ANTYBIOTYKI

β-LAKTAMOWE

1928 – Alexander Fleming

Penicillium rubrum

Penicillin binding proteins

(PBP - białka wiążące penicylinę)



Transpeptydazy błony cytoplazmatycznej –
odpowiedzialne za budowę ściany komórkowej



Β-laktamazy – rozkładają pierścień β-
laktamowy (są to enzymy bakteryjne, które
wskutek otwarcia pierścienia β-laktamowego
powodują utratę działania przeciwbakteryjnego
antybiotyku ) -> dzielą się na penicylinazy i
cefalosporynazy

Mechanizm działania



Wiążą się z transpeptydazą błony
cytoplazmatycznej uniemożliwiając
wbudowanie peptydoglikanu.



Działają bakteriostatycznie, w większych
dawkach bakteriobójczo.



U Gram – ściana pęka samorzutnie, u Gram +
uwalniane są autolizyny

“Penicillin

binding protein”

Synteza peptydoglikanu

Mechanizm oporności



Enzymatyczna – tworzenie β-laktamaz



Receptorowa – zmiana struktury PBP lub
tworzenie nowego PBP



Transportowa – u Gram – utrudnione
wniknięcie antybiotyku do wnętrza komórki
(zmiany w błonie komórkowej)

β-Laktamy

Pierścień β-laktamowy

PENICYLINY

PENICYLINY



Szkieletem penicylin jest

kwas 6-

aminopenicylanowy

– bicykliczny dipeptyd

składający się z cysteiny i waliny



Działają

bakteriobójczo

ale tylko na komórki

dzielące się ponieważ tylko w takich
komórkach zachodzi synteza mureiny
(otworzenie nici mureiny w czasie podziału
komórki prowadzi do bakteriolizy)

Penicyliny naturalne



Benzylpenicylina (penicylina G),
fenoksymetylpenicylina (penicylina V), feneticylina.



Działają na: Paciorkowce grupy A, B, zieleniące, nie
mające zdolności produkcji β-laktamaz, Neisseria
(coraz większa oporność, oraz krętki (Treponema i
Borelia). Stężenia hamujące
fenoksymetylpenicyliny jest zwykle co najmniej
dwukrotnie większe.

Benzylopenicylina



Podawana domięśniowo, dożylnie, dokanałowo,
dostawowo



Nie doustnie!



Wydalana przez nerki w 50% (po 90 min od podania
i.m.)



Z białkami wiąże się w 40%-60%



Okres półtrwania: 30min – 1 h



Wskazania: zapalenie płuc, opłucnej, oskrzeli, ropnie
płuc, angina, meningokokowe zap. opon m-r, kiła,
rzeżączka,ostre i przewlekłe zapalenie wsierdzia

Działania niepożądane:



Skórne odczyny alergiczne (wyprysk, pokrzywka)

(5-10%)



Możliwość wystąpienia wstrząsu

anafilaktycznego (0,1%)



Przy podawaniu dużych dawek (10 mln j.m.)

drgawki (hamowanie przekaźnictwa GABA w

OUN)



Zaburzenia świadomości, omamy, skurcze

mięśniowe

Gamma Amino Butyric Acid

Receptors

GABA

Receptor

GABA

Receptor

Exterior

Interior

Cl

-

Cl

-

Hyperpolarized!

Hyperpolarized!

Działania niepożądane cd:



Reakcja Jarischa-Herxheimera

, znana także jako reakcja

Herxheimera lub reakcja Łukasiewicza-Jarischa-
Herxheimera - zachodzi, kiedy z zabitych antybiotykiem
bakterii (najczęściej z krętków) zostaje wydzielona
toksyna.



w ciągu 60-90 minut po podaniu antybiotyku



w trakcie leczenia: kiły duru powrotnego, leptospirozy,
brucelozy, boreliozy, tyfusu brzusznego, wąglika,
choroby Whipple'a, gorączki Q, włośnicy, trądu i gruźlicy

Penicyliny naturalne



Penicylina prokainowa

(benzylopenicylina +

prokaina -> wolniejsze wchłanianie z organizmu)



Zespół Hoigne’a[

1-3:1000 wstrzyknięć

]

(niepokój, przyspieszenie tętna, wzrost ciśnienia,

uczucie lęku, czasem zaburzenia świadomości,

widzenia, smaku, mowy) ponadto – uczucie

gorąca, parestezje, nudności.



