Szanowni Państwo !

Załączamy materiały pomocnicze do prowadzenia seminarium “leki przeciwzakrzepowe i trombolityczne”. Niniejsze informacje obejmują zakres materiału wykraczający poza tematykę zaprezentowaną w rozdziale 38 podręcznika “Farmakologia” W. Ko stowskiego 1998, 568-607.

Maciej Niewada, Krzysztof J. Filipiak

Leki przeciwzakrzepowe:

1. heparyna – potęguje działanie antytrombiny III

2. antagoniści vit. K – hamują biosyntezę czynników osoczowych II, VII, IX, X

3. hirudyna – inhibitor trombiny

4. leki defibrynujące.

 

1. Heparyna

Budowa heparyny:

• należy do mukopolisacharydów kwaśnych tzw. glikozaminoglikanów. Preparaty handlowe są heterogenną mieszaniną różnej długości łańcuchów o średniej m.cz. 10-15 tys. W tych łańcuchach wyróżnia się pentasachary dowe sekwencje, które są centrum aktywnym działania heparyny (czyli łączą się z AT-III). Heparyna może być rozdzielana na frakcje zawierające łańcuchy o niskim i wysokim powinowactwie do AT-III.

• Istnieją haparyny standardowe (niefrakcjonowane) o ciężarze j.w. oraz frakcjonowane o m.cz. < 6000 tzw. HAPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWE (fraxiparyna, enoxaparyna), mające większe powinowactwo do AT-III.

• ma ładunek ujemny – wychwytywana przez śródbłonek i makrofagi zwiększa ujemny ładunek powierzchni ściany naczyń i oddziaływuje na płytki krwi (PLT), dzięki temu zapobiega dalszemu tworzeniu się włóknika, umożliwiając endogennemu ukł adowi fibrynolitycznemu hydrolizę skrzepu;

Mechanizm działania:

• działa pośrednio przez aktywację kofaktora osoczowego – antytrombiny III (AT-III). AT-III tworzy nieodwracalny kompleks z trombiną, w wyniku czego obydwa te białka się unieczynniają. Heparyna przyśpiesza ten proces 1000 razy. Hep aryna przyśpiesza także inaktywację czynnika Xa przez AT-III i to aż 4000 razy (już w dawkach, które jeszcze nie wpływają na trombinę),. Kompleks hamuje nie tylko działanie trombiny oraz czynn ika Xa a także czynnika IXa, XIa, XIIa, VIIa, kalikreiny, plazminy, urokinazy.

Różnica między działaniem heparyn drobnocząsteczkowych i niefrakcjonowanych, polega na tym, że te pierwsze hamują przede wszystkim czynnik Xa, natomiast heparyny standardowe hamują Xa i IIa. Dzieje się tak dlatego, że reakcja hamowania trombiny przez kompleks heparyna-ATIII możliwa jest tylko wtedy, gdy łańcuch heparyny jest odpowiedniej długości (co najmniej 18-20 jednostek cukrowych).

 

 

 

 

 

 

Aktywność przeciwzakrzepowa heparyn o różnej wielkości cząsteczek:

Liczba jednostek cukrowych	Masa cząsteczkowa (Da)	Aktywność anty IIa	Aktywność anty Xa
8	2400	Brak	1,3
12	3600	Brak	1,58
16	4800	Brak	1,6
18	5400	0,51	0,95
24	7200	1,21	1,3

 

Heparyna nie tylko hamuje działanie, ale nawet w mniejszych dawkach także syntezę protrombiny, dzięki temu jest wykorzystywana w profilaktyce zakrzepów.

U chorych leczonych długotrwale heparyną następuje stopniowe zmniejszenie stężenia AT-III i to paradoksalnie może zwiększać prawdopodobieństwo zakrzepicy.

Wskazania:

• leczenie i profilaktyka zakrzepów żylnych, tętniczych, wewnątrzsercowych

• zawał serca

W niepowikłanym zawale serca podaje się fraksiparynę po zakończeniu wlewu z trombolityku: po streptokinazie 2x15.000 jm sc przez 1-2 dni i 2x7.500 jm sc przez następne 2-3 dni; po t-PA rekomenduje się le czenie standardową heparyną:

• DIC

• powikłania zakrzepowo – zatorowe w chirurgii i ginekologii

W chirurgii w grupie pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zakrzepicy stosuje się zwykle 7500 (0.3 ml) fraksiparyny 2 godziny przed, 12 po operacji i potem co 24 h, albo enoksaparynę 20 mg 12 h przed, 12 po zabiegu i następnie co 24h.

