Wykład

Wykład

7

7

Tworzenie pojedynczego wiązania C

Tworzenie pojedynczego wiązania C--C

C

Enolany

Enolany

Otrzymywanie, kontrola kinetyczna i termodynamiczna

Otrzymywanie, kontrola kinetyczna i termodynamiczna
„

„Trapping

Trapping” formy

” formy enolowej

enolowej

„

„Trapping

Trapping” formy

” formy enolowej

enolowej

Alkilowanie

Alkilowanie enolanu

enolanu, C

, C-- i O

i O--alkilowanie,

alkilowanie, regioselektywność

regioselektywność alkilowania

alkilowania

Dianiony

Dianiony, otrzymywanie i reakcje

, otrzymywanie i reakcje

Enaminy

Enaminy

Alkilowanie

Alkilowanie enamin

enamin

Acylowanie

Acylowanie enamin

enamin

Kondensacja

Kondensacja aldolowa

aldolowa

Enancjo

Enancjo-- i

i diastereokontrola

diastereokontrola w reakcjach

w reakcjach aldolowych

aldolowych

Sprzężona addycja

Sprzężona addycja nukleofila

nukleofila do

do enonów

enonów

Sprzężona addycja

Sprzężona addycja nukleofila

nukleofila do

do enonów

enonów

Reakcje odczynników

Reakcje odczynników Grignarda

Grignarda i

i alkilolitów

alkilolitów

Organokupraty

Organokupraty

Annelacja

Annelacja Robinsona

Robinsona

A

B

A

-

+ B

+

A

+

+ B

-

Analiza retrosyntetyczna

A

B

A

+ B

.

.

TM

A

-

+ B

+

dyskoneksja (rozł

ą

czenie)

A

B

A

+

+ B

-

2

A

B

A

B

A

B

A

+ B

.

.

synteza

A

+

+ B

-

A

-

+ B

+

23:26

Kwasowo

ść

zwi

ą

zków 1,3-dikarbonylowych jest wystarczaj

ą

co du

ż

a aby mógł by

ć

przekształcony w sprz

ęż

on

ą

zasad

ę

przez oksy anion taki jak anion hydroksylowy lub

alkoksylowy (przypadek A)

H

3

C

OEt

O

O

EtO Na

O

O

H

3

C

OEt

Na

EtOH

EtOH

Przypadek A: deprotonacja poprzez sprz

ęż

ona zasad

ę

słabszego kwasu

Reakcja zwi

ą

zku 1,3-dikarbonylowe z aminami mo

ż

e tworzy

ć

odpowiednie enolany

w równowadze ze zwi

ą

zkiem dikarbonylowym (przypadek B)

H

3

C

OEt

H

H

pK

a

~11

(silniejszy kwas)

H

3

C

OEt

H

pK

a

~16

(słabszy kwas)

Przypadek B: deprotonacja poprzez sprz

ęż

ona zasad

ę

kwasu z porównywalnym pK

a

3

H

3

C

OEt

O

O

H

H

O

O

H

3

C

OEt

H

Et

2

NH

2

pK

a

~10

Przypadek B: deprotonacja poprzez sprz

ęż

ona zasad

ę

kwasu z porównywalnym pK

a

Et

2

NH

23:26

Deprotonacja za pomoc

ą

wodorku sodu (zwykle w takich rozpuszczalnikach jak THF

lub DMF) przekształca zwi

ą

zek 1,3-dikarbonylowy w enolan, nieodwracalna reakcja ze

wzgl

ę

du na utrat

ę

wodoru (przypadek C)

Przypadek C: nieodwracalna deprotonacja

Wybór zasady i rozpuszczalnika dla reakcji alkilowania, acylowania lub

H

3

C

OEt

O

O

H

H

O

O

H

3

C

OEt

H

H

2

NaH

THF

0

o

C

Na

4

Wybór zasady i rozpuszczalnika dla reakcji alkilowania, acylowania lub
kondensacji zwi

ą

zków 1,3-dikarbonylowych musi uwzgl

ę

dnia

ć

czy reakcja

wymaga obecno

ś

ci sprz

ęż

onego kwasu dla udziału w procesie

równowagowym (np. tak jak w kondensacji Knoevenagel’a)

23:26

Estry kwasu malonowego

Alkilowanie

Mono- i di- alkilowanie estrów malonowych zwykle jest wykonywane w roztworze
alkoholowym z alkoholanem „metalu”. Dalsze alkilowanie monoalkilowanego estru
wymaga obecno

ś

ci kolejnego ekwiwalentu alkoholanu i odpowiedniego halogenku

alkilowego. Alkilowanie dobrze zachodzi z RCH

2

X (X=I, Br, OTs), PhCH

2

X (X=Cl, Br) i

równie

ż

z niezawadzonymi sec-alkilowymi bromkami.

HO

R

1

O

HO

O

R

1

równie

ż

z niezawadzonymi sec-alkilowymi bromkami.

Dalsza hydroliza di estru w kwasowych lub zasadowych warunkach poci

ą

ga za sob

ą

indukowan

ą

termicznie dekarboksylacj

ę

prowadz

ą

ca do

αααα

-alkilowanych kwasów

karboksylowych. Tak wi

ę

c malonian dialkilowy jest syntetycznym ekwiwalentem (SE)

octanowego anionu enolanowego i mo

ż

e by

ć

u

ż

yty do syntezy mono- lub di-

podstawionych kwasów karboksylowych.

5

HO

HO

donor- synton

akceptor- synton

RO

OR

O

O

X

R

1

malonian dialkilowy
ekwiwalent syntonu

halogenek alkilowy

ekwiwalent syntonu

23:26

CO

2

Et

EtO

2

C

H

H

1. EtONa, EtOH

2.

(CH

2

)

5

CH

3

Br

CO

2

Et

EtO

2

C

(CH

2

)

5

CH

3

H

3. HCl, H

2

O,

∆∆∆∆

lub

3a. NaOH,

3b.H

+

, H

2

O

CO

2

H

HO

2

C

(CH

2

)

5

CH

3

H

HO

2

C

αααα

4. grzanie

(CH

2

)

5

CH

3

- CO

2

Konkurencyjnie do reakcji alkilowania malonianu mo

ż

e zachodzi

ć

reakcja

E2-eliminacji, która zale

ż

y od struktury u

ż

ytego alkilowego halogenku.

Dialkilowanie równie

ż

mo

ż

e mie

ć

miejsce, je

ż

eli malonian posiada dwa aktywne

atomy wodoru. Dialkilowanie mo

ż

e by

ć

utrudnione, je

ż

eli stosuje si

ę

jeden ekwiwalent

NaH.

