1

Doustne postacie leków

o modyfikowanym

uwalnianiu

Konwencjonalne postacie leków

Konwencjonalne postacie leków – to preparaty,
w których substancje pomocnicze lub sposób
wytwarzania nie zmieniają w sposób zdecydowany
szybkości rozpuszczania substancji leczniczej i jej
uwalniania oraz wchłaniania.

Postacie leków o modyfikowanym uwalnianiu

Postacie leków o modyfikowanym uwalnianiu – preparaty, w przypadku
których zastosowana technologia i substancje pomocnicze umożliwiają
uzyskanie działania leku w określonym czasie, a nawet miejscu.

W preparatach tych substancja uwalnia się precyzyjnie w określonych
odcinkach przewodu pokarmowego i/lub uwalnia się przez dłuższy czas,
pozwalając na zmniejszenie częstotliwości aplikacji.

Uzyskiwanie metodami technologicznymi postaci leku o pożądanej
szybkości uwalniania to idea nowoczesnej technologii farmaceutycznej.

Efekt ten jest osiągany dzięki modyfikacji składu leku i metody
wytwarzania.

Porównanie preparatu konwencjonalnego oraz preparatu o

przedłużonym uwalnianiu

s

t

ę

ż

e

n

ie

w

e

k

rw

i

czas

st

ęż

enie terapeutyczne

preparat konwencjonalny

preparat o przedłu

ż

onym

uwalnianiu

2

TABLETKI I KAPSUŁKI

O MODYFIKOWANYM

UWALNIANIU

BARDZO SZYBKO

UWALNIAJ

Ą

CE

O PRZEDŁU

Ż

ONYM

UWALNIANIU

prolonged release

O KONTROLOWANYM

UWALNIANIU

controlled release

O SZYBKIM

I PRZEDŁU

Ż

ONYM

UWALNIANIU

DOJELITOWE

delayed release
(enteric coated)

DOJELITOWE

O PRZEDŁU

Ż

ONYM

UWALNIANIU

INNE: uwalniaj

ą

ce w

okr

ęż

nicy lub uwalniaj

ą

ce w

sposób przedłu

ż

ony w

ż

oł

ą

dku

Przedłużone uwalnianie (uwalnianie spowolnione)
– polega na spowolnionym i wydłużonym w czasie
uwalnianiem substancji leczniczej podczas pasażu leku
na całej długości przewodu pokarmowego, czasem
nawet do kilkunastu godzin.

Opóźnione uwalnianie

–

polega na szybkim

uwolnieniu substancji leczniczej po pewnym czasie, co w
praktyce oznacza uwolnienie dopiero po opuszczeniu
żołądka, w jelitach. Pojęcie to odnosi się do tabletek
dojelitowych.

Cele przedłużonego uwalniania



uzyskanie wydłużonego działania leku



zredukowanie częstości podawania leków w stosunku do
preparatów konwencjonalnych



uzyskanie bardziej stałego poziomu substancji leczniczej
w organizmie



zmniejszenie lub wyeliminowanie działań niepożądanych
związanych z wahaniami stężeń we krwi

Postacie leków o przedłużonym uwalnianiu:



zawierają zazwyczaj większą dawkę substancji
leczniczej niż postacie konwencjonalne



lek uwalniany jest stopniowo, a mimo to poziom
leku we krwi pozostaje w zakresie stężeń
terapeutycznych

3

W przypadku preparatów o przedłużonym

uwalnianiu należy pamiętać o:



właściwej konstrukcji formy leku, aby nie nastąpiło w
jakichkolwiek warunkach natychmiastowe uwolnienie
całej dawki (np. na skutek zniszczenia otoczki lub
przegryzienia tabletki)



poinformowaniu pacjenta o zmniejszonej częstotliwości
dawkowania, szczególnie w przypadku, gdy ten sam lek
przyjmował wcześniej w postaci konwencjonalnej

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Metody

uzyskiwania

przedłużonego

uwalniania substancji z tabletek to przede
wszystkim inkorporowanie (zawieszenie) jej
w odpowiedniej matrycy – nośniku.

