Wybrane choroby układu nerwowego

Choroby demielinizacyjne

Choroby demielinizacyjne

• Choroby układu nerwowego, w których dochodzi do uszkodzenia osłonek mielinowych nerwów.

• Utrudnia to przewodzeniu sygnałów w zajętych nerwach, co prowadzi do pogorszenia w zakresie czucia, ruchu, postrzegania i innych funkcji w zależności od nerwów, które są zajęte.

• Termin opisuje skutek choroby, a nie jego przyczynę; niektóre choroby demielinizacyjne są spowodowane przez czynniki genetyczne, inne przez czynniki zakaźne, reakcje autoimmunologiczne, a w przypadku niektórych etiologia nie jest znana.

Choroby demielinizacyjne można podzielić na dwie grupy:

1. choroby demielinizacyjne centralnego układu nerwowego;

2. choroby demielinizacyjne obwodowego układu nerwowego.

• Choroby demielinizacyjne centralnego układu nerwowego;

• stwardnienie rozsiane (wraz z podobnymi chorobami - idiopatycznymi, demielinizacyjnymi chorobami zapalnymi),

• poprzeczne zapalenie rdzenia,

• choroba Devica,

• postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia,

• leukodystrofie (historycznie),

• mielinoliza środkowa mostu,

• choroba Schildera,

• podostre stwardniające zapalenie mózgu.

• ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia

• Choroby demielinizacyjne obwodowego układu nerwowego;

• zespół Guillaina-Barrégo oraz przewlekła zapalna poliradiokuloneuropatia demielinizacyjna,

• neuropatia obwodowa anty-MAG.

• W innym podziale wyróżnia się również genetyczne choroby metaboliczne z objawami postępującej demielinizacji:

• leukodystrofia metachromatyczna,

• mukosulfatydoza,

• choroba Krabbego,

• adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X,

• choroba Canavan,

• choroba Pelizaeusa-Merzbachera,

• acyduria glutarowa typu I,

• cytopatie mitochondrialne.

Stwardnienie rozsiane

Stwardnienie rozsiane

• Stwardnienie rozsiane (łac. sclerosis multiplex (SM), ang. multiple sclerosis (MS)) - przewlekła, zapalna, demielinizacyjna choroba centralnego układu nerwowego, w której dochodzi do wieloogniskowego uszkodzenia (demielinizacji i rozpadu aksonów) tkanki nerwowej.

• Choroba ma najczęściej przebieg wielofazowy z okresami zaostrzeń i poprawy.

• Częstość jej występowania zależy od rejonu geograficznego i waha się od 2 do 150 na 100 000 ludności w zależności od kraju i konkretnej populacji^[.

• Dotyczy najczęściej osób młodych, ze szczytem występowania między 20. a 40. rokiem życia, i nieznaczną przewagą zachorowań u kobiet niż mężczyzn.

• SM jest chorobą dotyczącą komórek glejowych (oligodendrocyty), w której dochodzi do uszkodzenia otoczki mielinowej wokół wypustek komórek nerwowych, co powoduje niemożność prawidłowego przekazywania impulsów wzdłuż dróg nerwowych w mózgowiu i rdzeniu kręgowym.

• W procesie tym maja także odgrywać role komórki mikrogleju

• Nazwa "stwardnienie rozsiane" odzwierciedla rozsianie procesu patologicznego w różnych miejscach układu nerwowego, jak również rozsiew zmian w czasie.

• Aktualnie uważa się, iż stwardnienie rozsiane jest chorobą autoimmunologiczą, w której układ odpornościowy gospodarza zwalcza komórki własnego organizmu, w tym przypadku w tkance nerwowej.

• Mniej powszechny jest pogląd o neurodegeneracyjnym charakterze o niejasnym podłożu metabolicznym.

• Rozważa się również rolę zakażeń wirusowych (np. wirusem Epsteina-Barr) pewnych innych nieznanych czynników środowiskowych.

• Niektórzy wskazują również na znaczenie niedoboru witaminy D w dzieciństwie.

Stwardnienie rozsiane może powodować wiele objawów i zespołów objawów; najczęściej są to zaburzenia ruchowe, czuciowe, móżdżkowe (zaburzenia równowagi), zaburzenia widzenia, zaburzenia autonomiczne, zespoły bólowe oraz objawy psychiatryczne: zaburzenia poznawcze i zaburzenia nastroju.

• Częstym objawem jest również przewlekłe zmęczenie.