Objawy po kilkanaście sek do 3 min i trwają 15-

60min; ustępują samoistnie.

Inne naturalne



Benzylopenicylina benzatynowa

(Benzylopenicylina+dibenzyloetylenodiamina)
– długo się wchłania i długo działa



Fenoksymetylopenicylina

(można

podawać doustnie)

Penicyliny przeciwgronkowcowe

(półsyntetyczne)



nafcylina, penicyliny izoksazolilowe:
kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina.
Metycylina ma znaczenie jedynie badawcze.
Szczepy MRSA i MRSE są na nie oporne.



Są mniej aktywne wobec paciorkowców od
benzylpenicyliny. Działają na Neisseria.
Przeznaczone wyłącznie do leczenia zakażeń
gronkowcowych.

Penicyliny syntetyczne:



Aminopenicyliny



Karboksypenicyliny



Ureidopenicyliny



amidynopenicyliny

Aminopenicyliny



Ampicylina, amoksycylina



Zakres działania ~ benzylpenicylina + pałeczki jelitowe nie

wytwarzające β-laktamazy, słabiej działają na paciorkowce.



Wrażliwe na β-laktamazy



Synergizm z aminoglikozydami.



Ampicylina: zakażenia układu moczowo-płciowego,

oddechowego, pokarmowego i OUN



Amoksycylina silniej działa na: Salmonella, Enterobacter

faecalis, Brucella i Helicobater (

choroba wrzodowa żołądka

),

słabiej na Shigella; lepiej wchłania się z przewodu

pokarmowego (>80%).



Okres półtrwania 1-1,5h

Działania niepożądane



Skórne odczyny alergiczne



Objawy dyspeptyczne



Sporadycznie zaburzenia ze strony układu
krwiotwórczego (trombocytopenia,
niedokrwistość, leukopenia)

Karboksypenicyliny



Karbenicylina (i.v.) i tikarcylina (i.v.+ i.m.)



największą zaletą jest aktywność wobec Pseudomonas
aeruginosa, a także odmieńce (P. morgani, P. rettgeri, P.
vulgaris)



Mało skuteczne w zakażeniach wywołanych przez G(+)



Tikarcylina ma większą aktywność przeciwbakteryjną niż
karbenicylina



Karbenicyliny nie podawać kobietom w ciąży!!!



Obie podawane pozajelitowo.

Ureidopenicyliny



azlocylina, mezlocylina, piperacylina



lepiej od karboksypenicylin działają na

Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, Proteus.

Działają na szerokie spektrum bakterii Gram+ i

Gram-. Są wrażliwe na większość β-laktamaz.

Stosowane wyłącznie pozajelitowo.



Piperacylina: zakażenia wewnątrzbrzuszne,

układu moczowo-płciowego, kości i stawów,

profilaktyka chirurgiczna.



Wydalane z moczem w 65-70%

Działania niepożądane



Nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny Penicyloilopolilizyna –

związek testujący (testarpen) nadwrażliwość (ujemna próba

nie wyklucza możliwości wystąpienia wstrząsu – zwłaszcza w

alergii typu I, związanej z IgE, daje też sporą liczbę wyników

fałszywie dodatnich).
Testy FAST, CAST, CAP, RAST – zmniejszają ryzyko związane z

działaniami niepożądanymi penicyloilopolilizyny



Zespół Hoigne (penicyliny prokainowa) – mikrozatory w

płucach i OUN – hiperwentylacja, rozszerzenie źrenic,

drgawki, śpiączka, wzrost RR, tachykardia, wymioty,

halucynacje, drżenia włókienkowe. LĘK PRZED ŚMIERCIĄ.

Ustępują po ok. 15 min.

Działania niepożądane



Zespół Nicolau (necrosis cutis medicamentosa) –

wstrzyknięcie do tętnicy zaopatrującej dotknięty odcinek

tkanek. Gwałtowny ból kończyny, zmiana zabarwienia,

obrzęk, martwica.



Przewód pokarmowy: nudności, wymioty – drażnienie

błony śluzowej żołądka. Zaburzają florę jelitową i

sprzyjają zakażeniom oportunistycznym.



Objawy ośrodkowe: drgawki, napady miokloniczne



Zaburzenia hematologiczne: eozynofilia.

Karboksypenicyliny hamują agregację płytek krwi.