Matryce stanowiące nośnik substancji leczniczej to:



substancje hydrofilowe – polimery rozpuszczalne w wodzie:

–

polimery celulozy – hypromeloza (hydroksypropyloceluloza),
hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza

–

niektóre polimery kwasu metakrylowego, znane pod nazwą
handlową Eudragit (RL, RS, NE)

–

żelatyna, guma arabska, alginiany



substancje nierozpuszczalne w wodzie:

–

lipofilowe (woski, tłuszcze, kwasy tłuszczowe) lub polimery

–

poch. celulozy – etyloceluloza i octan celulozy oraz inne
np. polichlorek winylu, octan winylu, poliamid

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej z tabletki

utworzonej z polimeru hydrofilowego, pęczniejącego

w środowisku przewodu pokarmowego

 początkowe rozpuszczanie polimeru z jednoczesnym pęcznieniem odbywa się na

powierzchni tabletki (rozpoczyna się tworzenie hydrożelu)

 następnie woda zaczyna docierać głębiej w rdzeń tabletki, powodując dalsze jej

pęcznienie

 substancja lecznicza może uwalniać się z tabletki jedynie w postaci rozpuszczonej,

a więc tylko z warstwy zwilżonej wodą i napęczniałej (hydrożelowej)

 żel utworzony na skutek rozpuszczania polimeru charakteryzuje się dużą lepkością,

co sprawia, że dyfuzja substancji jest w nim utrudniona

 na tym właśnie polega mechanizm spowolnienia uwalniania

 pęcznienie tabletki powoduje, że droga, którą pokonuje substancja lecznicza, ulega

znacznemu wydłużeniu, co dodatkowo spowalnia uwalnianie

 z czasem, po kilku godzinach, polimer ulega rozpadowi i całkowitemu rozpuszczeniu

 ważne jest, aby pęcznienie tabletki odbywało się niezależnie od pH, dzięki czemu

czas przejścia tabletki z żołądka do jelit nie ma wpływu na profil uwalniania

4

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej z tabletki utworzonej z polimeru

hydrofilowego, pęczniejącego w środowisku przewodu pokarmowego

niezwil

ż

ony rdze

ń

hydro

ż

el

nierozpuszczona substancja lecznicza

rozpuszczona substancja lecznicza

uwalnianie substancji leczniczej

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej z tabletek tworzonych

z użyciem nierozpuszczalnych w wodzie substancji lipofilowych



mechanizm uwalniania substancji leczniczej z tabletek tworzonych
z użyciem nierozpuszczalnych w wodzie substancji lipofilowych
np. wosków, triglicerydów lub kwasów tłuszczowych polega na
trawieniu lipidu przez enzymy występujące w przewodzie
pokarmowym, w wyniku czego następuje rozpuszczanie nośnika,
przede wszystkim powierzchniowe.



procesy te są stosunkowo powolne, dlatego spowolnione jest też
uwalnianie substancji leczniczej zachodzące na powierzchni tabletki

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej z tabletki

szkieletowej, utworzonej z polimeru nierozpuszczalnego



przedłużenie uwalniania uzyskuje się

poprzez inkorporowanie

substancji w nierozpuszczalnej matrycy



tabletki

te

są

tworzone

przez

polimery

nierozpuszczalne

i niepęczniejące w środowisku wodnym



dodanie do takiej matrycy innych substancji pomocniczych,

rozpuszczalnych w wodzie powoduje, że w czasie przejścia przez

przewód pokarmowy substancje te ulegają rozpuszczeniu, a w

nierozpuszczalnej matrycy tworzą się kapilary (kanaliki), którymi

uwalnia się substancja lecznicza



kapilary są kręte i długa droga przyczynia się do przedłużonego

uwalniania



znaczenie ma też fakt, uwalnianie odbywa się na małej powierzchni

(ze względu na małą średnice porów) w stosunku do powierzchni

całej tabletki

O czym powinien wiedzieć pacjent przyjmujący leki

o przedłużonym działaniu:



tabletki należy popijać wodą, unikając ciepłych napojów – gorące napoje

mogą spowodować rozpuszczenie matrycy tabletki utworzonej z lipidów lub

zmienić szybkość rozpuszczania i pęcznienia tabletek na bazie polimerów

hydrofilowych



tabletek nie należy zażywać z alkoholem, który może rozpuszczać matrycę

tabletki, nawet szkieletowej



tabletek tych nie należy kruszyć lub rozgryzać, ponieważ spowolnione

uwalnianie jest determinowane rozmiarem tabletki



nie należy ich dzielić, chyba że zezwala na to producent w ulotce lub

umieszczając kreskę podziału na tabletce (UWAGA! Zdarza się, że tabletki

posiadają kreskę podziału, natomiast ulotka na to nie pozwala)



tabletki szkieletowe nie rozpuszczają się w przewodzie pokarmowym i są

wydalane w niezmienionym kształcie – mogą się pojawić w kale

5

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu

Otrzymywanie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu jest

możliwe w wyniku zastosowaniu dwóch technologii:



napełnienie kapsułek mieszaniną proszków: substancji lecznicze
j i polimeru pęczniejącego w wodzie (np. hypromeloza)
– w kontakcie z płynem w żołądku powstaje żel, podobnie jak w
przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu o matrycy
hydrofilowej – metoda rzadko stosowana



napełnienie kapsułek peletkami (granulat w formie kulistej
o średnicy 0,5-2 mm i gładkiej powierzchni) powlekanymi lub
niepowlekanymi

(lub

powlekanych

otoczkami

szybko

rozpuszczalnymi)

Istnieją dwa rodzaje peletek:

zawierające substancję leczniczą w rdzeniu – substancja lecznicza
dodawana jest do masy proszków przetwarzanych w procesie
tworzenia rdzenia (do utworzenia rdzenia najczęściej stosuje się
celulozę mikrokrystaliczną) – dzięki tej metodzie uzyskuje się peletki
zawierające większą dawkę substancji leczniczej

zawierające substancję leczniczą w otoczce – wykorzystuje się
rdzenie obojętne nie zawierające substancji leczniczej (zbudowane
z sacharozy i skrobi – peletki cukrowe), na które natryskuje się
roztwór substancji leczniczej, najczęściej z dodatkiem polimeru
błonotwórczego –

dzięki tej metodzie uzyskuje się

peletki

zawierające małą dawkę substancji leczniczej

Mechanizmu spowolnionego uwalniania:



substancja lecznicza uwalnia się szybko z obu typów peletek



aby uzyskać modyfikację szybkości uwalniania, należy peletki

powlekać dodatkowo odpowiednimi polimerami



rodzaj polimeru i grubość otoczki decydują o szybkości uwalniania

substancji leczniczej z peletek



jeżeli zależy nam na szybkim uwolnieniu substancji z peletki

stosujemy otoczki rozpuszczalne w wodzie lub kwasie solnym



jeżeli zależy nam na spowolnionym uwalnianiu należy zastosować

otoczki z polimerów nierozpuszczalnych w wodzie np.: etyloceluloza,

poliamidy, szelak, lipidy (trimirystynian glicerylu), polimery

metakrylowe (Eudragit NE, RL, RS)

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej przez

otoczkę z polimeru nierozpuszczalnego.



mechanizm uwalniania polega na tym, że woda penetruje do
rdzenia, a następnie rozpuszczająca się w niej substancja penetruje
(dyfunduje) przez nienaruszoną otoczkę



dyfuzja substancji leczniczej w materiale polimeru jest powolna –
otoczka spowalnia uwalnianie nawet o kilka godzin już przy grubości
zaledwie 30-50 µm



im otoczka jest grubsza, tym dłużej trwa dyfuzja i następuje większe
spowolnienie uwalniania



grubością otoczek reguluje się więc szybkość uwalniania, tak aby
uzyskać pożądany czas trwania tego procesu

