• Charakterystyka wirusów:

• Nie mogą namnażać się poza żywą komórką;

• Są najmniejszymi cząsteczkami biologicznymi (∅ 17-100nm);

• Budowa:

• Nie mają budowy komórkowej;

• Posiadają kwas nukleinowy RNA lub DNA;

• Posiadają płaszcz białkowy lub kapsyd;

• Zewnętrzna otoczka.

• Grupy wirusów:

• DNA - bezpośrednio produkują RNA; wirusy Herpes, Poxvirus.

• RNA - retrowirusy, pikornawirusy, wirusy grypy, Rhabdovirus (rabies), HIV.

• Wiroidy - czynniki wywołujące choroby, posiadają RNA ale bez kapsydu, na przykład wirusy wywołujące choroby roślin.

• Priony - zbite białko o patologicznej konformacji, np.: choroba wściekłych krów, choroba Creutzfelda-Jacoba.

• Drogi wnikania:

• Układ oddechowy;

• Skóra;

• Krew;

• Przewód pokarmowy;

• Drogi moczowe;

• Oczy.

• Replikacja wirusa:

1. Przyłączenie się do błony komórkowej gospodarza.

2. Wniknięcie do komórki.

3. Namnażanie materiału genetycznego.

4. Składanie wirusa.

5. Uwolnienie gotowych wirusów.

• Wirusy na nowotwory:

• WZW B nowotwory wątroby;

• Wirus Epstein-Barr białaczka Burkitta;

• Ludzki wirus Papilloma nowotwór szyjki macicy.

• Charakterystyka dobrego leku p/wirusowego:

Powinien:

• Interferować ze specyficzną dla wirusa funkcją.

• Interferować z funkcjami komórek gospodarza tak aby wirus nie mógł się namnażać.

• Rozpuszczać się w wodzie.

• Być stabilny we krwi.

• Być łatko wychwytywany przez komórki.

Nie powinien być:

• Toksyczny;

• Kancerogenny;

• Mutagenny;

• Teratogenny;

• Uczulać.

• Szczepionki:

Są bardzo trudne do opracowania. Obecnie opracowano szczepionki na polio, grypę, różyczkę, świnkę, żółtą febrę.

Szczepionki wyrabia się z wirusów:

• Inaktywowanych;

• Osłabionych;

• Wyizolowanych.

• Ograniczenia dla leków p/wirusowych:

• Ograniczone spektrum działania;

• Brak wystandaryzowanych testów in vitro wrażliwości;

• Większość hamuje replikację,

• leczenie zależy od efektywności układu immunologicznego gospodarza;

• szereg leków wymaga aktywacji, przez enzymy wirusa lub komórki gospodarza, a zatem aktywność enzymów i stężenia substratów będą rzutowały na skuteczność leku.

• Strategie terapii p/wirusowych:

• Rozpoznanie/przyłączenie się do komórki - p/ciała, antagoniści receptorów;

• Adsorpcja/opróżnienie kapsydu (amantadyna);

• Transkrypcja (interferon) - antisense DNA;

• Translacja (IFN, siRNA, ribozymy);

• Replikacja - analogi nukleozydów;

• Składanie - inhibitory proteazy.

• Leki, które hamują „zakotwiczanie się” wirusa:

• Neutralizujące p/ciała:

• Immunizacja bierna;

• Terapia limfocytami T.

• Antagoniści receptorów:

• Analogi (cukrowe lub białkowe) receptorów komórkowych;

• Inhibitory receptorów dla chemokin.

• Inhibitory proteazy:

• Stosowane w celu zapobiegania zakażeniom wirusem grypy.

• Zanamiwir.

• Inhibitory transkrypcji:

• Antysensowe DNA:

• Formiwirsen (Vitravene):

• Zapalenie siatkówki wywołane przez wirusa cytomegalii (CMV);

• Interferon:

• Interferon α:

• Hamuje proces transkrypcji i translacji;

• Działania p/wirusowe rozwija się powoli, z okresem utajenia i trwa długo;

• Wirusowe zapalenie wątroby typu C;

• Hamuje aktywność CYP450;

• Mogą pojawić się p/ciała przeciwko interferonowi.

Interferon:

• Stosunkowo małe glikoproteiny powstałe w komórce zainfekowanej wirusem (limfocyty, fibroblasty);

• Wiąże się do powierzchni innych komórek;

• Inicjuje procesy, które prowadzą do hamowania transkrypcji i translacji;

• Specyficzne dla komórki gospodarza.