• przeszczepy

• krążenie pozaustrojowe

• przetaczanie krwi,

• zespół mocznicowo-hemolityczny,

• zakrzepica żył głębokich

• dializy

• mnogie urazy

• stany nadkrzepliwości

Przeciwwskazania:

1. Aktywne duże krwawienie

2. Skaza krwotoczna (za wyjątkiem DIC)

3. Trombocytopenia wywołana podawaniem heparyny (HIT)

4. Nadciśnienie złośliwe (> 200 mmHg)

5. Guz mózgu

6. Świeży krwotok śródczaszkowy

Środki ostrożności:

1. Czynna choroba wrzodowa

2. Bakteryjne zapalenie wsierdzia

3. Choroby naczyniowe siatkówki

4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze

5. Niedawno przebyta operacja:

• Laparotomia < 3 tyg

• Torakotomia < 4 tyg

• Zabiegi neurochirurgiczne < 3 miesięcy

• Zabiegi urologiczne < 6 tyg

• Operacje okulistyczne < 3 tyg

• Operacje tętnic < 1 tyg

• Biopsja narządów < 4 dni

• Żylaki przełyku

• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• Czynna gruźlica płuc

• Nowotwory zlośliwe

• Świeży uraz

• Udar krwotoczny w okresie 1 miesiąca

• Wysiękowe zapalenie osierdzie.

 

Na XVII Kongresie Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (Amsterdam, 1995) przedstawiono po raz pierwszy wyniki wieloośrodkowego badania FRISC, które wykazało wysoką skuteczność heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) wstrzykiwanej podskórnie (dalteparyna - FRAGMIN) w leczeniu niestabilnej choroby wieńcowej. W badaniu tym jednakże grupa kontrolna otrzymywała placebo, dlatego z ni ecierpliwością oczekiwano wyników prac porównujących skuteczność LMWH z heparyną standardową w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Zarówno badanie FRISC, jak i badanie ESSENCE potwierdziły, że LMWH podawana podskórnie w niestabilnej chorobie wieńcowej jest skuteczniejsza niż stosowane dotychczas powszechnie wlewy dożylne heparyny standardowej. Nadal jednak bez odpowiedzi pozostaje pytanie, jak długo należy kontynuować podawanie LMWH w niestabilnej dławicy piersiowej. W badaniu FRISC stosowano LMWH przez 6 tygodni. W obserwacji długoterminowej nie stwierdzono po 5 miesiącach różnic w częstości występowania nowych incydentów wieńco wych między grupą otrzymującą placebo a grupą leczoną LMWH (dalteparyna) przez 6 tygodni. Wysunięto przypuszczenie, że przedłużenie czasu leczenia mogłoby poprawić rokowanie chorych. Wyniki ba dania FRISC nie potwierdziły jednak tej hipotezy. Stosowanie LMWH ponad 6 dni nie dawało większych korzyści niż leczenie samą aspiryną. Należy również pamiętać, że przedłużenie czasu leczenia zwiększa zagrożenie wystąpieniem skutków niepożądanych, przede wszystkim małopłytkowości. W tym aspekcie wyniki ESSENCE są optymistyczne. Okazuje się, że nawet kilkudniowe leczenie LMWH może d ać korzyści utrzymujące się jeszcze po 30 dniach. Przy obecnym stanie wiedzy heparyny drobnocząsteczkowe wydają sie dobrą alternatywą dla heparyny standardowej, jednakże zanim ostatecznie opowiemy się za stosowaniem LMWH zamiast heparyny standardowej, konieczne są dalsze badania, które powinny rozwiać wszelkie wątpliwości (wyjaśnić choćby kwestię częstszego występowania powikłań krwotocznych obserwowanych w badaniu ESSENCE po LMWH).

• na rynku dostępne są preparaty soli wapniowej (kalciparyna) i sodowej heparyny standardowej

• heparyna jest aktywna jedynie po podaniu pozajelitowym (iv., sc., wziewnie, ale nie domięśniowo); podawanie w pompie infuzyjnej ze względu na krótki T_0,5 (zmienny – wzrasta ze wzrostem dawki – 56-152 min) umożliwia utrzymanie działania przeciwzakrzepowego na stałym poziomie; przy podaniu dużej dawki w bolusie iv następuje błyskawiczne sparaliżowanie układu krzepnięcia i wydłuża się znacznie T_0,5. Klirens heparyny wzrasta podczas masywnych epizodów zakrzepowo-zatorowych, co związane jest ze zwiększoną produkcją trombiny i zwiekszonym uwalnianiem przez PLT wiążącego heparynę czynnika płytkowego 4 (PF4)

• rozkładana jest przez heparynazę wątrobową (klirens leku spada w niewydolnosci wątroby) i wydalana w postaci uroheparyny, wykazującej niewielką aktywność; nie przechodzi do mleka, ani przez łożysko (lek z wyboru w ciąży).

• kontrola leczenia :

• aPTT – przedłużenie 1,5-2,5 razy w stosunku do normy (pierwsze oznaczenie w 4-6 h po rozpoczęciu wlewu)

• Oznaczenie stężenia heparyny w osoczu

• Oznaczenie czasu trombinowego (TT)