6

aby uzyskać

jednocześnie szybkie i przedłużone uwalnianie,

w kapsułkach umieszcza się zarówno peletki szybko uwalniające –

niepowlekane, jak i peletki powlekane polimerami spowalniającymi

uwalnianie

kapsułki wypełnione peletkami stanowią przykład koncepcji leku

wielozbiornikowego

etapowe uwalnianie można zapewnić, stosując do powlekania

poszczególnych frakcji peletek różnego typu polimery oraz różne

grubości otoczek

dzięki umieszczeniu w kapsułce peletek różniących się rodzajem lub

grubością otoczek uzyskuje się sumaryczny profil uwalniania

i stężenia leku we krwi, wskazujące na szybkie i przedłużone

działanie

rozdzielenie dawki substancji leczniczej na liczne minizbiorniki

stwarza duże możliwości modyfikowania uwalniania i działania leku

Formy leku o przedłużonym uwalnianiu

są określane następującymi sformułowaniami

wchodzącymi czasem w skład nazwy handlowej:

retard

prolongatum

long

depot

dur

chrono

continus

SR – ang. slow lub sustained release

R – retard (UWAGA !!! w przypadku insulin skrót R oznacza

– rapid !!! czyli szybko działający)

PR – ang. prolonged release

ER – ang. extended release

Tabletki lub kapsułki dojelitowe

o opóźnionym uwalnianiu

 nie zawsze jest wskazane, aby substancja lecznicza uwalniała się z

tabletki już w żołądku. Dotyczy to przypadków, gdy substancja

lecznicza:

• ulega rozkładowi w środowisku kwaśnym soku żołądkowego

– np. omeprazol (IPP)

• działa drażniąco, co prowadzi do nudności i wymiotów lub

owrzodzeń ściany żołądka – np. NLPZ

• dużo lepiej wchłania się z odcinka jelitowego niż z żołądka

(np. żelazo, magnez)

• działa miejscowo i stosowana jest w leczeniu zaburzeń trawienia

lub schorzeń jelita (np. pankreatyna, mesalazyna, bisakodyl,

budezonid)

tabletki lub kapsułki dojelitowe jak sama nazwa wskazuje
umożliwiają uwolnienie substancji leczniczej dopiero w jelitach

w celu otrzymania takiej formy wykorzystuje się fakt, że niektóre
polimery są rozpuszczalne tylko w pH obojętnym lub alkalicznym

do nich należą przede wszystkim:

– niektóre kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego

(Eudragity typu L lub S)

– octanoftalany celulozy
– octanobursztyniany celulozy
– ftalany hypromelozy

7

Tabletki dojelitowe cd.



tabletka powleczona otoczką z takiego polimeru opuszcza żołądek w
stanie niezmienionym, ponieważ polimer chroniący ją występuje w
formie kwasowej – nierozpuszczalnej w wodzie



gdy tylko tabletka znajdzie się w płynie jelitowym dochodzi do
dysocjacji grup kwasowych polimeru, który w ten sposób szybko się
rozpuszcza, a substancja lecznicza może bez przeszkód ulec
uwolnieniu



uwalnianie następuje więc szybko, lecz z dużym opóźnieniem
(do 2 godz.), zależnym od czasu przejścia tabletki przez żołądek, co
ma swoje konsekwencje w opóźnieniu wchłaniania

Kapsułki dojelitowe



mimo iż istnieją możliwości modyfikacji żelatyny, tak aby nie ulegała
ona rozpuszczaniu w żołądku, to w praktyce kapsułki dojelitowe są
kapsułkami, w których znajduje się granulat lub peletki powlekane z
użyciem wymienionych powyżej polimerów



w żołądku dochodzi do rozpuszczenia żelatynowego zbiorniczka
kapsułki, a nienaruszone peletki lub granulat docierają do jelita
i dopiero tam rozpuszczeniu ulega ich otoczka