Związki, które indukują syntezę interferonu:

• Podwójna nić RNA;

• Heparyna;

• Dekstrany;

• Inne biopolimery;

• Tilorone.
  

• Inhibitory translacji:

• Interferon;

• siRNA (interferencyjne RNA);

• ribozymy:

• enzymy zawierające tylko RNA;

• tną w specjalnym miejscu;

• heptazym:

• wirus WZW C.

• leki hamujące replikację:

• analogi nukleozydów:

• acyklowir:

• analog puryny;

• hamuje replikację DNA wirusa Herpes;

• nienukleozydowe inhibitory polimerazy:

• newirapina;

• fos karnet (fosforomrówczan trisodowy);

• delaviridine (NNRTI).

1. Foskarnet (fosforomrówczan trisodowy):

• Aktywny wobec wirusa Herpes I, II, wirusa cytomegalii, w tym odmiany niewrażliwe na gancyklowir i acyklowir;

• Bezpośrednio hamuje polimerazę DNA i odwrotną transkryptazę;

• Główne działania niepożądane - nefrotoksyczność (25%);

• Hipokalcemia (wiąże kationy dwuwartościowe);

• Inne: niedobór K⁺ i Mg²⁺.

1. Analogi nukleozydów - mechanizm działania:

• Wychwyt do komórki;

• Przekształcenie przez enzymy wirusa lub komórki do tri fosforanu;

• Tri fosforany hamują:

• Polimerazę DNA;

• Odwrotną transkryptazę;

• Polimerazę RNA;

• Lub tri fosforany są wbudowywane do DNA prowadząc do pęknięć łańcucha lub syntezy niewłaściwych białek.

Wyróżniamy tutaj:

• Acyklowir;

• Gancyklowir;

• Walacyklowir.

1. Oporność na acyklowir:

• ↓ aktywności kinazy tymidynowej;

• Zmiana polimerazy DNA.

1. Toksyczność acyklowiru:

• Encefalopatia;

• Niewydolność nerek.

1. Zastosowania acyklowiru:

• Zakażenie Herpes simplex;

• Zakażenie Herpes zoster i Varicella;

• Niezbyt skuteczny wobec CMV.

1. Acyklowir:

• Selektywnie hamuje replikację wirusów przez konkurencyjne hamowanie wirusowej polimerazy DNA;

• Wykazuje aktywność wobec wirusów Herpes;

• Podany natychmiast po zakażeniu lub pojawieniu się pierwszych objawów nawrotu działa na wirusa opryszczki (H.simplex), wirusa ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster).

• Działania niepożądane:

• Wysypki skórne;

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe;

• Bóle i zawroty głowy;

• Stany splątania;

• Zaburzenia psychoruchowe;

• Senność.

• Zastosowanie:

• Ogólnie lub miejscowo na skórę i błony śluzowe, także w pierwotnych i nawracających zakażeniach narządów płciowych oraz oka;

• W zakażeniach wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz w ciężkich zakażeniach wirusem opryszczki (zakażenia OUN, osoby z niedoborem immunologicznymi);

• Stosowany jest ogólnie, w tym dożylnie.

1. GANCYKLOWIR (DHPG)

⇒ zastosowanie: bardzo skuteczny wobec wirusa cytomegalii; terapia AIDS

⇒ działania niepożądane: u 20-60% chorych leczonych dochodzi do supresji czynności krwiotwórczej szpiku; zaburzenia czynności nerek (w tym krwiomocz); zaburzenia czynności OUN (zaburzenia psychiczne, śpiączka, drgawki); zaburzenia układu krążenia (zaburzenia rytmu serca, wzrost lub spadek ciśnienia tętniczego); objawy ze strony układu oddechowego, pokarmowego i skóry.

2. ANALOGI NUKLEOZYDÓW - PROLEKI

• WALACYKLOWIR - L-walina + acyklowir.

• FAMCYKLOWIR - pencyklowir ( spektrum działania podobne do acyklowiru).

• RIBAWIRYNA - działa na wirusy DNA i RNA, dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, w zakażeniach WZW typu C. Nie stosować u kobiet w ciąży!

