ryzyko wystąpienia alergii

  • Liczne rodzeństwo i kontakt z rówieśnikami

  • Wiejskie warunki wychowania

  • Zakażenia pasożytami wielokomórkowymi

  • Kontakty z niepatogennymi mikroorganizmami środowiskowymi

Alergie najczęściej ujawniają się u dzieci niedojrzałość układu odpornościowego.

Chłopcy chorują częściej.

ALERGENY – substancje pochodzenia organicznego, roślinnego i zwierzęcego, leki, substancje chemiczne pobudzające produkcję przeciwciał IgE.

Podział alergenów:

• Ze względu na strukturę:

  • Wielkocząsteczkowe – duże białka globularne o masie 10-40 kDa, np. roztocza kurzu domowego

  • Niskocząsteczkowe – hapteny – alergizują po sprzęgnięciu z białkowym nośnikiem, np. penicylina

• Ze względu na drogę penetracji

  • Wziewne

  • Pokarmowe

  • Kontaktowe

• Ze względu na okres penetracji

  • Sezonowe: pyłki roślin, zarodniki grzybów

  • Całoroczne : kurz domowy

Przebieg odpowiedzi immunologicznej na alergen:

• Natychmiastowa – anafilaktyczna

• Późna – LPR

Etapy reakcji alergicznej:

1. UCZULENIE

2. POBUDZENIE KOMÓREK TUCZNYCH

3. FAZA OPÓŹNIONEJ REAKCJI ALERGICZNEJ

UCZULENIE pierwszy kontakt z alergenem

nie daje objawów klinicznych

• Makrofagi pochłaniają i przetwarzają antygen

• Makrofagi prezentują antygen limfocytom Th2

• Limfocyty Th2 wydzielają IL-4

• IL-4 pobudza limfocyty B do transformacji blastycznej

• Limfocyty B przekształcają się w plazmocyty

• Plazmocyty wydzielają alergenowo swoiste przeciwciała IgE

• Powstają limfocyty B pamięci immunologicznej

Pobudzenie komórek tucznych drugi i następny kontakt z alergenem

alergen wiąże się z przeciwciałami IgE

2 CZĄSTECZKI IgE + ALERGEN + KOMÓRKA TUCZNA

Mostkowanie receptorów Fc_εR rozpoczyna uwalnianie do otoczenia mediatorów z ziarnistości komórek tucznych. Efekt kliniczny związany jest z wydzielaniem przez komórki ziarniste mediatorów biologicznie aktywnych.

Reakcja natychmiastowa:

• Kilka – kilkanaście minut po kontakcie z alergenem

• Ustępuje po kilku godzinach

W reakcjach alergicznych uczestniczą granulocyty zasadochłonne – bazofile.

Eozynofile stanowią główne źródło mediatorów fazy przewlekłej reakcji alergicznej. Bezpośrednią przyczyną objawów klinicznych jest HISTAMINA uwalniana z komórek tucznych i bazofili.

Grupy mediatorów komórek tucznych i bazofili:

• PERFORMOWANE (wydzielane, są gotowe do działania w ziarnistościach i trzeba je tylko wydzielić)

  • Aminy biogenne – HISTAMINA

  • Proteoglikany – heparyna

  • Naturalne proteazy serynowe

  • Kwaśne hydrolazy

  • Czynniki chemotaktyczne

  • Chemokiny

• GENEROWANE (SYNTETYZOWANE po stymulacji komórki, kurczą oskrzela i rozszerzają naczynia krwionośne; ich działanie utrzymuje się dłużej)

  • Leukotrieny

  • Prostaglandyny

• CYTOKINY – syntetyzowane i wydzielane nieco później (kilka-kilkanaście godzin)

  • Komórki tuczne po stymulacji produkują liczne cytokiny

  • Przypisuje się im zasadnicze znaczenie w rozwoju zapalenia alergicznego

Działanie mediatorów jest takie same.

HISTAMINA

• Rozszerza małe naczynia krwionośne

• Zwiększa przepuszczalność naczyń krwionośnych (obrzęk)

• Zwiększa skurcz mięśni gładkich w drzewie oskrzelowym (kaszel)

• Drażni zakończenia nerwów czuciowych (ból)

• Nasila wydzielanie prostaglandyn

• Stymuluje nabłonek do wydzielania śluzu

• Podczas masowej degranulacji może wystąpić wstrząs anafilaktyczny

Zakres objawów reakcji anafilaktycznej:

• Lokalna:

  • Pokrzywka

  • Świąd

  • Obrzęk

  • Brak akumulacji komórek

• Uogólniona:

  • Wstrząs anafilaktyczny

Reakcja późna (LPR):

• Powstaje w przypadku ciągłego lub częstego narażenia na alergen

• Skutki przewlekły stan zapalny, nieodwracalne uszkodzenie tkanek

• Cechy osiąga maksymalne nasilenie po 6-10h od kontaktu z alergenem

• Może powstać w różnych miejscach błony śluzowe górnych dróg oddechowych, niższe odcinki dróg oddechowych, skóra po ukąszeniu

Obraz kliniczny kataru siennego:

• Reakcja natychmiastowa:

  • Kichanie

  • Wydzielanie śluzu

  • Ulgę przynoszą leki przeciwhistaminowe

• Reakcja późna:

  • Zatkany nos

  • Ulgę przynoszą kortykosteroidy

EOZYNOFILE w reakcjach alergicznych ważne źródło mediatorów FAZY PRZEWLEKŁEJ reakcji alergicznej.

