ANTYBIOTYKI

β-LAKTAMOWE

1928 – Alexander Fleming

Penicillium rubrum

Penicillin binding proteins

(PBP - białka wiążące penicylinę)



Transpeptydazy błony cytoplazmatycznej –
odpowiedzialne za budowę ściany komórkowej



Β-laktamazy – rozkładają pierścień β-laktamowy



Białka receptorowe przekazujące sygnał do
indukcji β-laktamaz

Mechanizm działania



Wiążą się z transpeptydazą błony
cytoplazmatycznej uniemożliwiając
wbudowanie peptydoglikanu.



Działają bakteriostatycznie, w wiekszych
dawkach bakteriobójczo.



U Gram – ściana pęka samorzutnie, u Gram +
uwalniane są autolizyny

Mechanizm oporności



Enzymatyczna – tworzenie β-laktamaz



Receptorowa – zmiana struktury PBP lub
tworzenie nowego PBP



Transportowa – u Gram – utrudnione
wniknięcie antybiotyku do wnętrza komórki



„Tolerancja” – niektóre Gram + nie produkują
autolizyn

PENICYLINY

Penicyliny naturalne



Benzylpenicylina (penicylina G),
fenoksymetylpenicylina (penicylina V), feneticylina.



Działają na: Paciorkowce grupy A, B, zieleniące i
inne, nie mające zdolności produkcji β-laktamaz,
Neisseria (coraz większa oporność, oraz krętki
(Treponema i Borelia). Stężenia hamujące
fenoksymetylpenicyliny jest zwykle co najmniej
dwukrotnie większe.

Penicyliny przeciwgronkowcowe



nafcylina, penicyliny izoksazolilowe:
kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina.
Metycylina ma znaczenie jedynie badawcze.
Szczepy MRSA i MRSE są na nie oporne.



Są mniej aktywne wobec paciorkowców od
benzylpenicyliny. Działają na Neisseria.
Przeznaczone wyłącznie do leczenia zakażeń
gronkowcowych.

Aminopenicyliny



Ampicylina, amoksycylina



Zakres działania ~ benzylpenicylina + pałeczki jelitowe nie

wytwarzające β-laktamazy, słabiej działają na paciorkowce.



Wrażliwe na β-laktamazy



Synergizm z aminoglikozydami.



Ampicylina: zakażenia układu moczowo-płciowego,

oddechowego, pokarmowego i OUN



Amoksycylina silniej działa na: Salmonella, Enterobacter

faecalis, Brucella i Helicobater (

choroba wrzodowa żołądka

słabiej na Shigella; lepiej wchłania się z przewodu

pokarmowego (>80%).

Karboksypenicyliny



karbenicylina i tikarcylina



największą zaletą jest aktywność wobec
Pseudomonas aeruginosa



Tikarcylina ma większą aktywność
przeciwbakteryjną niż karbenicylina

Ureidopenicyliny



azlocylina, mezlocylina, piperacylina



lepiej od karboksypenicylin działają na

Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, Proteus.

Działają na szerokie spektrum bakterii Gram+ i

Gram-. Są wrażliwe na większość β-laktamaz.

Stosowane wyłącznie pozajelitowo.



Piperacylina: zakażenia wewnątrzbrzuszne,

układu moczowo-płciowego, kości i stawów,

profilaktyka chirurgiczna.

Działania niepożądane



Nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny Penicyloilopolilizyna

– związek testujący nadwrażliwość (ujemna próba nie

wyklucza możliwości wystąpienia wstrząsu – zwłaszcza w

alergii typu I, związanej z IgE, daje też sporą liczbę

wyników fałszywie dodatnich).
Testy FAST, CAST, CAP, RAST – zmniejszają ryzyko

związane z działaniami niepożądanymi penicyloilopolilizyny



Zespół Hoigne (penicyliny prokainowa) – mikrozatory w

płucach i OUN – hiperwentylacja, rozszerzenie źrenic,

drgawki, śpiączka, wzrost RR, tachykardia, wymioty,

halucynacje, drżenia włókienkowe. LĘK PRZED ŚMIERCIĄ.

Ustępują po ok. 15 min.

Działania niepożądane



Zespół Nicolau (necrosis cutis medicamentosa) –

wstrzyknięcie do tętnicy zaopatrującej dotknięty odcinek

tkanek. Gwałtowny ból kończyny, zmiana zabarwienia,

obrzęk, martwica.



Przewód pokarmowy: nudności, wymioty – drażnienie

błony śluzowej żołądka. Zaburzają florę jelitową i

sprzyjają zakażeniom oportunistycznym.



Objawy ośrodkowe: drgawki, napady miokloniczne



Zaburzenia hematologiczne: eozynofilia.

Karboksypenicyliny hamują agregację płytek krwi.



Efekt kationu: łatwo rozpuszczalne sole zawierają duże

ilości kationów, co może doprowadzić do hiperkaliemii

CEFALOSPORYNY



Oprócz pierścienia β-laktamowego
zawierają dihydrotiazynę



Działają na wiele bakterii Gram- i Gram+,
bardziej oporne na β-laktamazy od
penicylin.