	Heparyna niefrakcjonowana (standardowa)	Heparyna Drobnocząsteczkowa (enoxaparyna, fraxiparyna)
Średnia m. cz.	12000-15000	4000-6500
Biodostępność po podaniu małych dawek sc	Słaba	Dobra, dłużej utrzymują się w krążeniu i mogą być podawane 1 raz dziennie (T0,5 dla enoksaparyny = `3-5 h)
Wiązanie z białkami osocza	Różne białka	Tylko witronektyna
Wiązanie z komórkami śródbłonka	Tak	Nie
Klirens niezależny od wielkości dawki	Tak	Nie
Działanie antyagregacyjne	Silne	Słabe
Stosunek anty-Xa/antyIIa	1:1	2:1 do 5:1 (enoxaparyna)
Inaktywacja czynnika Xa na powierzchni PLT	Słaba	Silna
Droga wydalania	Wewnątrzkomórkowa (wątrobowa) i nerki	nerki
Wzrost przepuszczalności ściany naczyniowej	Tak	Nie – powodują mniej krwawień
Wpływ na aPTT	Wydłużają	Bez wpływu – nie ma potrzeby monitorowania leczenia

Właściwości heparyn drobnocząsteczkowych:

Heparyna drobnoczasteczkowa	Anty Xa/Iia	T0,5 (min)
Adreparyna	2:1	200
Dalteparyna	2:1	130
Enoxaparyna	5:1	155
Nadroparyna	3:1	150
Tinzaparyna	2:1	110

 

Heparyny małocząsteczkowe są obecnie szeroko stosowane w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych. Podaje się je sc co 12 lub 24 godz., zarówno w szpitalu, jak i ambulatory jnie.

• oporność na działanie heparyny ma dwojaki charakter :

1. kliniczny (5%) – mimo terapeutycznego poziomu aPTT dochodzi do nawrotów choroby –przyczyny:

• choroby nowotworowe

• nadpłytkowość

• stany zapalne – obecność antykoagulanta tocznio-podobnego (SLE)

• martwica tkanek

• zakrzepica

• zwiększona leukocytoza.

• laboratoryjny (20%) – mimo adekwatnej dawki aPTT pozostaje bez zmian – oznaczyć poziom heparyny we krwi - przyczyny:

• błędy w podawaniu leku

• szybki klirens heparyny

• obniżony poziom AT-III

• neutralizacja heparyny przez PF4,

• przeciwciała przeciwheparynowe (30% pacjentów)

• jednoczesne stosowanie nitrogliceryny iv

• zwiększony poziom czynnika VIII (ciąża, stan zapalny, nowotwór

• trombocytopenia spowodowana stosowaniem heparyny (HIT)

Działania niepożądane:

• Krwawienia – czynniki ryzyka – wiek>60 lat, upośledzenie czynności wątroby, trombocytopenia, niedobór vit. K, stosowanie innych leków upośledzających hemostazę, sposób podawania – nie podawać iv w sposób przerywany; średnie ryzyk o 5-10% gdy aPTT 1-33%; po przerwaniu podawaniu heparyny aPTT wraca do normy po 2-3 h; Aby zneutralizować działanie heparyny stosuje się siarczan protaminy – 1 mg neutralizuje 1 mg (około 100 jm.) hepary ny. Protamina jest immunogenna i przy kolejnym podaniu może dojść do reakcji alergicznych.

• Objawy alergiczne: wstrząs anafilaktyczny, bóle głowy, gorączka, wymioty, pokrzywka, duszność

• Małopłytkowość. 2 typy trombocytopenii podczas leczenia heparyną – najczęściej spotykana łagodna lub wczesna, rozwija się w pierwszych dniach leczenia i nie ma poważnych następstw klinicznych (spowodowana jest bezpośrednim działanie m agregacyjnym frakcji o wysokim ciężarze cząsteczkowym na PLT) oraz rzadziej występująca postać opóźniona lub trombocytopenia II typu – HIT.

Mechanizm:

HIT owi może towarzyszyć zakrzepica zwykle dotycząca tętnic udowych i biodrowych oraz naczyń żylnych – możliwość zatorowości płucnej

Małopłytkowość poheparynowa (heparin-induced thrombocytopenia - HIT) może wystąpić niezależnie od sposobu podawania leku i stosowanego preparatu, chociaż częstość występowania tego powikłani a w różnych schematach terapeutycznych jest różna. Powikłanie to występuje u około 2-3% pacje tów leczonych heparyną niefrakcjonowaną. Spadek liczby krwinek płytkowych spowodowany jest wytwarzaniem przeciwciał, skierowanych przeciwko kompleksowi heparyny i czynnika płytkowego W badaniach in vitro wykazano, że płytki krwi pochodzące od osoby zdrowej, ulegają agregacji pod wpływem surowi cy pobranej od pacjenta z małopłytkowością poheparynową. Spadek liczby krwinek płytkowych (najczęściej poniżej 100 tys)obserwuje się najczęściej po upływie 6-10 dni od podania heparyny, a u pacjentów, którzy otrzymywal< /FONT>i ten lek w przeszłości - nawet wcześniej. Małopłytkowość poheparynowa jest powikłaniem potencjalnie groźnym, ponieważ u niewielkiej liczby pacjentów dochodzi do zagrażającej życiu zakrzepicy żylne j lub tętniczej. Jest zatem niezwykle ważne, by podczas leczenia heparyną monitorować liczbę krwinek płytkowych. W przypadku podejrzenia wystąpienia małopłytkow ości, należy zaprzestać podawania leku. Można wtedy zastosować heparynoidy*, np. danaparoid.