6

CO

2

Et

EtO

2

C

H

H

1. EtONa, EtOH

2.

Br

Cl

CO

2

Et

EtO

2

C

wydajno

ść

55%

23:26

Dekarboksylacja

Dekarbokyslacja mono- lub di- alkilowanych kwasów malonowych zachdzi efektywnie
podczas ogrzewania w obecno

ś

ci wodnych kwasów (np. 48% aq HBr, wrzenie).

CO

2

Et

EtO

2

C

H

+

, H

2

O

H

EtO

2

C

O

O

H

R

1

OH

- CO

2

2

2

R

R

1

H , H

2

O

∆∆∆∆,,,,

-EtOH

R

R

1

HO

O

R

R

1

R

1

HO

R

enol

2

CO

2

H

HO

2

C

Ph

Ph

CO

2

H

Ph

CO

2

H

165

o

C

bez

katalizatora

Cu

2

O (0.05 eq)

CH

3

CN, 80

o

C

7

katalizatora

3 : 1

cis : trans

CH

3

CN, 80

o

C

99%

tylko izomer cis!

23:26

Zastosowanie kwasu Meldruma

O

O

O

O

:B

O

O

O

O

R

R

1

OH

HO

OR

1

O

O

∆∆∆∆

OR

1

O

R

O

O

Kwas Meldruma

R-X

O

O

grzanie

HO

OR

R

- CO

2

OR

1

R

Wymagany w tej syntezie monoester kwasu malonowego mo

ż

na łatwo otrzyma

ć

poprzez ogrzewanie silnie kwasowego malonianu izopropylidenoowego (kwas
Meldruma pKa 7.3) w alkoholu. W tej reakcji powstaje aceton.

8

23:26

Sprz

ęż

ona addycja. Addycja Michaela

Kondensacja enolanów pochodnych estrów malonowych i innych zwi

ą

zków z aktywna

grup

ą

metylenow

ą

z

αααα

,

β

- nienasyconymi aldehydami, ketonami, estrami lub nitrylami

przebiega jako addycja 1,4. Sprz

ęż

ona addycja do

αααα

,

β

- nienasyconych zwi

ą

zków,

cz

ę

sto zwanych akceptorami Michaela jest inicjowana przez działanie na aktywn

ę

O

CO

2

Et

EtO

2

C

kat. NaOEt

EtOH

O

CH(CO Et)

1. AcOH, HCl
H

2

O,

∆∆∆∆

2. EtOH, H

+

O

CO

2

Et

cz

ę

sto zwanych akceptorami Michaela jest inicjowana przez działanie na aktywn

ę

metylenowe zwi

ą

zki nadmiarami slabych zasad (np. Et3N lub piperydyny) lub

zastosowanie silnych zasad w ilo

ś

ciach katalitycznych (np. 0.1-0.3 ekwiwalenta NaH,

NaOEt lub t-BuOK).

9

EtOH

1,4-addycja

CH(CO

2

Et)

2

2. EtOH, H

CO

2

Et

wydajno

ś

c 80%

23:26

EWG

EWG

EWG

EWG

+

_

EWG

EWG

R

:B

-H

R-X

Alkilowanie enolanów i enamin

Tworzenie pojedynczego wi

ą

zania C-C

EWG

EWG

+

EWG

-H

_

_

EWG

Nu

EWG

Nu

Sprz

ęż

ona addycja do enolanów i enamin

10

_

_

O

A

B

X

C

C

X

C

A

O

B

+

Reakcja aldolowa

23:26

ENOLANY

ENOLANY

11

23:26

R

O

H

H

R

O

H

R

O

H

_

_

:B

Enolany otrzymujemy w wyniku reakcji ketonów, aldehydów lub estrów z

silnymi

nienukleofilowymi

zasadami.

Enolany

O

_

O

_

R

H

H

R

H

R

H

_

Porównuj

ą

c warto

ś

ci pK dla sprz

ęż

onych z zasadami kwasów, z interesuj

ą

c

ą

nas

warto

ś

ci

ą

pK dla kwasów istnieje mo

ż

liwo

ść

okre

ś

lenia poło

ż

enia równowagi kwasowo-

zasadowej dla kombinacji reaktant-zasada.

Kwasowo

ść

C-H wi

ą

zania musi by

ć

wi

ę

ksza (mniejsza warto

ść

pKa) ni

ż

sprz

ęż

onego z

zasad

ą

kwasu.

12

R

CH

3

O

_

R

CH

2

O

+

RCH

2

O

+ RCH

2

OH

K < 1

W przypadku zastosowania protono donorowego rozpuszczalnika, jak to jest w
przypadku jonów hydroksylowych lub pierwszorz

ę

dowych jonów alkoksylowych, stan

równowagi jest przesuni

ę

ty w lewo i tylko mała cz

ęść

ketonu wyst

ę

puje w postaci

anionu.

23:26

R

CH

3

O

_

R

CH

2

O

_

~

~

+

R

3

CO

+ R

3

COH

K 1

Zastosowanie bardziej zasadowego trzeciorz

ę

dowego jonu alkoksylowego znacznie

bardziej faworyzuje stan równowagi.

bardziej faworyzuje stan równowagi.

Dla otrzymania całkowitej konwersji ketonu w enol, jest konieczne zastosowanie

R

CH

3

O

R

CH

2

O

_

+

+

[(CH

3

)

2

CH]

2

NLi

[(CH

3

)

2

CH]

2

NH K > 1

13

Dla otrzymania całkowitej konwersji ketonu w enol, jest konieczne zastosowanie

aprotonowego rozpuszczalnika i silnej zasady np. anionu amidkowego, lub sprz

ęż

onej

zasad DMSO (czasami nazywanej anionem dimsyl’owym)

23:26

Otrzymywanie enolanów cd

O

Me

LiO

Me

H

Li, NH

3

O

OLi

O

Me

OLi

Me

Li, NH

3

/ t-BuOH

O

Me

Me

Me

OLi

Me

2

CuLi

14

Me

Me

O

Br

O

+

_

Zn lub Mg

1/2 M

Redukcja rozpuszczalnymi metalami Clayden, Warren Chemia Organiczna,

Cz

ęść

II, rozdział 9 str 248

23:26

O

Me

OLi

Me

Li, NH

3

/ t-BuOH

O

Me

_

O

Me

_

Li, NH

3

/

t-BuOH

+e

+

O

Me

+H

_

+e

_

15

O

Me

_

+

Li

23:26

Enolany cd

_

O

R

1

R

1

R

2

O

R

1

R

1

R

2

_

O

1

2

_

:B

+

k

a

k

b

A

[A]
[B]