Efekt kationu: łatwo rozpuszczalne sole zawierają duże

ilości kationów, co może doprowadzić do hiperkaliemii

Interakcje



Chloramfenikol, tetracykliny, makrolidy,
linkosamidy – antagonizm



Środki zobojętniające - zmniejszają wchłanianie



Pokarm – gorsze wchłanianie

CEFALOSPORYNY

Historia odkrycia cefalosporyn



Po raz pierwszy prekursory cefalosporyn zostały
wyizolowane z hodowli grzyba Cephalosporium
acremonium w 1948 roku przez włoskiego
naukowca z Sardynii Giuseppe Brotzu.



Dopiero w 1961 roku udało się wytworzyć 7-ACA, a
z niego pierwszą cefalosporynę, cefalotynę,
wytwarzaną na skalę przemysłową i wprowadzoną
w 1964 roku na rynek przez amerykańską firmę Eli
Lilly.



Oprócz pierścienia β-laktamowego zawierają
dihydrotiazynę (chemicznie zbliżone do
kwasu 7-aminocefalosporynowego)



Działają na wiele bakterii Gram- i Gram+,
bardziej oporne na β-laktamazy od penicylin.



Wydalane głównie w postaci niezmienionej.



Podział na grupy Williamsa – spektrum
działania przeciwbakteryjnego



Podział na generacje – oporność na β-
laktamazy



Działają bakteriobójczo



III generacja przenikaja do OUN i oporne
na działania betalaktamaz



Mało toksyczne (wyjątek – cefalorydyna –
nefrotoksyczna! - wycofana)

Ważniejsze wskazania



Pozaszpitalne zapalenie płuc



Szpitalne zapalenie płuc (cefepim)



Zapalenie opon mózgowo – rdzeniowych (cefotaxim,
ceftriakson, ceftazydym, cefepim)



Gorączka u chorych z neutropenią (ceftazydym,
cefepim)



Zakażenia przenoszone drogą płciową (ceftriakson,
cefiksym, cefpodoksym, aksetil cefuroksymu)



Profilaktyka zakażeń związanych z zabiegami
chirurgicznymi (cefazolina)



Bakteryjne zapalenie wsierdzia (ceftriakson)

I generacja



Zakres działania (aminopenicyliny + penicyliny

izoksalolilowe)



Oporność na β-laktamazy.



Działają na bakterie G+, słabiej na G-



Wysokie stężenia w płynach ustrojowych.



Niewiele działań niepożądanych i niewielki wpływ na florę

jelitową.



Stosowane w lekkich i średnio-ciężkich zakażeniach dróg

oddechowych, moczowych, skóry, tkanek miękkich, zwłaszcza

pozaszpitalnych jako leki pierwszego rzutu lub w terapii

empirycznej.

I generacja



Cefazolina



cefradyna



cefalorydyna



cefaleksyna



cefalotyna



cefapiryna



cefacetryl



cefadroksyl

II generacja



wysoka aktywność wobec bakterii Gram-, słabo
na G+



Są bardziej oporne na B-laktamazy



zakażenia dróg oddechowych, moczowych,
żółciowych, rzeżączka, zapalenie wsierdzia,
zakażenia dróg rodnych, zakażenia pooperacyjne



są nieaktywne w stosunku do Pseudomonas
aeruginosa i Gram-ujemnych beztlenowców.

II generacja



Cefaklor



Cefuroksym



Cefamandol



Cefatryzyna



Cefonicid



Cefoanid



Cefotiam

III generacja



Szeroki zakres działania – przede wszystkim na Gram -,

na G+ słabiej niż I generacja



Przenikają do płynu m-r



Wydalane z moczem w postaci niezmienionej



Niektóre (cefoperazon) powodują reakcje podobne do

disulfiramu



Wskazania: zakażenia dróg oddechowych, moczowych,

przewodu pokarmowego, zapalenie opon m-r, skóry,

tkanek miękkich, stawów, kości, zapalenia dróg

rodnych, rzeżączka oporna na penicylinę

III generacja

Nie wchłaniane z

przewodu
pokarmowego:



Cefoperazon,



Cefotaxim



Ceftriakson



Ceftizoksym



Cefsulodyna



Ceftazidim

Podawane doustnie:



Cefpodoksym



Cefixim



Ceftibuten



Cefetamet

IV generacja



Zakres działania zbliżony do III generacji, ale
działają silniej na bakterie Gram +



Bardzo oporne na działanie bakteryjnych B-
laktamaz



Wskazania: ciężkie oporne na inne cefalosporyny
zakażenia układu oddechowego i moczowego
wywołanych głównie przez Enterobakteriaceae