• CIDOFOWIR - analog cytozyny, działa na CMV; stosowany u pacjentów z AIDS z wywołanym przez CMV zapaleniem siatkówki. Duża toksyczność: uszkodzenia nerek, szpiku, odczyny gorączkowe, nudności, wymioty, bóle i zawroty głowy.

• SORIWUDYNA - stosowana w leczeniu półpaśca.

• ENTAKAWIR - analog guanozyny, zastosowanie: przewlekłe zapalenie wątroby wywołane wirusem typu B; niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle i zawroty głowy, niepokój, po odstawieniu leku może dojść do zaostrzenia objawów i nawrotu zapalenia wątroby.

• TELBIWUDYNA - analog tymidyny; podobne do entakawiru niepożądane i zastosowanie.

• WIRUSY HIV

HIV - ludzki wirus upośledzenia odporności (Human immunodeficiency Virus)

HIV-1 i HIV-2 są to retrowirusy należące do podrodziny Lentivirinae (powoli namnażające się); wirusy HIV wiążą się do komórek z receptorami CD4 (limfocyty T4 i makrofagi).




Replikacja wirusa HIV:

Glikoproteina gp120 wiąże się z cząsteczką CD4. Rdzeń wiriona wnika do komórki i uwalnia wirusowe RNA, odwrotną transkyptazę, proteazę i integrazę. Wytworzenie DNA będącego kopią wirusowego RNA. Zduplikowana nić DNA wędruje do jądra komórkowego jako prowirus i w wyniku działania integrazy zostaje włączona do dowolnego miejsca DNA. Powstanie wirusowego RNA (transkrypcja), translacja (białka wirusowe) ⇒ wędruje do błony komórkowej, gdzie wirusowa proteaza dopasowuje je do ostatecznych form białek rdzenia i otoczki. Wiriony wydostają się przez pączkowanie otaczając się osłonką lipidową pochodzącą z lipidów błony komórkowej gospodarza.

Przebieg kliniczny zakażenia wirusem HIV:

Pierwotna infekcja HIV (objawy pojawiają się 2-6 tygodni po zakażeniu) ⇒ serokonwersja (ustąpienie objawów infekcji pierwotnej) ⇒ przewlekłe i bezobjawowe zakażenie HIV (0,5 roku po serokonwersji, trwa średnio 8-10 lat) ⇒ objawowe zakażenie HIV (zespół związany z AIDS, pre-AIDS) ⇒ pełnoobjawowy AIDS (zakażenia oportunistyczne, objawy neurologiczne, choroby nowotworowe) ⇒ ZGON

Punkty uchwytu dla działania leków anty-HIV (3 grupy leków anty-HIV):

1. nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (inhibitory RT)

2. nienukleozydowe inhibitory RT

3. inhibitory proteazy

Inhibitory odwrotnej transkryptazy (RT)

⇒ nukleozydowe - do aktywacji wymagają trzystopniowej fosforylacji

⇒ nukleotydowe - do aktywacji wymagają dwustopniowej fosforylacji

Nukleozydowe inhibitory RT:

ZIDOWUDYNA (AZT, Retrovir)

• w komórkach przekształcana do trifosforanu, który hamuje RT.

• wchodzi w skład: Combivir, Trizivir.

• działania niepożądane: granuocytopenia i anemia (45% w AIDS, 5% w bezobjawowym HIV), silne bóle głowy, zanik mięśni, bezsenność, bóle brzucha, zapalenie wątroby, nudności

• spadek śmiertelności i infekcji oportunistycznych

• poprawa jakości życia

• opoźnia pojawienie się objawów AIDS

DIDANOZYNA (ddl, Videx)

• przekształcana do trifosforanu hamującego RT

• stosowana u chorych, u których zidowudyna jest nieskuteczna lub nie może być podawana ze względu na działanie toksyczne

• spadek śmiertelności i infekcji oportunistycznych

• poprawa jakości życia

• opoźnia pojawienie się objawów AIDS

• działania niepożądane: kwasica mleczanowa (może być śmiertelna), neuropatie obwodowe, zapalenie trzustki, lipodystrofie, nudności, biegunki, bóle brzucha i głowy, niepokój, rozdrażnienie

ZALCITABINA (ddc, Hivid)

• stosowana u chorych, u których nie rozpoczęto leczenia zidowudyną lub jeżeli zidowudyna była stosowana przez okres krótszy niż 3 miesiące (wówczas kontynuujemy leczenie zidowudyną)