=

k

a

k

b

R

1

R

1

R

2

k

b

B

O

O

R

1

R

1

R

2

_

k

a

A

[A]

16

_

O

R

1

R

1

R

2

R

O

R

1

R

1

R

2

_

:B

+

a

k

-a

k

-b

k

b

A

B

[A]
[B]

= K

23:26

C-H kwas

pK

pK

DMSO

Sprz

ęż

ona

zasada

pK

pK

DMSO

O

2

NC

H

2

NO

2

3.6

CH

3

CO

2

-

4.2

11.6

CH

3

COC

H

2

COCH

3

9

PhO

-

9.9

16.4

Przybli

ż

one warto

ś

ci pK dla C-H kwasów i niektórych sprz

ęż

onych zasad

CH

3

COC

H

2

COCH

3

9

PhO

9.9

16.4

C

H

3

NO

2

10.2

17.2

CH

3

COC

H

2

CO

2

Et

10.7

14.2

(CH

3

CH

2

)

3

N:

10.7

NCC

H

2

CN

11.2

11.0

(CH

3

CH

2

)

2

NH

11

C

H

2

(CO

2

Et)

2

12.7

16.4

Cyklopentadien

15

PhCOC

H

3

15.8

24.7

CH

3

O

-

15.5

29.0

CH COC

H

20

26.5

HO

-

15.7

31.4

17

CH

3

COC

H

3

20

26.5

HO

-

15.7

31.4

PhSO

2

C

H

3

29

CH

3

CH

2

O

-

15.9

29.8

C

H

3

CN

25

31.3

(CH

3

)

3

CO

-

19

32.2

Ph

3

C

H

33

30.6

CH

3

SOCH

2

-

35

35.1

C

H

4

56

(CH

3

CH

2

)

2

N

-

36

23:26

Kontrola kinetyczna i termodynamiczna

O

Me

O

Me

O

Me

_

_

+

Ph

3

CLi

Kontrola kinetyczna
(dimetoksyetan)

28

72

Kontrola termodynamiczna
(nadmiar ketonu)

94

6

_

_

Me

O

Me

O

Me

O

18

+

Kontrola kinetyczna
(LDA, DME)

1

99

Kontrola termodynamiczna
(Et

3

N / DMF)

78

22

23:26

_

_

O

Ph

O

Ph

O

Ph

+

Kontrola kinetyczna
(LDA, THF)

100

(LDA, THF)

100

Kontrola termodynamiczna
(równowaga w obecno

ś

ci

nadmiaru ketonu)

100

_

_

O

O

O

+

19

Kontrola kinetyczna
(litowa pochodna
2,2,6,6tetrametylo-
piperydyny / THF)

Kontrola termodynamiczna
(równowaga w obecno

ś

ci

nadmiaru ketonu)

Z-enolan

E-enolan

13

87

84

16

23:26

Enolizacja. Model Ireland’a

O

H

N

Li

R

1

H

R

2

L1

L

2

O

R

1

OLi

R

2

Zwarty stan przej

ś

ciowy

Geometria (E)

R

1

, R

2

małe, na pewno nie t-Bu

L

1

, L

2

du

ż

e (t-Bu, L

1

L

2

= TMP itp. )

rozlu

ź

niony stan przej

ś

ciowy

Geometria (Z)

R

1

O

R

2

O

H

N

Li

R

1

R

2

H

L1

L

2

R

1

OLi

R

2

LiN(L

1

L

2

)

20

rozlu

ź

niony stan przej

ś

ciowy

Geometria (Z)

R

1

, R

2

du

ż

e, mo

ż

e by

ć

t-Bu

L

1

, L

2

małe

Mniej zasadowy azot, np. podstawnik Si

(Gdy np. R

1

=Et, R

2

=Me ): E : Z 16:84

Enolan Z jest termodynamiczny, enolan E wymaga kinetycznej enolizacji

23:26

Enolizacja. Efekt podstawników

R

O

LDA

R

OLi

R

OLi

izomer (E)

izomer (Z)

R

Stosunek E : Z

OMe, O-t-Bu

95 : 5

S-t-Bu

95 : 5

21

S-t-Bu

95 : 5

Et

77 : 23

CHMe

2

40 : 60

CMe

3

0 : 100

Ph

0 : 100

NEt

2

0 : 100

23:26

Enolizacja. Efekt zasady

Et

O

LiNR

2

Et

OLi

Et

OLi

izomer (E)

izomer (Z)

THF, -78

o

C

izomer (E)

izomer (Z)

Zasada

Stosunek E : Z

LiN(i-Pr)

2

LDA

70 : 30

LiN(SiMe

3

)

2

30 : 70

LiN(SiEt

3

)

2

1 : 99

LiN(SiMe Ph)

0 : 100

Dlaczego?
Mniej zasadowy

22

LiN(SiMe

2

Ph)

2

0 : 100

LiTMP

86 : 14

LiTMP, 10% LiBr

98 : 2

Równowaga

16 : 84

Masamune et al. JACS 1982, 104, 5526
Collum Jacs 1991, 113, 9572, 9575

Mniej zasadowy
azot, podstawnik Si

23:26

_

_

O

O

O

+

Kontrola kinetyczna

Z-enolan

E-enolan

Kontrola kinetyczna
(LDA / THF)

Z-enolan

E-enolan

>90

<2

Idealne warunki dla kontroli kinetycznej s

ą

, gdy deprotonacja jest

szybka

,

ilo

ś

ciowa

i

nieodwracalna

.

Te idealne warunki, to u

ż

ycie bardzo silnej zasady takiej jak LDA lub HMDS w

aprotonowym rozpuszczalniku bez nadmiaru ketonu.
Lit jest lepszym przeciwjonem ni

ż

sód i potas w regioselektywnym tworzeniu

23

Lit jest lepszym przeciwjonem ni

ż

sód i potas w regioselektywnym tworzeniu

kinetycznego enolanu.
Warunki kinetycznej kontroli zwykle faworyzuj

ą

mniej podstawiony enolan.