IV generacja



Cefepim



Ceftan



Cefpiron

V generacja



mają dużą biodostępność, przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego



trzeba je podawać pozajelitowo (np. dożylnie)



działają na gronkowce metycylinooporne (MRSA) oporne na inne beta-

laktamy oraz część enterokoków (naturalnie opornych na inne

cefalosporyny)



w przypadku aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych i oporności

na działanie beta-laktamaz można je podzielić na 2 grupy:



grupę ceftobiprolu o dużej oporności na działanie beta-laktamaz i

aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych takiej, jak cefalosporyn IV

generacji



grupę ceftaroliny o małej oporności na działanie beta-laktamaz i

ograniczonej aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych

Przykłady:



Ceftobiprol



Ceftarolina

Działania niepożądane



zależne od drogi podania



reakcje nadwrażliwości (ok. 5%)



zaburzenia hematologiczne



zaburzenia krzepnięcia krwi (hipoprotrombinemia) –

cefoperazon, cefamandol



nefrotoksyczność śródmiąższowe zapalenie nerek



niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności

aminotransferaz w osoczu



kamica żółciowa (ceftriakson)



Biegunka

Działania niepożądane



neurotoksyczność: drgawki, nawrotowe niebakteryjne zapalenie

opon mózgowo-rdzeniowych (rzadko)



reakcja disulfiramowa po spożyciu alkoholu (związana z

obecnością łańcucha metylotiotetrazolowego) cefoperazon,

cefamandol



wtórne zakażenia: Candida, Clostridium difficile

(rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego), Enterobacter



wpływ na wyniki testów diagnostycznych: cefaklor, cefadroksyl,

cefamandol, cefonicid, cefotaksym, cefoksytyna i ceftazydym

mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki na obecność glukozy w

moczu. Cefoksytyna i cefalotyna mogą zawyżać stężenie

kreatyniny.



Antybiotyków z tej grupy nie podaje się łącznie z

chloramfenikolem, tetracyklinami, antybiotykami

makrolidowymi i sulfonamidami



Można podawać łącznie z antybiotykami

aminoglikozydowymi (synergizm)



Reakcja krzyżowa z penicylinami (5-20%) –

wywiad!

CEFAMYCYNY



Cefoksytyna

(i.v., i.m. co 6-8h) zaliczana do

cefalosporyn II generacji



Cefotetan

(i.v., i.m. co 12h) zaliczany do

cefalosporyn III generacji

KARBAPENEMY



Są pochodnymi naturalnego antybiotyku,
tienamycyny wytwarzanej przez Streptomyces
cattleya



Wykazują efekt postantybiotykowy wobec P.
aeruginosa.



Są oporne na większość β-laktamaz.



Są induktorami β-laktamaz gr 1
(cefalosporynaz).



Oporność ma charakter transportowy.



Mają podwójne wiązanie w pięcioczłonowym
pierścieniu tworzącym jądro cząsteczki oraz
atom siarki zamiast jednego z atomów węgla.



Imipenem od 1986 r., Meropenem od 1995 r.,
Ertapenem od 2002 r.

Imipenem



ziarenkowce Gram+, Listeria, Enterococcus, Nocardia,

Legionella, Neisserie, H. Influenzae, Enterobacteriaceae,

beztlenowce (B.fragilis). MRSA są oporne.



rozkładany przez dehydropeptydazę nerkową do toksycznego

metabolitu – musi być podawany z jej inhibitorem – cilastatyną



Nie wchłania się z przewodu pokarmowego



stężenia terapeutyczne w osoczu, plwocinie, płucach, skórze,

mięśniach, kościach, narządach jamy brzusznej oraz ciele

szklistym.



Ciężkie zakażenia dolnych dróg oddechowych, moczowych,

wewnątrzbrzuszne, narządów kobiecych, posocznicach,

zakażenia wsierdzia, skóry, kości, stawów i tkanek miękkich



NIE – OUN - drgawki

Działania niepożądane



nudności, wymioty, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelit



z cilastatyną – drgawki



reakcje alergiczne (odczyn miejscowy przy podaniu dożylnym)



rzadko zaburzenia hematologiczne (małopłytkowość,
leukopenia)



przemijający wzrost aktywności aminotransferaz



nefrotoksyczność bez cilastatyny



Inne: przeczulica, ból głowy, grzybica jamy ustnej

Meropenem



Działa podobnie do imipenemu



I.v głównie



Mniejsza aktywność wobec ziarenkowców Gram+, natomiast większa

w stosunku do Gram-.