Heparyny niskocząsteczkowe rzadziej powodują wystąpienie małopłytkowości poheparynowej, są zatem pod tym względem bezpieczniejsze od heparyny niefrakcjonowanej. Ponieważ jednak w badaniach in vitro wykazano częste występowanie reakcji k rzyżowych, w przypadku wystąpienia małopłytkowości nie może być zalecane stosowanie preparatów niskocząsteczkowych.

• Wzrost aktywności aminotransferaz, eozynofilia,

Przy przewlekłym stosowaniu:

• ostoeporoza,

Podawanie heparyny może spowodować powstanie osteoporozy. Stwierdzono występowanie zależności między pojawianiem się tego powikłania a czasem trwania leczenia i stosowanymi d awkami heparyny, natomiast mechanizm patofizjologiczny, leżący u podłoża omawianych zmian nie został wyjaniony (potencjalizacja działania PTH, hamowanie powstawania aktywnej postaci vit. D). Wydaje się, że może tu odgrywać rolę podatność osobnicza. Zagrożenie osteoporozą jest szczególnie istotne w położnictwie, ponieważ pacjentki otrzymują heparynę przez dłuższy czas. Kobiety leczone heparyną niefrakcjonowaną w dawce 20000 IU lub więcej na dobę przez ponad 3 miesiące, są prawdopodobnie szczególnie narażone na wystąpienie osteoporozy. Jest to również powikłanie potencja lnie groźne, gdyż może prowadzić do występowania złamań kręgosłupa. Stwierdzono, że u mniej niż 5% pacjentek otrzymujących heparynę profilaktycznie, przez kilka miesięcy w ciąży, pojawia się klinicznie jawna osteoporoza. Subklinicznie przebiegające zmniejszenie gęstości tkanki kostnej wydaje się być zjawiskiem częstszym, lecz jest prawdopodobnie odwracalne. Zagrożenie osteoporozą przy stosowaniu preparatów heparyn niskocząsteczkowych nie zostało dotychczas zbadane na dostatecznie licznych grupach pacjentów. Tym niemniej, wyniki badań laboratoryjnych wydają się wskazywa ć na mniejsze zagrożenie tym powikłaniem przy stosowaniu heparyn niskocząsteczkowych w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną.

• Hipoaldosteronizm – u chorych z cukrzycą lub niewydolnością nerek może dojść do hiperkalemii,

• Wyłysienie

• Opisywano pojawianie się wokół miejsc wstrzykiwań heparyny niefrakcjonowanej zmian skórnych typu pokrzywki oraz grudek rumieniowatych. Istnieją, być może, wspólne mechanizmy odpowiedzialne za występowanie reakcji skórnych i małopłytkowości poheparynowej. Donoszono ponadto o martwicy skóry, spowodowanej podawaniem heparyny niefrakcjonowanej. Uogólnione reakcje nadwrażliwości oraz reakcje typu anafilaktycznego występują rzadko, lecz także były opisywane.

Te działanie niepożądane, a zwłaszcza małopłytkowość występują rzadziej po stosowaniu LMWH.

Interakcje:

• działanie heparyny nasilają : NLPZ, leki antyagregacyjne, doustne antykoagulanty, dekstran, fibrynolityki,

• działanie heparyny osłabiają duże dawki penicilin, leki przeciwhistaminowe, propranolol

Heparynoidy:

• Związki mukopolisacharydowe stosowane miejscowo na skóre

• Działają przede wszystkim przeciwzakrzepowo i słabo przeciwzapalnie i obrzękowo

• Stosowane w zapaleniu żył powierzchownych, żylakach kończyn dolnych, zespół pozakrzepowyranach, oparzeniach, miażdżyca tt. obwodowych.

• Np. hirudoid (maść, żel), sulodeksyd – niskocząsteczkowa frakcja heparyny +siarczan dermatanu, może być podawany doustnie i parenteralnie.

 

 

 

 

 

 

 

DOUSTNE ANTYKOAGULANTY (DA)

• Antagoniści vit. K – niezbędnej w syntezie czynników krzepnięcia II, VII, IX, X oraz białka C i S.

Swoista karboksylaza wykorzystując zredukowaną postać witaminy K, tlen i CO₂, powoduje karbok sylację reszt gamma-glutamylowych białek zależnych od witaminy K. Reakcja ta powoduje zmianę konformacyjną w tych białkach, konieczną do maksymalnej aktywności biologicznej. W reakcji tej zredukowana postać witaminy K ulega utlenieniu do nieaktywnej posta ci 2,3-epoksydowej. Dla uaktywnienia związku epoksydowego, reduktaza epoksydowa witaminy K przemienia ją ponownie w witaminę K, która z kolei ulega redukcji pod wpływem reduktazy. W ten spo sób witamina K jest wykorzystywana kilkakrotnie. Bez skutecznego procesu krążenia zwrotnego wewnątrzkomórkowe zapasy zredukowanej postaci witaminy K uległyby szybkiemu wyczerpaniu. DA hamują redukcję witaminy K i indukują wytwarzanie częściowo lub całkowicie zdekarboksylowanych białek koagulacyjnych. Ponieważ liczba reszt gamma-karboksyglutaminowych koreluje bezpośrednio z aktywnością, DA powoduje powstanie nieaktywnych lub częściowo tylko aktywnych czynników krzepnięcia.