Formy leku o działaniu dojelitowym określane następującymi

sformułowaniami wchodzącymi czasem

w skład nazwy handlowej:



EN – ang. enteron – jelito



EC – ang. enteric coated – powlekane dojelitowe

Co powinien wiedzieć pacjent stosujący preparaty dojelitowe:



tabletek i kapsułek dojelitowych nie można kruszyć ani dzielić



najlepiej popijać je wodą, gdyż wtedy ma się pewność, że napój nie
ma wpływu na pH soku żołądkowego



nie można ich przyjmować łącznie ze środkami zobojętniającymi
(przeciw nadkwasocie)



posiłek może zobojętnić kwaśne pH soku żołądkowego nawet przez
dwie godziny

8

Tabletki lub kapsułki dojelitowe

o opóźnionym i przedłużonym uwalnianiu



uwalnianie z tej postaci leku rozpoczyna się dopiero w jelitach, ale

jest stopniowe, podczas pasażu tabletki lub granulek na całej

długości jelita



uzyskuje się w ten sposób bardziej wyrównane stężenie leku we

krwi



tabletki tego typu są

tworzone przez powlekanie rdzeni

o przedłużonym uwalnianiu otoczką z polimeru rozpuszczalnego

w jelitach



przykładem tego jest preparat DicloDuo, gdzie umieszczono w

kapsułce peletki powleczone polimerem dojelitowym (Eudragit L)

z powleczonymi polimerem spowalniającym uwalnianie (Eudragit RL

i RS)

Tabletki o szybkim i przedłużonym uwalnianiu

 idea tej postaci leku polega na umieszczeniu w jednej formie dawki

uwalnianej bardzo szybko, nazywanej dawką inicjującą oraz dawki
uwalnianej w dłuższym czasie, nazywanej dawką podtrzymująca

 Istnieją trzy rodzaje takich tabletek:

• tabletki dwuwarstwowe
• tabletki z substancją leczniczą w rdzeniu i otoczce
• tabletki zawierające peletki

Tabletki dwuwarstwowe



tabletki dwuwarstwowe – to jakby sprasowane dwie tabletki:
szybko uwalniająca i o przedłużonym uwalnianiu



tabletki dwuwarstwowe łatwo jest rozpoznać, gdyż najczęściej
producent odróżnia obie warstwy kolorystycznie



gdy tabletka dwuwarstwowa znajdzie się w żołądku, warstwa szybko
uwalniająca ulega rozpadowi, a pozostająca druga warstwa uwalnia
substancję leczniczą przez kilka godzin, na zasadzie powolnej dyfuzji
w żelowym środowisku spęczniałego polimeru lub w kapilarach
matrycy nierozpuszczalnej w wodzie

Tabletki z substancją leczniczą w rdzeniu i otoczce



tabletki z substancją leczniczą w rdzeniu i otoczce – ten
rodzaj tabletek tworzy się

nanosząc na rdzenie tabletek

o przedłużonym uwalnianiu otoczki cukrowe lub z polimerów łatwo
rozpuszczalnych w wodzie, w których zawarta jest dawka inicjująca
substancji leczniczej



w żołądku otoczka z substancją leczniczą szybko się rozpuszcza, a
dawka podtrzymująca leku uwalnia się z rdzenia w taki sposób, jak
w przypadku tabletki warstwowej

9

Tabletki zawierające peletki



tabletki zawierające peletki – tabletki powstające w wyniku

prasowania masy tabletkowej zawierającej peletki



peletki, dzięki zastosowaniu odpowiednich otoczek, zawierają dawkę

podtrzymującą substancji leczniczej, natomiast dawkę inicjującą

umieszcza się w masie tabletkowej, na zewnątrz peletek



po połknięciu następuje w żołądku szybki rozpad tabletki do peletek,

substancja zawarta w masie zewnętrznej uwalnia się szybko, a

peletki podążają do jelit, gdzie powoli uwalniają substancję czynną

UWAGA !!!