23:26

„Trapping” formy enolowej

O

Ph

O

Ph

O

O

Ph

O

1) NaH, DME
2) Ac

2

O

kontrola
kinetyczna

+

mo

ż

na je rozdzieli

ć

i oczy

ś

ci

ć

O

Ph

OTMS

Ph

OTMS

Ph

1) LDA
2) Me

3

SiCl

kontrola
kinetyczna

+

mo

ż

na je rozdzieli

ć

i oczy

ś

ci

ć

24

Me

O

Me

OTMS

Me

OTMS

TMS-OTf

Et

3

N

Et

3

N

TMS-Cl

23:26

O

Ph

O

O

Ph

O

Ph

O

Ph

_

_

+

Li

+

Li

MeLi

THF

MeLi

THF

O

O

O

_

+

Li

THF

OTMS

Ph

OTMS

Ph

O

Ph

O

Ph

_

_

+

Li

+

Li

MeLi lub Bu

4

NF

THF

MeLi lub Bu

4

NF

THF

25

OTMS

O

_

+

Li

THF

O

Me

TMSO

Me

H

O

Me

H

E

+

MeLi

Li, NH

3

TMS-Cl

E

23:26

Alkilowanie enolanów

O

O

Li

O

Me

1) LDA, THF

2) MeI

-78

o

C

3) H

+

-78

o

C

3) H

Szybko

ść

alkilowania wzrasta je

ś

li ro

ś

nie polarno

ść

rozpuszczalnika

Rozpuszczalnik

Stała dielektryczna,

εεεε

Wzgl

ę

dna

szybko

ść

Benzen

2,3

1

Tetrahydrofuran

7,3

14

26

Tetrahydrofuran

7,3

14

Dimetoksyetan

6,8

80

Dimetyloformamid

37

970

Dimetylosulfotlenek

47

1420

23:26

+

_

Me

S

Me

O

H

N

O

Me

Me

N

O

Me

O

P

NMe

2

Me

2

N

NMe

2

εεεε

=47

εεεε

=37

εεεε

=32

εεεε

=30

+

_

O

_

O

+

M

n

+ rozpuszczalnik

+ [M(rozpuszczalnik)

n

]

27

+

_

O

_

O

+

M

+ rozpuszczalnik-OH

+ [M(rozpuszczalnik-OH)

n

]

....

HO-rozpuszczalnik

23:26

Problemy z C- i O-alkilowaniem

Wpływ rozpuszczalnika

Siarczan

dietylu

28

Wpływ grupy odchodz

ą

cej (HSAB)

23:26

Regioselektywno

ść

alkilowania enolanów

29

Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis. Fourth Edition.
F.A. Carey, R.J. Sundberg

23:26

Otrzymywanie i alkilowanie dianionów

+

_

+

_

Cl

PhCHCH

3

Ph

O

O

Ph

O

O

Ph

O

O

Me

Ph

2 NaNH

2

Na

Na

Me

Ph

+

_

+

_

O

O

O

O

O

O

2 equiv

( )

4

Na

NaNH

2

Bu-Br

Na

30

+

_

O

O

OEt

O

O

OEt

+

_

+

O

O

OEt

Li

Na

1) NaH

2) RLi

1) EtBr

2) H

3

O

23:26

ENAMINY

ENAMINY

31

23:26

Enaminy

R

1

O

R

2

R

1

R

2

O

H

NR

2

R

1

NR

2

R

2

R

1

NR

2

R

2

+

_

HO

-H

2

O

R

2

NH

_

+

N

C

C

N

C

C

..

32

_

C

C

C

O

N

H

N

..

+

H

2

SO

4

+ H

2

O

..

..

:

23:26

+

O

O

H

O

H

+

_

..

+

..

H

2

SO

4

..

..

..

HSO

4

O

O H

O H

H

+

:

..

..

zasada

:

kwas

+

O

H

N

H

N

H

+

N

..

+

elektrofil

nukleofil

kwas

zasada

:

N

+

N

+

N

H

H

H

+

+ H

2

O

:B

33

H

zasada

:B

+

N

H

H

H

B

H

+

23:26

N

Br

O

:

1)

2) H

2

O, 82

o

C

Alkilowanie enamin

2) H

2

O, 82

o

C

66%

+

O

N

R

R

Br

O

Ph

O

O

Ph

1)

2) H

2

O

R

2

NH

kat.H

59%

34

59%

Enaminy mo

ż

na u

ż

ywa

ć

niestety tylko do reaktywnych odczynników

alkiluj

ą

cych, takich jak:

-halogenki allilowe i benzylowe
-zwi

ą

zków

α

halogeno karbonylowych

23:26

O

N

H

N

O

R

+

+

kat. H

1) R-X

2) H

2

O, H

N

R

X

N

R

H

+

N

R

enamina

R

X

hydroliza

35

enamina

imina

X

X

R

1

O

X

R

1

23:26

N

Me

I

N

Me

+

+

O

N

H

3

O

+

N

Me

R

X

proste halogenki
alkilowe reaguj

ą

w ten sposób

N-alkilowanie

Czwartorz

ę

dowa sól

amoniowa

substrat

36

R

X

alkilowe reaguj

ą

w ten sposób

23:26

N

O

R

O

+

+

R

Cl

O

N

R

O

H

H O

+

C-acylowanie jest

nieodwracalne

Acylowanie enamin

R

Cl

R

H

2

O

+

N

R

Cl

O

N

COR

+

N-acylowanie jest

odwracalne

37

R

Cl

23:26

O

N

H

+

N

H

H

N

+

+H

+

Produkt główny

O

N

R

R

H

+

N

R

R

N

R

R

38

+

H

bardziej zawadzona

enamina

mniej zawadzona

enamina

23:26

N

+

I

CO

2

t-Bu

N

t-BuO

2

C

O

t-BuO

2

C

+

H

3

O

Stotter, Hill J.Am.Chem.Soc 1974, 96, 6524

39

23:26

OHC

i-Bu

2

N

O

Br

OEt

EtO

2

C

OHC

i-Bu

2

NH

1)

2) H

2

O

Alkilowanie aldehydów poprzez enaminy

EtO

2

C

+

CHO

N

H

N

Br

CHO

1)

2) H

2

O

kat. H

40

kat. H

23:26

KONDENSACJA ALDOLOWA

KONDENSACJA ALDOLOWA

41

23:26

Typy kondensacji aldolowej

R

1

O-M

H

R

2

O

R

1

R

2

O

O-M

+

enolan

zwi

ą

zek

karbonylowy

aldol

reakcja promowana
przez metale

1. Wykorzystanie enolanów metali

enolan

karbonylowy

R

1

O

SiR

3

H

R

2

O

R

1

R

2

O

O-SiR

3

+

sililowy

eter enolu

zwi

ą

zek

karbonylowy

aldol

reakcja promowana
przez kwasy protonowe
lub kwasy Lewisa,
a tak

ż

e przez zasady

Lewisa

2. Wykorzystanie eterów sililowych enoli – reakcja Mukaiyama

42

3. Wykorzystanie enamin

H

R

2

O

R

1

R

2

O

OH

R

1

O

N

H

N

R

1

aldol

enolizowalny

komponent

+

enamina

zwi

ą

zek

karbonylowy

+ H

2

O

23:26

Kondensacja aldolowa

H

O

H

O

H

H

O

_

_

NaOH

HO

aldehyd octowy

jon enolanowy

Prostym enolizuj

ą

cym aldehydem jest aldehyd octowy (etanal, CH

3

CHO).