• Po podaniu p.o. szybkość wystąpienia zmniejszonej aktywności koagulacyjnej zależy od okresu półtrwania danego czynnika krzepnięcia: T_0,5 dla VII (5h), IX i X (20-30h), protrombiny (60h) – dlatego na początku działanie zależy od zmniejszenia aktywności czynnika VII, a hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5 dniach; dlatego leczenie przeciwzakrzepowe rozpoczyna się he paryną i kontynuuje DA

• Ocena – oznaczenie aktywności protrombiny na podstawie tzw. czynnika Quicka (czasu protrombinowego) – norma 12-14s zależy od aktywności czynnika II, VII, X i jest tym dłuższy im mniejsza jest aktywność tych czynników; terapeutyczne wydłużenie 2-3 razy = 20-30% aktywności protrombiny); współczynnik INR – wartości pożądane przy leczeniu doustnymi koagulantami – 2-3 (2.5-3.5 u pacjentów z wszczepionymi zastawkami serca)

• Leki te wiążą się w 80-95% z albuminami

• Interakcje – praktycznie każdy lek może zmieniać działanie DA poprzez wpływ na wchłanianie, metabolizm i wydalanie:

• Upośledzają wchłanianie: cholestyramina i leki zobojetniające

• Indykują enzymy mikrosomalne, przyspieszajac metabolizm DA: barbiturany, rifampicyna, glutetymid, grizeofulwina i inne

• Wypierają DA z połączeń z albuminami: fenylbutazon, fenytoina, doustne leki hipoglikemizujące

• Hamują metabolizm DA: disulfiram, metronidazol, ko-trimoksazol, cimetydyna

• Antybiotyki o szerokim spektrum działania wyjaławiające florę jelitową nasilają działanie przeciwzakrzepowe DA

 

Zwiększają siłę działania DA	zmniejszają siłę działania DA
Alkoholol	vit. K
Allopurinol	leki zobojętniające
kwas acetylosalicylowy	karbamazepina
Antybiotyki o szerokim spektrum	cholestyramina
Chinidyna	glikokortykosteroidy
Chloramfenikol	haloperidol
Cimetydyna	barbiturany
Disulfiram	grizeofulwina
d-tyroksyna	rifampicyna
Erytromycyna	leki przeciwhistaminowe
Fenytoina	doustne środki antykoncepcyjne
Klofibrat	benzodiazepiny
Isoniazyd	leki przeciwtarczycowe
Metronidazol	spironolakton
NLPZ – szczególnie fenylbutazon
Sulfametoksazol-trimetoprim
Metyldopa
leki przeczyszczające
Neomycyna
Peniciliny
TLPD
Amiodaron

Wskazania:

Stany zakrzepowo-zatorowe oraz długotrwała profilaktyka zakrzepowo-zatorowa:

• Zatorowość płucna

• Po zawale płuca

• Po zawale serca

• Zapalenie zakrzepowe żył

• Migotanie przedsionków z towarzyszącymi powikłaniami zatorowymi

• Wady zastawki dwudzielnej

• Poliglobulia

• Wrodzony niedobór AT-III

• Po operacjach naczyniowych, ginekologicznych, wszczepieniu sztucznych zastawek serca,

Często leki te stanowią kontynuacje leczenia po 5-7- dniowym leczeniu heparyną.

Działania niepożądane:

• Powikłania krwotoczne – częstość dużych krwawień waha się od 1-8%. W zależności od miejsca i nasilenia krwawienia możliwe jest :

• Przerwanie podawania DA

• Podawanie vit. K parenteralnie - np. mniej nasilone krwawienia – 10 mg vit. K całkowicie hamuje działanie DA w ciągu 6-12h

• Podawanie osocza, krioprecypitatu lub koncentratów zawierających czynniki krzepnięcia zależne od vit. K.

• Wyrównywanie strat krwi.

• Powikłania skórne – wybroczyny, wykwity plamistogrudkowe lub pokrzywkowe z towarzyszącym świądem (zmienić rodzaj leku), zespół “purpurowych stóp” (kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia (przyczyna – mikrozat ory cholesterolowe), martwica skóry (zwykle dolnej części ciała z obfitą tkanką tłuszczową)

• Gorzki smak w ustach, nudności, wymioty

• Działanie uszkadzające płód – DA przechodzą przez łożysko – szczególnie niebezpieczne w 6-9 tyg, natomiast mogą być podawane matkom w ciąży. (“fetal warfarin syndrome” – zaburze nia budowy kostno-szkieletowej – zanik nosa, rozszczepienie podniebienia – niska masa urodzeniowa <10 percentyla, głuchota, ślepota, poważne zaburzenia budowy OUN)

Przeciwwskazania:

1. Cały okres ciąży i okres laktacji

2. Ostra niewydolność wątroby

3. Alkoholizm

4. Niekontrolowane nadciśnienie

5. Skaza krwotoczna

6. Aktywne krwawienie

7. Zabiegi chirurgiczne

8. Padaczka

9. Czynna choroba wrzodowa

10. Małopłytkowość

11. Bakteryjne zapalenie wsierdzia

12. Retinopatia

13. krwiomocz

14. Urazy OUN

15. Martwica skóry wywołana przez DA

Istnieje wiele DA. W Polsce najczęściej stosuje się acenokumarol (Sintrom, Syncumar), a w krajach anglosaskich warfarynę.