Wydalane głównie w postaci niezmienionej.



Podział na grupy Williamsa – spektrum
działania przeciwbakteryjnego



Podział na generacje – oporność na β-
laktamazy

Ważniejsze wskazania



Pozaszpitalne zapalenie płuc (grupa 0, 2, 3)



Szpitalne zapalenie płuc (cefepim)



Zapalenie opon mózgowo – rdzeniowych (cefotaxim,
ceftriakson, ceftazydym, cefepim)



Gorączka u chorych z neutropenią (ceftazydym,
cefepim)



Zakażenia przenoszone drogą płciową (ceftriakson,
cefiksym, cefpodoksym, aksetil cefuroksymu)



Profilaktyka zakażeń związanych z zabiegami
chirurgicznymi (cefazolina)



Bakteryjne zapalenie wsierdzia (ceftriakson)

Grupa 0



Nieco słabiej działają na Gram+ od benzylpenicylin i nieco słabiej

na Gram- od ampicyliny.



Oporność na β-laktamazy.



Bardzo dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (w ok.

90%), pokarm nie wpływa na wchłanianie



Wysokie stężenia w płynach ustrojowych.



Niewiele działań niepożądanych i niewielki wpływ na florę jelitową.



Stosowane w lekkich i średnio-ciężkich zakażeniach dróg

oddechowych, moczowych, skóry, tkanek miękkich, zwłaszcza

pozaszpitalnych jako leki pierwszego rzutu lub w terapii

empirycznej.



Klasa 0/I: Cefaleksyna,

Cefadroksyl, Cefradyna (i.v.)



Klasa 0/II: Cefaklor, Cefprozil,

Cedroksadyna, Lorakarbef

Grupa 1



wysoka aktywność wobec bakterii Gram+



prawie całkowicie oporne na penicylinazę gronkowcową,

wrażliwe na β-laktamazy Gram-.



aktywność cefalotyny i cefazoliny wobec Gram- jest zbliżona

do ampicyliny, cefalotyna, cefapiryna, cefatrizyna i ceftezol.



podawane parenteralnie



nie stosowane w zakażeniach o ciężkim przebiegu.



zakażenia dróg oddechowych, moczowych, skóry, tkanek

miękkich, profilaktyka przed czystymi zabiegami

operacyjnymi.

Grupa 2



większa skuteczność wobec Gram+ od grupy 0 i
szerszy zakres działania



większa oporność na β-laktamazy Gram+



początkowo stosowane wyłącznie pozajelitowo,
obecnie również dojelitowo w postaci estrów
rozkładanych do postaci czynnej po wchłonięciu i
związków wchłanianych w postaci czynnej



często są nadużywane, zwłaszcza w zakażeniach
pozaszpitalnych



Klasa 2/II: Cefamandol (źle przenika do PMR),

Cefuroksym (neuroinfekcje) Cefuroksym-

aksetil, Cefonicid, Ceforanid i cefotiam (nie

zarejestrowane w Polsce)



Klasa 2/III:
Pozajelitowe: Cefotaxim (neuroinfekcje),

Ceftizoksym, Ceftriakson,
Doustne: Cefetamet-piwoksyl, Cefpodoksym-

proksetil, Cefixim, Ceftibuten, Cefdinir i

Cefditoren (nie zarejestrowane w Polsce).Są

wskazane w zakażeniach układu oddechowego

(w tym ucha środkowego i zatok obocznych

nosa) i dróg moczowych z wyjątkiem

ceftibutenu.

Grupa 3



Pseudomonas aeruginosa i większość bakterii
jelitowych.



bardziej oporne na β-laktamazy niż grupa 2.



Klasa 3/III: Cefsulodyna, Ceftazidim. Stosowane w
ciężkich infekcjach P. aeruginosa i Enterobacteriaceae
w terapii celowanej.



Klasa 3/IV Cefpirom, Cefepim.Zakażenia dróg
moczowych, tkanek miękkich, skóry i zapalenia płuc
powodowane przez P. aeruginosa. Terapia celowana.

Grupa 4



nie mają zbyt wysokiej aktywności

przeciwbakteryjnej



Bardzo wysoka oporność na β-laktamazy.



Latamoksef – nie jest stosowany ze względu na

zagrożenie hipoprotrombinemią.



Cefoksytyna – znaczna aktywność wobec bakterii

jelitowych, oraz B. Fragilis.



Cefotetan – słabiej działa na B. Fragilis.



Cefmetazol

Działania niepożądane



zależne od drogi podania



reakcje nadwrażliwości



zaburzenia hematologiczne



zaburzenia krzepnięcia krwi



nefrotoksyczność śródmiąższowe zapalenie nerek



niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności

aminotransferaz w osoczu



kamica żółciowa (ceftriakson)



biegunka

Działania niepożądane



neurotoksyczność: drgawki, nawrotowe niebakteryjne

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (rzadko)



reakcja disulfiramowa po spożyciu alkoholu (związana z

obecnością łańcucha metylotiotetrazolowego)



wtórne zakażenia: Candida, Clostridium difficile

(rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego), Enterobacter



wpływ na wyniki testów diagnostycznych: cefaklor,

cefadroksyl, cefamandol, cefonicyd, cefotaksym,

cefoksytyna i ceftazydym mogą dawać fałszywie dodatnie

wyniki na obecność glukozy w moczu. Cefoksytyna i

cefalotyna mogą zawyżać stężenie kreatyniny.