Co si

ę

stanie, je

ś

li dodamy do niego niewielk

ą

ilo

ść

zasady,

_

_

H

O

H

O

_

O

H

O

H

O

H

OH

H

O

HO

nie zenolizowany

aldehyd

jon enolanowy

"aldol"

3-hydroksybutanal

Co si

ę

stanie, je

ś

li dodamy do niego niewielk

ą

ilo

ść

zasady,

na przykład NaOH ?
Pewna jego ilo

ść

utworzy jon enolanowy.

43

aldehyd

3-hydroksybutanal

Powstanie tylko niewielka ilo

ść

nukleofilowego jonu enolanowego, jon

hydroksylowy nie jest wystarczaj

ą

co zasadowy, aby enolizacja była całkowita.

Ka

ż

da cz

ą

steczka enolanu znajduje si

ę

w otoczeniu cz

ą

steczek aldehydu, który

nie zenolizował i dlatego nadal posiada elektrofilowa grupe karbonylow

ą

. Jony

enolanowe mog

ą

atakowa

ć

aldehyd tworz

ą

c jon alkoksylowy, który b

ę

dzie

protonowany przez cz

ą

steczk

ę

wody powstaj

ą

cej w pierwszym etapie reakcji.

23:26

O

O

H

O

_

NaOH

HO

jon enolanowy
acetonu

aceton

_

_

O

O

_

O

O

H

O

H

OH

O

HO

nie zenolizowany

aceton

jon enolanowy

"aldol" otrzymany z acetonu

4-hydroksy-4-metylopentan-2-on

44

Reakcja ta równie

ż

przebiega z ketonami. Aceton jest przykładem na jej

przebieg jako symetryczny keton, daj

ą

cy istotne z punktu widzenia syntezy

produkty.

23:26

R

1

O

R

2

R

3

H

O

R

1

R

3

O

R

2

OH

+

* *

Reakcja aldolowa

R

Z

L

R

1

H

R

E

M

L

O

R

3

O

Mo

ż

liwe stany przej

ś

ciowe

R

1

O

ML

n

R

E

R

Z

H

R

3

O

45

Z

Cykliczny (chelatowany) TS

Otwarty TS

Mukaiyama, T. Org.React. 1982, 28, 203
Heathcock, C.H. Aldichimica Acta 1990, 23, 99
Peterson, I et all. Modern Carbonyl Chemistry Wiley VCH 2000, 249-297

23:26

+

H

CH

2

O

H

H

CH

3

O

+

+

H

CH

2

O

H

..

:

+H

-H

Kondensacja aldolowa katalizowana kwasami

+

H

CH

2

H

H

H

H

CH

3

H

CH

2

+

H

CH

3

O

H

CH

3

O

H

+

H

CH

3

O

H

H

..

..

:

+H

46

+

H

O

CH

3

O

H

H

+

H

O

CH

3

O

H

..

:

-H

23:26

OH

O

O

OH

H

O

H

O

:

:

aldol otrzymany
z acetaldehydu

aldol otrzymany

produkt dehydratacji
butenal-2, aldehyd
krotonowy

produkt dehydratacji

B

B

Aldehyd octowy łatwo reaguje, je

ś

li dodamy do niego najwy

ż

ej jedn

ą

krople rozcie

ń

czonego roztworu wodorotlenku sodu. Reakcja acetonu

wymaga zastosowania nierozpuszczalnego wodorotlenku baru, Ba(OH)

2

. W

OH

O

:

aldol otrzymany
z acetonu

produkt dehydratacji
4-metylo-penten-3-on-2
"tlenek mezytylu"

B

47

wymaga zastosowania nierozpuszczalnego wodorotlenku baru, Ba(OH)

2

. W

obu przypadkach utrzymuje si

ę

niskie st

ęż

enie zasady, bez takiej ostro

ż

no

ś

ci

wydzielenie aldolu jest niemo

ż

liwe.

Z wieloma zasadami dalszy bieg reakcji ma miejsce, poniewa

ż

aldol, w

tych, warunkach ulega dehydratacji daj

ą

c stabilne

α

,

ββββ

-nienasycone zwi

ą

zki

karbonylowe.

23:26

OH

H

O

H

H

O

_

OH

H

O

_

HO

etap enolizacji

jon enolanowy

etap eliminacji

O

OH

H

_

O

OH

_

O

OH

kwa

ś

ny proton (pKa ~20)

ze wzgl

ę

dy na s

ą

siedztwo

grupy karbonylowej

anion stabilizowany przez
delokalizacj

ę

na tlen

s

ą

siaduj

ą

cej grupy C=O

48

To nie jest zwykła reakcja eliminacja wody z alkoholu w warunkach
zasadowych. Nie mo

ż

na normalnie dokona

ć

eliminacji wody z alkoholu w

warunkach zasadowych, znajduj

ą

ca si

ę

tu grupa karbonylowa odgrywa

istotna role w tej reakcji. Kolejna reakcja enolizacji ma miejsce i jest to
reakcja E1cB.

grupy karbonylowej

s

ą

siaduj

ą

cej grupy C=O

23:26

23:26

49

http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/handouts/nameeffect/named-
effects.htm

R

1

O-M

H

R

2

O

R

1

R

2

O

O-M

+

Enancjo- i diastereokontrola w reakcjach aldolowych

Reakcja aldolowa

Enantioselektywno

ść

Diastereoselektywno

ść

Wymaga katalizy
chiralnym ligandem
metalu, lub chiralnego
auxiliary.

TRUDNE

Typowy zwarty 6 członowy
TS kontrolowany poprzez
aldehyd i enolan.
Łatwy w przypadku

R

H

R

R

R

auxiliary.

TRUDNE

Wymaga katalizy
chiralnymi kwasami
Lewisa.

TRUDNE,

obecnie ju

ż

nie !

Adv.