Pochodne indandionu (fenidion) są coraz rzadziej stosowane ze względu na częste objawy niepożądane.

3. HIRUDYNA

• Polipeptyd o m.cz. 7000 wydzielany przez gruczoły ślinowe pijawek lekarskich;

• Obecnie uzyskiwane poprzez inżynierię genetyczną

• Silny inhibitor trombiny – działa bezpośrednio bez udziału AT-III; mogą całkowicie zablokować krzepnięcie krwi w sposób zależny od dawki.

• T_0,5= 1h; wydalane z moczem w postaci niezmienionej; kontrola – APTT

• Stosowana w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy.

Lepirudyna pod handlową nazwą Refludan jest już po rejestracji w Niemczech i prawdopodobnie wkrótce będzie dostępna także w innych krajach Europy Zachodniej oraz w USA. Jest to lek, który zn ajdzie zastosowanie zwłaszcza w leczeniu trombocytopenii typu II wywołanej działaniem heparyny.

Hirulog – hirudyna + 5 aminokwasów, ma większą aktywność przeciwzakrzepową . Wstępne próby kliniczne są bardzo zachęcające, zwłaszcza w zakrzepach tętniczych.

4. Leki defibrynujące:

Oczyszczone jady węży – ankrod i batroksobina maja właściwości trombinopodobne i działając na fibrynogen powodują powstawanie nieprawidłowych monomerów fibryny, które mimo, iż polimeryzują tworząc włóknik bez wiązań krzyżowych, szyb ko są trawione przez plazminę. Lepkość krwi się zmniejsza (OB spada do 0) na skutek hipofibrynogenemii. Leki te nie mają istotnej przewagi nad heparyną.

 

 

Leki trombolityczne

Wskazania:

Leki trombolityczne stosuje się także w leczeniu ostrego zawału serca, zatoru płucnego, zakrzepicy żył głębokich, ostrych zakrzepach i zatorach tętnic obwodowych, skrzepliny w krwotoku do komory przedniej oka, przetoki tętniczo-żylnej do hemiodializy.

Trombolityczne leczenie świeżego zawału serca stało się niewątpliwie “złotym standardem” postępowania w tej jednostce chorobowej. Wprowadzenie leczenia fibrynolitycznego pozwoliło na 2 5-30% redukcję śmiertelności w świeżym zawale serca. Efekt leczenia trombolitycznego jest ściśle uzależniony od czasu, który upłynął od początku zawału do podania leku fibrynolitycznego. Jeśli lek podany jest w pierwszej godzinie zawału, redukcja śmiertelności wynosi aż 50%.

Wspólnym mechanizmem działania leków fibrynolitycznych jest przekształcenie plazminogenu w plazminę - bardzo silny enzym proteolityczny. Plazmina trawi włóknik zawarty w zakrzepie doprowadzając do trombolizy i udrożnienia tętnicy wieńco wej odpowiedzialnej za zawał serca. W leczeniu trombolitycznym najszersze jak dotąd zastosowanie znalazła streptokinaza. Streptokinaza (SK) oraz APSAC (acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem) należą do leków fibrynolitycznych pierwszej generacji. Leki te niestety powodując powstanie plazminy z krążącego we krwi plazminogenu mogą doprowadzić do uogólnionej - systemowej fibrynolizy .

Leki trombolityczne drugiej generacji, do których można zaliczyć tkankowy aktywator plazminogenu (TPA, alteplaza) i urokinazę, charakteryzują się większym powinowactwem d o fibryny w porównaniu z lekami starszej generacji. W związku z tym dochodzi do lokalnego nagromadzenia enzymu i substratu w miejscu występowania zakrzepu, co sprzyja powstawaniu plazminy. Niestety fibryna powstaje także w miejscach reakcji zapalnej obejm ującej min. ścianę naczyń. Ta fibryna jest identyczna z fibryną tworzącą skrzep “patologiczny”, dlatego leki II generacji działają też na plazminogen związany z fibryną “fizjologiczną”, powstającą w miej scu uszkodzenia naczynia. Obecnie nie ma leków fibrynolitycznych wybiórczo działających na fibrynę w skrzepie “patologicznym”.

Główne działanie niepożądane to krwawienia, reakcje anafilaktyczne, przejściowa gorączka, bóle pleców.

 

 

 

 

	SK	Urokinaza	rt-PA	APSAC
Źródło	Bakterie	Hodowla komórkowa	Inżynieria genetyczna	Bakterie
T0,5 (min)	12-18	15-20	2-6	40-60
Reakcje alergiczne (antygenowość)	Tak	Nie	Nie	tak

Streptokinaza (SK):

• Aktywna dopiero po połaczeniu z plazminogenem – powstały kompleks przekształca nieaktywny plazmninogen w enzym proteolityczny i fibrynolityczny – plazminę. W prawidłowym osoczu znajdują się naturalne in hibitory fibrynolizy:  ₂ - antyplazmina i  ₂-makroglobulina. Dopiero po wysyceniu tych dwóch inhibi torów wolna plazmina trawi włóknik i wytwarza rozpuszczalne produkty (FDP – Fibryn Degradation Products).