Działania niepożądane:
biegunka
wysypka
wymioty
drgawki (rzadziej)
wzrost aktywności AspAT i AlAT



Zakażenia wewnątrzbrzuszne i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Ertapenem



Szerokie spektrum działania, również beztlenowce, z
wyjątkiem MRSA



Dość dobra penetracja przez barierę krew-mózg,
zwłaszcza przy zwiększonej przepuszczalności
(zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) w modelu
zwierzęcym



Skuteczna w średniociężkich i ciężkich infekcjach



Przeciwwskazany przy klirensie kreatyniny <30
ml/min.

MONOBAKTAMY

Aztreonam,Karumonam, Tigemonam



Enterobacetriaceae



słaby induktor β-laktamaz



Oporne na β-laktamazy



oporność narasta stosunkowo łatwo



podawany wyłącznie pozajelitowo



działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka,

rzekomobłoniaste zapalenie jelit, nefrotoksyczność, wzrost

transaminaz, drgawki, zaburzenia świadomości, zawroty głowy,

parestezje, bezsenność, osutka, świąd, neutropenia



zakażenia dróg moczowych, dolnych dróg oddechowych, posocznice,

zakażenie skóry i tkanek miękkich, wewnątrzbrzuszne, kobiecych

narządów płciowych.



W zakażeniach mieszanych stosuje się w skojarzeniu z innymi

antybiotykami.

INHIBITORY β-LAKTAMAZ

INHIBITORY β-LAKTAMAZ



Należą do nich:

–

Kwas klawulanowy

–

Sulbaktam (niewielka własna aktywność
przeciwbakteryjna)

–

Tazobaktam



Wiążą się nieodwracalnie z enzymem

INHIBITORY β-LAKTAMAZ



Działają na większość Β-laktamaz
przekazywanych przez plazmidy i część
dziedziczonych chromosomalnie



Hamują:

–

Penicylinazę gronkowcową

–

Β-laktamazy wytwarzane przez Proteus vulgaris,
Bacteroides,Klebsiellla, Haemophilus influenzae,
Neisseria gonorrhoeae

Kwas klawulanowy



Silny inhibitor ß-laktamaz przekazywanych
plazmidowo u Enterobacteriaceae



ß-laktamazy typu I często są oporne

Sulbaktam



Aktywny wobec ß-laktamaz wytwarzanych
przez Haemophilus, Klebsiella i Neisseria
gonorrhoeae



Mniej aktywny od kwasu klawulanowego
wobec ß-laktamaz gronkowcowych i enzymów
typu TEM 1 i 2 występujących głównie u
Escherichia coli i ß-laktamaz wytwarzanych
przez Bacteroides fragilis

Beta-laktamazy:



Grupa pierwsza

Chromosomalne cefalosporynazy AmpC



Grupa druga

penicylinazy (2a); klasyczne beta laktamazy (TEM-1;TEM-

2,SHV) (2b); beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym

(TEM 3-26, SHV 2-11), wrażliwe na inhibitory (2be) enzymy o

rozszerzonym spektrum ze zmniejszoną wrażliwością na inhibitory (TEM

30-41 nazywane też IRT1-12) (2br) enzymy rozkładające karbenicylinę,

hamowane przez inhibitory (PSE-1, PSE-3, PSE-4) (2c) enzymy

rozkładające kloksacylinę, hamowane przez inhibitory (OXA 1-11, PSE-2)

(2d)cefalosporynazy hamowane przez inhibitory (2e)



enzymy rozkładające karbapenemy nie będące metaloenzymami – NMC-A,

IMI-1 (2f)



Grupa trzecia

Metalo-beta-laktamazy



Grupa czwarta

Enzymy o nieustalonej przynależności grupowej lub o

nieznanym mechanizmie działania. Enzymy nietypowe

.

Tazobaktam



Co najmniej równie aktywny co kwas
klawulanowy



Większa aktywność wobec ß-laktamaz typu I u
Enterobacteriaceae dziedziczonych
chromosomalnie

ANTYBIOTYK β-LAKTAMOWY

+

INHIBITOR β-LAKTAMAZ



Kwas klawulanowy + amoksycylina



Kwas klawulanowy + tikarcylina



Sulbaktam + ampicylina



Sulbaktam + cefoperazon



Tazobaktam + piperacylina