Tabletki zawierające peletki

wykazują cechy systemu

o kontrolowanym uwalnianiu

(kinetyka zerowego rzędu)

Formy leku o złożonym profilu są określane następującymi

sformułowaniami wchodzącymi czasem w skład nazwy

handlowej:



Bi-



Duo



Uno



Duplex



ZOK – zero order kinetic – kinetyka zerowego
rzędu



ZK

Systemy terapeutyczne (pompy osmotyczne)

– tabletki o kontrolowanym uwalnianiu

 są to tabletki, których konstrukcja przypomina bardziej

miniaturowe urządzenie niż typowe tabletki

 wyróżnia się dwa modele tych tabletek:

• systemy z membraną
• systemy pozbawione membrany

10

Systemy pozbawione membrany



substancja lecznicza jest uwalniana z tabletki przez otwór
w nierozpuszczalnej otoczce (wykonany precyzyjnie techniką
laserową)



zanim to nastąpi, już w żołądku woda dyfunduje przez otoczkę do
tabletki i częściowo rozpuszcza substancję leczniczą oraz substancje
pomocnicze



wytwarza się w ten sposób duże ciśnienie, tak zwane ciśnienie
osmotyczne, które sprawia, że roztwór lub zawiesina substancji
leczniczej jest wypychana przez otwór dozujący na zewnątrz tabletki

Systemy z membraną



w przypadku substancji występujących w dużej dawce, lecz

nierozpuszczalnych w wodzie, uzyskanie odpowiedniego ciśnienia

osmotycznego w tabletce może być trudne, dlatego sporządzane są

tabletki dwuwarstwowe: w jednej warstwie znajduje się substancja

lecznicza, a w drugiej – łatwo rozpuszczalna substancja pomocnicza,

tworząca w wyniku dyfuzji wody roztwory hiperosmotyczne



obie warstwy są

oddzielone od siebie warstwą

polimeru

nierozpuszczalnego w wodzie, tworzącego elastyczną przegrodę



woda, przenikając przez otoczkę do tabletki, wytwarza w jednym

kompartmencie zawiesinę

lub roztwór substancji leczniczej,

a w drugim - hiperosmotyczny roztwór



ciśnienie osmotyczne tego drugiego roztworu sprawia, że przegroda

polimerowa się odkształca i wypycha substancję leczniczą przez

otwór w tabletce

Zalety systemów terapeutycznych:

 wytwarzane ciśnienie jest stałe i w związku z tym dawka

uwalnianej substancji leczniczej w jednostce czasu jest stała

 większa stabilność stężenia leku we krwi niż po podaniu zwykłej

tabletki o przedłużonym uwalnianiu

 szybkość

uwalniania jest niezależna od ilości leku już

uwolnionego –

KINETYKA ZEROWEGO RZĘDU, gdy

tymczasem w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu , wraz z

ubywaniem leku z tabletki, spada szybkość jego uwalniania –

KINETYKA PIERWSZEGO RZĘDU

 w systemach terapeutycznych uwalnianie z kinetyką zerowego

rzędu utrzymuje się do 16 godzin, dzięki czemu obserwuje się

stałe stężenie leku we krwi, pomimo przyjmowania tabletki raz

na dobę

Wady systemów terapeutycznych:



podstawową wadą jest ryzyko zaczopowania otworu, na przykład
niestrawionym pokarmem



możliwość przyklejenia się tabletki do ściany żołądka stroną
z otworem dozującym, substancja będzie się wchłaniała tylko
lokalnie

11

Formy leku o kontrolowanym uwalnianiu są określane

następującymi sformułowaniami wchodzącymi czasem w skład

nazwy handlowej:



OROS – ang. oral osmotic system



GITS – ang. gastrointestinal therapeutic system



XL



CR – ang. controlled release – często błędnie używany także
w stosunku do form o przedłużonym uwalnianiu