• Prawie u wszystkich chorych występuje przeciwciała przeciwpaciorkowcowe (antystreptokinazowe) w wyniku przebytych zakażeń paciorkowcowych. Dlatego na początku leczenia należy podać dawkę nasycającą SK w cel u zneutralizowania przeciwciała (zwykle 350 tys. jm). Jeśli pacjent otrzymał SK, to przeciwciała osiągają największe stężenie we krwi w 14-21 dniu po rozpoczęciu leczenia i pozostają we krwi 4-6 miesięcy lub nawet dłużej. Ich obecność stanowi przeciwwskazanie do stosowania SK

Acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem (APSAC)

• Ma zablokowane centrum aktywne plazminogenu grupą acylową, jest więc nieaktywny i oporny na działanie inhibitorów osoczowych. Po podaniu dożylnym i związaniu leku z fibryną zakrzepu następuje jego deacy lacja, prowadząca do aktywacji kompleksu.

• Długi okres półtrwania.

Urokinaza

• Bezośredni aktywator plazminogenu otrzymywany z moczu ludzkiego lub hodowli komórek nerki płodowej

• W odróżnieniu od streptokinazy, nie ma właściwości antygenowych dla człowieka

Tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA)

• Naturalny aktywator fibrynolizy

• Przy dużych stężeniach może dojść do aktywacji plazminogenu niezwiązanego z fibryną, a więc uogólnionej fibrynolizy

• Powoduje (10%) trombocytopenie najprawdopodobniej na skutek uszkodzenia błony PLT poprzez wiązanie z receptorem GP1b.

• Obecnie TPA otrzymywany jest drogą inżynierii genetycznej. Wyodrębnienie na chromosomie 8 genu odpowiedzialnego za syntezę ludzkiego TPA i wprowadzenie go do komórki Escherichia coli umożliwiło otrzymanie rekombinowanego TPA (rTPA). Niestety jego cena przewyższa ponad 10-krotnie cenę streptokinazy.

Saruplaza:

• COMPASS – efektywniejszy od SK

• Powodował częściej udar krwotoczny i rzadziej niedokrwienny w porównaniu z SK

Prourokinaza

• Prekursor urokinazy znajdujący się w niewielkich ilościach w osoczu

• Otrzymywana na drodze inżynierii genetycznej

Obecnie trwają poszukiwania nowych leków fibrynolitycznych - bardziej skutecznych, bezpieczniejszych (mniej powikłań krwotocznych) i prostszych w stosowaniu. Leki te ma charakteryzować większe powinowactwo do fibryny, odporność na dział anie inhibitorów i dłuższy czas półtrwania. Dzięki inżynierii genetycznej tworzone są modyfikacje cząsteczek istniejących dotąd aktywatorów (reteplaza - rPA), hybrydy z wykorzystaniem fragmentów cząstecz kowych odpowiedzialnych za swoistość wiązania z fibryną, sprzężenia aktywatorów z monoklonalnymi przeciwciałami skierowanymi przeciw składnikom zakrzepu czy w końcu poszukiwania nowych środków fibrynolit ycznych w świecie zwierząt (np. aktywator plazminogenu ze śliny nietoperza).

Wskazania i przeciwwskazania dla leczenia trombolitycznego w świeżym zawale serca wg standardów PTK.

Wskazania		Przeciwwskazania
Standardowe	Względne *	Bezwzględne	Względne
Chorzy przyjęci w ciągu pierwszych 12 godzin od wystąpienia bólu zawałowego (a także z utrzymują-cym się bólem po tym terminie), z uniesieniem ST w co najmniej 2 odprowa-dzeniach EKG oraz ze świeżym blokiem odnogi pęczka Hisa	 chorzy powyżej 75 roku życia  przyjęci po upływie 12 godzin od wystąpienia zawału  z ciśnieniem skurczowym powyżej 175 mmHg bądź ciśnieniem rozkurczowym ponad 110 mmHg  z wywiadami udaru mózgowego po upływie 6 miesięcy, bez objawów neurolo-gicznych	 brak wskazań  czynne krwawienie z naczyń nie poddających się uciskowi  przebyte: udar krwotoczny mózgu, nowotwór, tętniak śródczaszkowy i anomalie rozwojowe, zabieg neurologiczny, uraz głowy w ciągu ostatniego miesiąca  podejrzenie tętniaka rozwarstwiającego aorty  zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz w ciągu ostatnich 2 tygodni  reanimacja z masażem serca, uszkodzeniem żeber, mostka, innych narządów  krwotoczna retinopatia cukrzycowa i inne procesy grożące krwawieniem wewnątrz-gałkowym  skaza krwotoczna  ciąża	 przebyty przed ponad 2 miesiącami udar mózgu oraz wywiady przejściowych epizodów niedokrwiennych mózgu  oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze  czynne owrzodzenie żołądka bądź jelit  aktualne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepo-wych  reanimacja z masażem zewnętrznym  zabieg operacyjny dokonany przed upływem 2 miesięcy  świeże wkłucie do naczynia nie poddające się uciskowi  niewydolność nerek i wątroby  czynny proces nowotworowy, okres schyłkowy innych chorób o ciężkim przebiegu  przeciwwskazania dla streptokinazy: leczenie streptokinazą lub APSAC w ciągu ponad 5 dni, ale przed upływem 2 lat, oraz wywiady uczulenia na lek (można wtedy zastosować TPA)