ASTMA OSKRZELOWA

Mediatory komórek tucznych mogę pobudzać FIBROBLASTY do działania.

Sprzyja to procesowi WŁÓKNIENIA, a to istotny element PRZEBUDOWY OSKRZELI.

Typ II – CYTOTOKSYCZNY

• Biorą udział: IgG i IgE oraz układ dopełniacza

• Mechanizm: cytotoksyczność z układem dopełniacza (CDC)

Przykłady:

• Reakcja po przetoczeniu krwi niezgodnej w zakresie AB0

• Konflikt serologiczny matczyno-płodowy

Matka Rh D-

Dziecko Rh D+

Do 72h po porodzie podaje się anty-Rh D

Typ III

• Kompleks Ag-Ab (antygen-przeciwciało)

• Dopełniacz

Po aktywacji dopełniacza kompleksy Ag-Ab odkładają się w tkankach i powstaje STAN ZAPALNY.

Przykłady:

Reakcja in situ:

• Odczyn Arthusa

• Zewnątrzpochodne zapalenie pęcherzyków płucnych

Odczyn Arthusa

• 5-12h po miejscowym podaniu antygenu osobnikowi który ma we krwi swoiste do antygenu przeciwciała

• w miejscu podania pojawia się RUMIEŃ:

  • o słabo zaznaczonych brzegach

  • średnica 50mm i więcej

Zewnątrzpochodne zapalenie pęcherzyków płucnych

• tzw. „płuco farmera”, „płuco hodowcy pieczarek”

• u ludzi pracujących przy płodach rolnych przerzucających siano, przy odchodach zwierząt

Reakcja uogólniona:

np. choroba posurowicza

- po 4-14 dniach od podania obcogatunkowego białka np. surowicy przeciwtężcowej

- kompleksy odkładają się w naczyniach włosowatych: skóry, stawów, kłębuszków nerkowych

- powstaje przemijający stan zapalny

Typ IV

• reakcja z dominującą odpowiedzią typu komórkowego

• obejmuję skórę: zaczerwienienie, obrzęk, wysypka

• antygen łączy się ze swoiści uczulonymi limfocytami T

zmiany są wynikiem działania cytokin wydzielanych przez limfocyty Th1

Limfocyt Tc wydzielają substancje cytotoksyczne które uszkodliwiają tkanki

Reakcja może wystąpić już po pierwszym kontakcie z alergenem.

Przykład:

• Próba tuberkulinowa

  • U osób, które wcześniej spotkały się z prątkami gruźlicy

  • U których doszło do uczulenia

  • W miejscu iniekcji śródskórnej powstaje zaczerwienienie

CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE

Np.

• reumatoidalne zapalenie stawów

• zesztywniejące zapalenie stawów kręgosłupa

• toczeń rumieniowaty układowy

Autoimmunizacja – proces, w którym układ odpornościowy odpowiada na własne tkanki, narządy. Do odpowiedzi na własne antygeny czyli autoantygeny dochodzi, gdy zostanie przełamany stan tolerancji. Konsekwencją działania autoantygenów jest uszkodzenie tkanek i narządów oraz rozwój chorób autoimmunizacyjnych.

W proces autoimmunizacji zaangażowane są:

• autoantygeny

• autoreaktywne limfocyty T

• autoreaktywne limfocyty B

• autoprzeciwciała

AUTOANTYGENY

• antygeny związane z prawidłowymi komórkami organizmu

  • receptory na powierzchni komórki

  • coś co ma we wnętrzu komórka

  • to co wydziela

Receptor dla acetylocholiny (AChR) w miastenii.

Przykłady chorób:

1. narządowo swoiste (narządy docelowe – tarczyca, nadnercza, żołądek, trzustka):

   • cukrzyca typu I – autoantygenem są komórki β wysp trzustkowych

   • stwardnienie rozsiane – autoantygenem są osłonki mielinowe neuronów

2. układowe (odpowiedź immunologiczna skierowana przeciw antygenom występującym powszechnie):

   • twardzina układowa – antygeny w tkance łącznej

   • toczeń układowy rumieniowaty – antygeny w jądrach komórkowych

Czynniki egzogenne wpływające na rozwój chorób autoimmunizacyjnych:

• urazy

(fizyczny, termiczny lub zapalny; doprowadza do wydostawania się autoantygenów poza istniejące bariery) np. zapalenie jąder po wirusie świnki

• infekcje wirusowe i bakteryjne

(zakażenia wirusami lub bakteriami, które mają epitopy wykazujące podobieństwo do antygenów gospodarza)

• promieniowanie UV

• rozpuszczalniki organiczne

• leki

(hydralazyna – toczeń) – leki opłaszczone na powierzchni komórek krwi działają jako hapteny i indukują powstanie przeciwciał

Gdy dominuje odpowiedź humoralna tkanki są niszczone przez:

• przeciwciała

• kompleksy antygen-przeciwciało

Gdy dominuje odpowiedź komórkowa tkanki są niszczone przez:

• limfocyty Tc

• makrofagi

• komórki NK

Choroby autoimmunizacyjne zależne od przeciwciał:

• toczeń

• choroba Graves-Basedowa

• pęcherzyca zwykła

• niedokrwistość autoimmunohemolityczna

Charakterystyka:

• choruje 5% populacji

• przewlekłe

• 70 różnych chorób

• Kobiety: 60-75% np. reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, miastenia

• 70-80% chorób dotyczy kobiet po okresie pokwitania