Synth. Catal. 2009,
351, 1469 – 1481

Łatwy w przypadku
„matched” trudny w
przypadku „mismatched”.

Biegnie poprzez otwarty TS, z
doskonał

ą

kontrol

ą

zgodn

ą

z

Felkinem lub z chelatowaniem.
Syn/anti słabo przewidywalne i
cz

ę

sto mało selektywne

50

H

R

2

O

R

1

R

2

O

OH

N

R

1

+

-H

2

O

351, 1469 – 1481

Wymaga zastosowania
chiralnych amin
/aminokwasów, lub
katalizy antyciałami.

Ś

REDNIO TRUDNE ju

ż

nie.

Wyniki słabe tez ju

ż

s

ą

zdecydowanie

dobre!

Selektywno

ść

umiarkowana do dobrej.
U

ż

ycie prolinowego aldolu

ogranicza reakcje do
produktów anti.

23:26

R

H

O

R"

O

NH

TBDSO

CO

2

H

R

R"

OH

O

+

0.1 eq.

woda, RT, 2,5-90h

5eq.

Enancjo- i diastereokontrola w reakcjach aldolowych

R

H

R"

R'

R'

woda, RT, 2,5-90h

Sililoksy prolina katalizuje reakcj

ę

aldolow

ą

w obecno

ś

ci wody bez innych

organicznych rozpuszczalników, daj

ą

c wysok

ą

enancjo- i diastereoselektywno

ść

.

Katalizator mo

ż

e by

ć

łatwo otrzymany w du

ż

ej ilo

ś

ci z handlowej trans-4-hydroksy

proliny.

51

Y. Hayashi, T. Sumiya, J. Takahashi, H. Gotoh, T. Urushima, M. Shoji,
Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 958-961.

23:26

H

R

O

H

R

1

O

H

O

R

1

OH

R

+

stosunek molowy 1:10 - 10:1

0.1 eq L-Prolina

DMF, 4 lub 23

o

C

10-30h

O

OH

Produkt

Stosunek

substratów

T

(

o

C)

t

(h)

Wydajno

ść

(%)

anti:syn

ee

(%)

-

4

10

80

4:1

99

H

H

O

OH

:

H

O

OH

-

4

10

80

4:1

99

1 : 2

4

22

87

14 : 1

99

10 : 1

4

30

24 : 1

99

82

52

A. B. Northtrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6798-6799

H

H

O

OH

Ph

10 : 1

1 : 3

4

30

26

24 : 1

19 : 1

99

91

23

82

75

23:26

SPRZ

ĘŻ

ONA ADDYCJA

SPRZ

ĘŻ

ONA ADDYCJA

53

23:26

Sprz

ęż

ona addycja nukleofila do enonów

EWG

EWG

Nu

Nu

:

EWG

R

1

R

2

*

wewn

ę

trzna

chiralno

ść

Chiralny akceptor

R

1

R

2

OM

*

Chiralny donor

R

Cu

_

+

*

M

Chiralny

Chiralny dodatek

Ligand

54

O

chiralno

ść

*

Chiralne

auxillary

Wewn

ę

trzna

chiralno

ść

Chiralne

auxillary

:

R

1

M +

*

Chiralny

reagent

Chiralny

katalizator

23:26

Addycja nukleofila do zwi

ą

zku karbonylowego

Addycja nukleofila do sprz

ęż

onego

α

,

ββββ

-nienasyconego zwi

ą

zku

Sprz

ęż

ona addycja nukleofila do enonów

1.Addycja do karbonylu (1,2-addycja)

Addycja nukleofila do sprz

ęż

onego

α

,

ββββ

-nienasyconego zwi

ą

zku

karbonylowego.

55

2.Addycja sprz

ęż

ona (1,4-addycja)

enolan

23:26

O

O

H

O

1. CH

3

M

eter, N

2

+

Reakcja odczynnika Grignarda i alkilolitu.

Regiochemia reakcji z

α

,

ββββ

-nienasyconymi ketonami

1. Reakcja z cyklicznymi

α

,

ββββ

-nienasyconymi ketonami

2. NH

4

Cl/H

2

O

+

M = MgBr

95.0

5.0

M = Li

>99.5

<0.5

O

O

O

O

H

Ph

2. Reakcja z acyklicznymi

α

,

ββββ

-nienasyconymi ketonami

Zdecydowana
preferencja dla
addycji 1,2

56

O

Ph

Ph

H

O

Ph

Ph

Ph

H

1. PhMgBr

eter, N

2

2. NH

4

Cl/H

2

O

O

Ph

Ph

Ph

O

H

Ph

Ph

Ph

Ph

1. PhMgBr

eter, N

2

2. NH

4

Cl/H

2

O

100%

100%

Du

ż

a wra

ż

liwo

ść

na efekty steryczne

Addycja RLi jest addycj

ą

1,2

23:26

O

O

H

O

1. CH

3

M,

CuBr (~0.2 eq.)

eter, N

2

, <0

o

C

2. NH Cl/H O

+

Reakcja odczynnika Grignarda i alkilolitu cd.

Addycja sprz

ęż

ona. Wymieniamy Li lub Mg na jon metalu o mniejszej

zdolno

ś

ci do tworzenia kompleksu z grup

ą

karbonylow

ą

. U

ż

ywamy Cu(I) w

temp. <0

o

C i reakcje prowadzimy w atmosferze gazu oboj

ę

tnego (azotu).

Zdecydowana
preferencja dla
sprz

ęż

onej addycji-

Rola Cu(I):

2. NH

4

Cl/H

2

O

M = MgBr

1

99

M = Li

1

99

MgBr

C

H

3

Br

Cu

MgBr

2

Cu

C

H

3

+

Et

2

O, N

2

+

metylomied

ź

sprz

ęż

onej addycji-

brak aktywowania
karbonylu poprzez
kompleksowanie

CH

3

Cu wypada jako

nierozpuszczalny

ż

ółty osad

57

MgBr

C

H

3

MgBr

Cu

C

H

3

Cu

[H

3

C

CH

3

]

+

Et

2

O, N

2

<0

o

C

bromek

dimetylomiedziomagnezowy

ż

ółty osad

CH

3

Cu nierozpuszczalny

przekształca si

ę

w

rozpuszczalny dimetylo-
kuprat

CH

3

Cu – agregat nierozpuszczalny w eterze i THF-ie,

dokładna struktura nie jest znana

(CH

3

)

2

CuMgX – rozpuszczalny, nietrwały w temp powy

ż

ej 0

o

C,

prawdopodobnie dimer

– [(CH

3

)

2

CuMgX]

2

23:26

Zastosowanie Cu(I) cd:dla CH

3

Li

Li

C

H

3

Br

Cu

LiBr

Cu

C

H

3

+

Et

2

O, N

2

+

metylomied

ź

Li

C

H

3

Li

Cu

C

H

3

Cu

[H

3

C

CH

3

]

+

Et

2

O, N

2

<0

o

C

dimetylomiedziolit

Reakcja odczynnika Grignarda i alkilolitu cd.