* wobec mniejszej skuteczności leczenia trombolitycznego lub częstszego występowania działań niepożądanych w powyższych grupach chorych, należy bardzo indywidualnie rozpatrzyć bilans możliwych korzyści i strat u pacjentów; należy traktować więc powyższe “wskazania względne” jak określenie grup ryzyka większej częstości powikłań wśród chorych leczonych fibrynolitycznie w świeżym zawale serca.

 

 

 

 

 

 

Sposoby dawkowania najpopularniejszych leków trombolitycznych w zawale mięśnia sercowego.

Preparat	Sposób dawkowania
Streptokinaza	1.5 mln j. we wlewie i.v. w ciągu 1 godziny
TPA	1 mg/kg m.c. do 100 mg i.v. w ciągu 1.5 godziny (bolus 15 mg, następnie wlew 0.75 mg/kg/30 min i pozostała dawka we wlewie z szybkością 0.5 mg/kg w ciągu 60 minut
APSAC	30 j. I.v. w ciągu 5 minut
Urokinaza	2-3 mln j. we wlewie i.v. w ciągu 60 minut

Czynniki wpływające na wybór włączanego leku trombolitycznego w zawale mięśnie sercowego.

Streptokinaza	TPA
chorzy po 75 roku życia ból zawałowy trwający ponad 6 godzin zwiększone ryzyko udaru wstrząs kardiogenny	 uczulenie na streptokinazę/APSAC  niedawno przebyta infekcja paciorkowcowa  ponowne podanie leku trombolitycznego u tego samego chorego (zwłaszcza między 5 dobą a 24 miesiącem po leczeniu streptokinazą)  zawał ściany przedniej  ból do 4 godzin  hipotonia 90 mmHg  wiek < 75 lat

Preparat DISTREPTAZA (15 tys. jm SK + streptodornaza – enzym rozpuszczający lepkie masy nukleoprotein, martwe komórki, ropę). Preparat jest stosowany jako lek samodzielny lub pomocniczy, który swoim działaniem umożliw ia jakoby lepszy dostęp antybiotyków do ogniska zapalnego. Podawana doustnie lub podpoliczkowo, działa miejscowo przy bezpośrednim zetknięciu się z podłożem zakażonym.

 

 

 

 

Leki przeciwpłytkowe

• Kwas acetylosalicylowy – patrz seminarium NLPZ

• Tiklopidyna – patrz seminarium CHNS; klopidogrel – rzadziej powoduje neutropenię;

• Dipyridamol – patrz seminarium CHNS

• Antagoniści receptorów TXA₂ (sulotroban)

• Inhibitory syntetazy TXA₂

• Inhibitory syntetazy TXB₂ (ridogrel)

• Inhibitory PDGF (trapidil)

• Inhibitory receptorów płytkowych GP IIb/IIIa

 

 

 

Characteristics of Coagulation Factors

Factor	Molecular Weight	Functional Activity	Biologic Half-Life	Site of Production	Vitamin K Dependent	Plasma Concentration
Fibrinogen	340,000	---------	90 hrs.	Liver	No	300-400mg/dL
Prothrombin	72,000	Serine Protease	60 hrs.	Liver	Yes	10-15 mg/dL
Factor V	330,000	Cofactor	12-36 hrs.	Liver	No	0.5-1.0 mg/dL
Factor VII	48,000	Serine Protease	4-6 hrs.	Liver	Yes	0.1 mg/dL
Factor VIII:C	70-240,000	Cofactor	12 hrs.	Liver (?)	No	1-2 mg/dL
Factor IX	57,000	Serine Protease	20 hrs.	Liver	Yes	4 ľg/mL
Factor X	58,000	Serine Protease	24 hrs.	Liver	Yes	0.75 mg/dL
Factor XI	160,000	Serine Protease	40 hrs.	Liver	No	1.2 mg/dL
Factor XII	80,000	Serine Protease	48-52 hrs.	Liver	No	0.4 mg/dL
Prekallikrein	80,000	Serine Protease	48-52 hrs.	Liver	No	0.29 mg/dL
High Molecular Weight Kininogen	120,000	Cofactor	6.5 days	Liver	No	0.70 mg/dL
Factor XIII	320,000	Trans Glutaminase	3-5 days	Liver	No	2.5 mg/dL
Protein C	62,000	Serine Protease	8-12 hrs.	Liver	Yes	4-5 ľg/mL
Protein S	84,000	Cofactor	--------	Liver	Yes	25 mg/L

 

 

 

 







 

 










 

 

 

 

 

 

 

 

 




 

 

 

 

 

 

 

---