KARBAPENEMY



Są pochodnymi naturalnego antybiotyku,
tienamycyny wytwarzanej przez Streptomyces
cattleya



Wykazują efekt postantybiotykowy wobec P.
aeruginosa.



Są oporne na większość β-laktamaz.



Są induktorami β-laktamaz gr 1
(cefalosporynaz).



Oporność ma charakter transportowy.



Mają podwójne wiązanie w pięcioczłonowym
pierścieniu tworzącym jądro cząsteczki oraz
atom siarki zamiast jednego z atomów węgla.



Imipenem od 1986 r., Meropenem od 1995 r.,
Ertapenem od 2002 r.

Imipenem



ziarenkowce Gram+, Listeria, Enterococcus, Nocardia,

Legionella, Neisserie, H. Influenzae, Enterobacetriaceae,

beztlenowce (B.fragilis). MRSA są oporne.



rozkładany przez dehydropeptydazę nerkową do toksycznego

metabolitu – musi być podawany z jej inhibitorem –

cilastatyną



Nie wchłania się z przewodu pokarmowego



stężenia terapeutyczne w osoczu, plwocinie, płucach, skórze,

mięśniach, kościach, narządach jamy brzusznej oraz ciele

szklistym.



Ciężkie zakażenia dolnych dróg oddechowych, moczowych,

wewnątrzbrzuszne, narządów kobiecych, posocznicach,

zakażenia wsierdzia, skóry, kości, stawów i tkanek miękkich

Działania niepożądane



nudności, wymioty, biegunka, rzekomobłoniaste

zapalenie jelit



z cilastatyną – drgawki



reakcje alergiczne (odczyn miejscowy przy podaniu

dożylnym)



rzadko zaburzenia hematologiczne

(małopłytkowość)



przemijający wzrost aktywności aminotransferaz



nefrotoksyczność bez cilastatyny

Meropenem



Działa podobnie do imipenemu



Mniejsza aktywność wobec ziarenkowców Gram+, natomiast

większa w stosunku do Gram-.



Działania niepożądane:
biegunka
wysypka
wymioty
drgawki (rzadziej)
wzrost aktywności AspAT i AlAT



Zakażenia wewnątrzbrzuszne i zapalenie opon mózgowo-

rdzeniowych.

Ertapenem



Szerokie spektrum działania, również beztlenowce, z
wyjątkiem MRSA



Dość dobra penetracja przez bariere krew-mózg,
zwłaszcza przy zwiększonej przepuszczalności
(zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) w modelu
zwierzęcym



Skuteczna w średniociężkich i ciężkich infekcjach



Przeciwwskazany przy klirensie kreatyniny <30
ml/min.

MONOBAKTAMY

Aztreonam,Karumonam, Tigemonam



Enterobacetriaceae



słaby induktor β-laktamaz



Oporne na β-laktamazy



oporność narasta stosunkowo łatwo



podawany wyłącznie pozajelitowo



działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka,

rzekomobłoniaste zapalenie jelit, nefrotoksyczność, wzrost

transaminaz, drgawki, zaburzenia świadomości, zawroty głowy,

parestezje, bezsenność



zakażenia dróg moczowych, dolnych dróg oddechowych, posocznice,

zakażenie skóry i tkanek miękkich, wewnątrzbrzuszne, kobiecych

narządów płciowych.



W zakażeniach mieszanych stosuje się w skojarzeniu z innymi

antybiotykami.

INHIBITORY β-LAKTAMAZ



Należą do nich:

–

Kwas klawulanowy

–

Sulbaktam (niewielka własna aktywność
przeciwbakteryjna)

–

Tazobaktam



Wiążą się nieodwracalnie z enzymem

INHIBITORY β-LAKTAMAZ



Działają na większość Β-laktamaz
przekazywanych przez plazmidy i część
dziedziczonych chromosomalnie



Hamują:

–

Penicylinazę gronkowcową

–

Β-laktamazy wytwarzane przez Proteus vulgaris,
Bacteroides,Klebsiellla, Haemophilus influenzae,
Neisseria gonorrhoeae

Kwas klawulanowy



Silny inhibitor ß-laktamaz przekazywanych
plazmidowo u Enterobacteriaceae



ß-laktamazy typu I często są oporne

Sulbaktam



Aktywny wobec ß-laktamaz wytwarzanych
przez Haemophilus, Klebsiella i Neisseria
gonorrhoeae



Mniej aktywny od kwasu klawulanowego
wobec ß-laktamaz gronkowcowych i enzymów
typu TEM 1 i 2 występujących głównie u
Escherichia coli i ß-laktamaz wytwarzanych
przez Bacteroides fragilis