(CH

3

)

2

CuLi – rozpuszczalny;

nietrwały powy

ż

ej 0

°

C –

prawdopodobnie dimer –
[(CH

3

)

2

CuLi ]

2

Addycja sprz

ęż

ona:

O

O

MgBr

Et O, N

• ~0.2 eqwiwalenta Cu(I)X dodano to roztworu CH

3

MgX lub CH

3

Li

• Sprz

ęż

ona addycja (CH

3

)

2

CuMgX lub (CH

3

)

2

CuLi jest znacznie szybsza ni

ż

addycja CH

3

MgX or CH

3

Li do karbonylu!

• Reaktywn

ą

forma jest

(CH

3

)

2

CuMgX

• CH

3

Cu jest nie

reaktywne!

58

MgBr

Cu

C

H

3

Cu

[H

3

C

CH

3

]

MgBr

C

H

3

MgBr

Cu

C

H

3

Cu

[H

3

C

CH

3

]

+

+

Et

2

O, N

2

enolan

<0

o

C

+

• CH

3

Cu reaguje z

nadmiarem CH

3

MgX

regeneruj

ą

c

(CH

3

)

2

CuMgX!

• Reaguj

ą

wszystkie RMgX, RLi, za wyj

ą

tkiem R = -C

≡≡≡≡

C-R'

• Dla 2

°

, 3

°

halogenków alkilowych, stosuje si

ę

nisk

ą

temperatur

ę

.

23:26

Organokupraty

Li

(CH ) C

I

Cu

LiI

Cu

[(CH ) C]

Li

+

Et

2

O, N

2

+

2

Otrzymywanie kupratów:

wymagania dla

αααα

,

ββββ

-nienasyconych zwi

ą

zków

karbonylowych zawieraj

ą

cych funkcje wra

ż

liwe na zasady.

Otrzymane wcze

ś

niej kupraty s

ą

dodawane do

αααα

,

ββββ

-nienasyconych zwi

ą

zków

karbonylowych

Li

(CH

3

)

3

C

I

Cu

LiI

Cu

[(CH

3

)

3

C]

2

Li

+

+

- 78

o

C

2

O

(CH

3

)

3

CO

Cu

(CH

3

)

3

C

Cu

[(CH

3

)

3

C]

2

Li

O

C(CH

3

)

3

Li

(CH

3

)

3

CO

O

Li

O

+

+

Et

2

O, N

2

enolate

- 78

o

C

jedna (CH ) C- grupa jest

59

C(CH

3

)

3

(CH

3

)

3

CO

C(CH

3

)

3

(CH

3

)

3

CO

NH

4

Cl/H

2

O

• jedna (CH

3

)

3

C- grupa jest

bezwarto

ś

ciowa

– (CH

3

)

3

C-Cu

jest niereaktywny!

• U

ż

ywamy mieszanych

kupratów alkilowych [RCuL*]M

– gdzie L* jest
nietransferowalnym ligandem.

23:26

Organokupraty cd.

Li

(CH

3

)

3

C

Cu

CN

Cu

[(CH

3

)

3

C

CN

]

Li

+

Et

2

O, N

2

- 78

o

C

1. L* = -CN

Otrzymywanie mieszanych kupratów:

zawieraj

ą

cych nietransferowalne ligandy L*:

Zaczynamy z L* doł

ą

czonym do Cu(I)!

2. L* = -SAr

H

PhS

Cu

2

O

Cu

SPh

H

2

O

MgBr

CH

3

CH

2

Cu

SPh

Cu

(CH

3

CH

2

SPh

)

MgBr

+

Etanol

25

o

C

+

2

2

+

Et

2

O, N

2

- 78

o

C

CC(CH

3

)

3

C

H

Cu

Cl

Cu

C CC(CH

3

)

3

Li

+

(CH

3

CH

2

)

3

N

25

o

C

Rozpuszczalne
kupraty: równie

ż

reaguja jak
dialkilo kupraty!

60

3. L* = -C

≡≡≡≡

CR

Cu

C CC(CH

3

)

3

O

C

C

Li

C

H

3

H

O

O

C

C

Cu

C

H

3

H

O

C

(CH

3

)

3

CC

Li

THF, N

2

<- 78

o

C

+

23:26

Reakcje kupratów, „trapping” enolanów

O

O

Li

O

OH

O

OH

THF, -78

o

C, N

2

(CH

3

CuCN)Li

2. NH

4

Cl/H

2

O

THF, -78

o

C, N

2

1. CH

3

CHO

+

anti

syn

(E)-enolate

(±)

(±)

anti

syn

(E)-enolate

(±)

(±)

O

O

Li

O

THF, -78

o

C, N

2

[(CH

2

=CH)

2

Cu]Li

THF, -78 - +25

o

C

N

CH

2

=CHCH

2

Br

Enolan otrzymywany in situ:

obecno

ść

Cu(I) wyra

ź

nie wpływa na

reaktywno

ś

c enolanu – ogólnie zmniejsza jego reaktywno

ść

!

61

N

2

(±)

Alkilowanie enolanów: nale

ż

y u

ż

ywa

ć

reaktywnych odczynników alkiluj

ą

cych

- RCH

2

I, RCH=CHCH

2

X, RC

≡≡≡≡

CCH

2

X; X = Br, I.

Sprz

ęż

ona addycja – „trapping” enolanu: reakcja trójskładnikowa!

23:26

Reakcje kupratów

Szczególnie u

ż

yteczne reagenty:

O

O

ether, 0

o

C, N

2

1. CH

3

MgBr, CuBr (0.2 eq.)

Chemoselektywna
reakcja!

Keton metylowy jest

O

O

2. NH

4

Cl/H

2

O

Keton metylowy jest
niereaktywny

O

O

O

H

H

H

O

O

O

H

H

H

ether, 0

o

C, N

2

1. CH

3

MgBr, CuBr (0.2 eq.)

2i. NH

4

Cl/H

2

O

αααα

ββββ

γγγγ

δδδδ

Chemoselektywna i
regioselektywna
reakcja!