• duża toksyczność

• podajemy 1 lub 2 godziny po posiłku

STAWUDYNA (d4T, Zerit)

• w zakażonych komórkach ulega fosforylacjom do trifosforanu

• stosowana u chorych z zaawansowanymi zakażeniami HIV niepoddającymi się innym metodom leczenia lub nietolerującym innych metod terapii

• niepożądane: neuropatie obwodowe, kwasica mleczanowa, bóle brzucha, nudności i wymioty

LAMIWUDYNA (Epivir)

• w połączeniu z zidowudyną - Combivir

• w połączeniu z zidowudyną i abakawirem - Trizivir

• stosowana u dzieci

• niepożądane: neuropatie obwodowe, kwasica mleczanowa, bóle głowy, osłabienie, nudności i wymioty

• jako Epivir HVB stosowana w leczeniu WZW typu B

ABAKAWIR (ABC, Ziagen)

EMTRICITABINA

Nienukleozydowe inhibitory RT:

• nie ulegają wbudowywaniu w nowo tworzony łańcuch DNA

• łączą się z odwrotną transkryptażą i uniemożliwiają transkrypcję RNA na DNA

• DELAWIRDYNA, EFAWIRENZ, NEWIRAPINA

• niepożądane: wysypki skórne, bóle i zawroty głowy, zaburzenia snu, odczyny gorączkowe, uszkodzenia wątroby i nerek, zmiany w obrazie krwi, zespół Stevensa - Johnsona

Inhibitory proteazy:

Leki zsyntetyzowane w oparciu o trójwymiarową strukturę proteazy HIV.

Proteaza HIV w czasie dojrzewania wirionu tnie polipeptydy na białka niezbędne do funkcjonowania wirusa. Zahamowanie proteazy HIV = powstają nieinfekcyjne cząsteczki wirusa.

Proteaza HIV: centrum aktywne + polipeptydpwy substrat enzymu.

UWAGA na szybko rozwijającą się oporność wirusa!

Inhibitory proteazy: zakażenia HIV wskazane do stosowania łącznego, w stanach zaawansowanego zakażenia zalecany głównie ritonawir.

SACHINAWIR (Invirase)

• słaba biodostępność; ze względu na szybki rozwój oporności zalecane podawanie łącznie z dideoksynukleozydowymi inhibitorami RT (np. zidowudyną czy zalcytabiną)

• niepożądane: osłabienie, zmęczenie, nudności, biegunki, wymioty, bóle brzucha, hepatotoksyczność, uszkodzenie trzustki, wystąpienie lub ujawnienie się cukrzycy)

RITONAWIR (Norvir), INDINAWIR (Crixivan)

• dobra biodostępność; ze względu na rozwój toleracji podawanie z zidowudyną lub zalcytabiną

• ritonawir - liczne interakcje z lekami; zwiększa biodostępność i indanawiru i sachinawiru; nieprzyjemny smak (podanie z kakao lub płynną czekoladą)

• niepożądane: drętwienie, mrowienie wokół ust, osłabienie, zmęczenie, nudności, biegunki, wymioty, bóle brzucha, nefrotoxyczne i hepatotoxyczne (ritonawir)

LOPINAWIR

NELFINAWIR (Niracept)

ATAZANAWIR

Zopinawir + ritonawir = KALETRA

Działania niepożądane kaletry: objawy żołądkowo-jelitowe, lipodystrofie, hiperglikemia, hiperlipidemia, bóle i zawroty głowy, bezsenność, wysypka.

W trakcie leczenia inhibitorami proteazy nie należy stosować: statyn, p/histaminowych, neuroleptyków, antyarytmicznych 1 klasy, leków nasennych = triazolamu i imidazolamu.

1. Terapia łączona (HAART) - standard leczenia pacjentów z HIV:

Połączenie inhibitorów proteazy z nienukleozydowym inhibitorem RT lub z dwoma nukleozydowymi inhibitorami RT.

Terapia łączona opóźnia rozwój oporności. Ponadto pozwalając na zmniejszenie dawek poszczególnych leków (mniej toksyczna).

Zidowudyna + lamiwudyna + ritonawir

Zidowudyna + didanozyna + ritonawir

Newirapina + ritonawir + sachinawir

Zidowudyna + nienukleozydowy inhibitor RT + inhibitor proteazy + inhibitor proteazy

LEKI P/WIRUSOWE

Farmakologia wykłady Strona 6

---