Ester nie

ulega reakcji, atak na

62

αααα

γγγγ

ulega reakcji, atak na

δδδδ

- atom w

ę

gla!

O

(CH

3

)

3

CO

O

(CH

3

)

3

CO

C(CH

3

)

3

Si(CH

3

)

3

eter, -78

o

C, N

2

1. [(CH

3

)

3

CCuCN]Li

2. (CH

3

)

3

SiCl

Stereoselektywne
tworzenie enolanu.

Enolan mo

ż

e reagowa

ć

z

elektrofilem!

23:26

COOH

HO

HO

OH

1

9

11

15

8

12

20

PGF

2

αααα

Reakcje kupratów, „trapping” enolanów

O

RO

O

R'

Li

RO

THF, N

2

(R'CuL*)M

R

1

2

3

4

Strategia : zastosowania trzech komponentów!

OH

O

R'

R''

RO

THF, N

2

R''CH

2

X

O

H

R'

R''

RO

H

2. NH

4

Cl

H

2

O

1. Reduction

63

Ka

ż

dy etap jest stereoselektywny!-

– asymetryczna indukcja z C-4

→

→

→

→

C-3

→

→

→

→

C-2

→

→

→

→

C-1

O

H

R'

R''

O

H

deprotection

hydroksylu C-4

R = grupa ochronna

23:26

Annelacja

Annelacja Robinson

Robinsona

a

64

23:26

Annelacja Robinsona - enolany

1. Protonodonorowe warunki: keton metylo winylowy (MVK)

O

H

OCH

2

CH

3

O

+

pK ~ 26

OCH

2

CH

3

enolan termodynamiczny

-

etanol

+

-

pK

a

~ 26

enolan termodynamiczny

O

O

O

O

-

-

CH

3

CH

2

OH

CH

3

CH

2

O

-

65

O

O

O

O

O

O

+

+

Addycja sprz

ęż

ona "Michaela"

3

2

CH

3

CH

2

O

(rozpuszczalnik)

-

lub

-

lub

Reakcja jest równowagowa, ale to jeszcze nie koniec…

23:26

Etap nast

ę

pny to

wewn

ą

trzczasteczkowy

„aldol”

Annelacja Robinsona i enolany

O

O

O

O

O

O

+

-

+

-

lub

-

lub

itd

CH

3

CH

2

OH

CH

3

CH

2

O

Sumaryczna 40-50%

O

O

O

O

O

O

O

O

O

OH

O

-

-

+

or

+

lub

itd

itd

itd

itd

-

-

CH

3

CH

2

OH

CH

3

CH

2

O

66

Sumarycznie reakcja nazywa si

ę

:

„Annelacj

ą

Robinsona”

O

OH

O

COOH

COOH

toluen,

reflux, -H

2

O

• Produkty „aldolowe” ulegaj

ą

dehydratacji w do

ść

drastycznych

warunkach

• Lub „aldol” mo

ż

e by

ć

wydzielony i

dehydratacja przeprowadzona w
warunkach kwa

ś

nych.

23:26

Annelacja Robinsona cd.

Sumarycznie:

O

O

O

2. katalizowna kwasem

lub zasad

ą

dehydratacja

+

1. katalit. CH

3

CH

2

O -

etanol

• Szeroko stosowana reakcja: warunki jej zale

żą

od enolanu…

O

O

EtOOC

O

COOEt

+

CH

3

CH

2

O -

etanol,

∆∆∆∆

Jednak:

O

O

67

Jednak:

O

O

O

O

O

O

+

katalit. KOH

etanol

αααα

ββββ

• Dla cyklicznych

ββββ

-diketonów, sprz

ęż

ony addukt nie wykazuje tendencji do

wewn

ą

trz cz

ą

steczkowej reakcji aldolowej w warunkach do sprz

ęż

onej

addycji.

23:26

Annelacja Robinsona i Enaminy

Cykliczne

ββββ

-diketony cd.

Cyklizacja nast

ę

puje po

dodaniu aminy jako
katalizatora i ogrzewaniu.

N

H

O

O

O

O

O

toluene, reflux

-H

2

O

• Reakcja przebiega poprzez enamin

ę

!:

• Reakcja przebiega poprzez enamin

ę

!:

N

H

O

O

O

O

O

N

O

H

O

O

N

O

H

:

..

+

-

+

68

O

O

N

H

H

H

O

H

O

O

N

H

H

OH

H

-

+

:

Enamina

N

O

O

+

-

23:26

Annelacja Robinsona i Enaminy cd.

N

O

O

N

O

O

H

N

O

O H

..

+

-

+

-

O H

O

N

O

H

O

N

O

H

O

O

N

H

-

+

-

+

69

• Toluen (lub benzen-kancerogenny) jest u

ż

ywany jako rozpuszczalnik do

usuwania azeotropowego wody

• Katalityczna ilo

ś

c pirolidyny jest u

ż

ywana

• U

ż

ycie II-rz

ę

dowej aminy umo

ż

liwia enancjoselektywny przebieg annelacji

Robinsona

23:26

Zastosowanie (S)-lub( R) proliny, enancjomerycznie czystego aminokwasu

O

O

O

N

H

COO-

H

O

O

O

O

+

1.

2. H

+

/H

2

O

+

R

S

S

+

97:3!

Enancjoselektywna annelacja Robinsona wariant enaminowy

Etap 1: tworzenie sprz

ęż

onego adduktu, jest symetryczny, brak centrum

chiralno

ś

ci!

O

O

O

O

O

O

O

O

Etap 2: tworzenie enaminy.

70

O

O

O

N

H

COO-

H

O

O

N

C

H

2

HOOC

O

O

N

C

H

2

OOC

H

+

S

-

+

Enamina jest chiralna; grupy karbonylowe s

ą

teraz diastereotopowe!

23:26

Etap 3: cyklizacja

O

N

C

H

2

HOOC

N

O

O

N

H

H

+

S

S

+

+

Enancjoselektywna annelacja Robinsona wariant enaminowy

cd.

O

C

H

2

N

O

COOH

O

N

COO

H

+

-

S

-

+

Główny produkt

O

N

C

H

HOOC

O

N

HOOC

O

O

+

-

R

R

71

O

C

H

2

O

O

N

O

COOH

O

-

R

+

-

R

R

2 mole pirolidyny umo

ż

liwiaj

ą

etap cyklizacji:

•Wolna grupa karboksylowa jest bardzo wa

ż

na- metylowy ester nie reaguje!

•Wi

ą

zanie wodorowe wynikaj

ą

ce z protonowania proliny na azocie jest wa

ż

ne.

23:26