Stwardnienie rozsiane jest jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności u osób młodych, aczkolwiek wielu pacjentów może doświadczać łagodnego przebiegu.

• Przebieg choroby jest trudny do ustalenia na początku choroby.

• Możliwe jest zatrzymanie się procesu chorobowego jak również dalszy powolny postęp schorzenia.

• Opisano kilka wzorców przebiegu choroby, a oparte są one na podstawie dotychczasowego jej przebiegu.

• Rozróżnienie to jest ważne nie tylko ze względu na diagnozę ale także z uwagi na sposób leczenia i ocenę możliwości odpowiedzi leczniczej.

W 1996 roku Narodowe Stowarzyszenie Stwardnienia Rozsianego w USA wyróżniło następujące postacie przebiegu SM.

• postać remitująco-nawracającą (relapsing-remmiting),

• postać wtórnie postępującą (secondary progressive),

• postać pierwotnie postępującą (primary progressive),

• postać postępująco-nawracającą (progressive relapsing).

Przebieg choroby

Nawracająco-remitująca

• Ten typ przebiegu dotyczy na początku choroby blisko 85-90% wszystkich pacjentów.

• Charakteryzuje się występowaniem tzw. rzutów czyli nagłych objawów uszkodzenia układu nerwowego, które mogą być objawami nowymi lub stanowić pogorszenie istniejących.

• Rzuty są poprzedzielane różnym okresem względnej stabilizacji trwającej od kilku miesięcy do kilku lat.

• Objawy pojawiające się w czasie rzutu mogą całkowicie się wycofać lub częściowo pozostać.

• W sytuacji kiedy wycofują się całkowicie można uznać chorobę za łagodnie postępującą.

Wtórnie postępująca

• Postać wtórnie postępująca dotyczy ok. 80% chorych z postacią remitująco-nawracającą po wielu latach trwania choroby.

• Po wielu rzutach, kumulujące się ubytkowe objawy neurologiczne doprowadzają do postępującej niepełnosprawności.

• Postać ta jest najczęstsza w późnych fazach choroby po wielu latach jej trwania i prowadzi do największej niepełnosprawności.

Pierwotnie postępująca

• Dotyczy ok. 10% pacjentów, u których po pierwszych objawach choroby nie obserwuje się remisji i chociażby częściowego cofnięcia objawów.

• Pogorszenie następuje stopniowo bez ewidentnych zaostrzeń.

Postać ta częściej dotyczy osób z późnym początkiem choroby.

Postępująco-nawrotowa

• Dotyczy tych pacjentów, którzy od samego początku prezentują postępujące pogorszenie z epizodami zaostrzeń.

• Jest to najrzadsza z form SM.

Najwcześniejszą kliniczną manifestacją postaci remitująco-nawracającej SM jest klinicznie izolowany zespół (CIS, od clinically isolated syndrome).

• W klinicznie izolowanym zespole dochodzi do podostrego przebiegu wskazującego na demielinizację, lecz kryteria rozpoznania SM u pacjenta nie są spełnione.

• Przypadki podejrzewane o SM w czasie przed wystąpieniem klinicznie izolowanego zespołu są czasami określane jako możliwe przedkliniczne przypadki SM.

Objawy stwardnienia rozsianego

Stwardnienie rozsiane może dawać różne objawy, w tym:

• zmiany czucia - niedoczulica lub parestezje,

• osłabienie mięśniowe, nieprawidłowe skurcze mięśni,

• trudności w poruszaniu się związane z problemami z koordynacją i równowagą,

• zaburzenia mowy (dyzartria),

• połykania (dysfagia),

• widzenia (zez, dwojenie, zapalenie nerwu wzrokowego),

• zmęczenie,

• zespół bólu przewlekłego i ostrego,

• problemy z pęcherzem moczowym i jelitami,

• często dochodzi do zaburzeń zwieraczy takich jak nietrzymanie moczu, nagłe parcie na mocz, zatrzymanie moczu, zaparcia.

• osłabienie zdolności kognitywnych

• objawy afektywne (głównie w depresji).

Ból neuropatyczny jest najczęstszym rodzajem bólu w SM przynoszącym cierpienie i trudnym w leczeniu.

• Jest opisywany jako stały, uciążliwy, piekący lub jako intensywne mrowienie.

• Najczęściej występuje w kończynach dolnych.

• Parestezje mają postać mrowienia, ciarek, piekących bóli, uczucia ucisku, oraz powierzchni skóry o podwyższonej wrażliwości.

• Bóle związane z parestezjami mogą być gniotące, kłujące, pulsujące, opinające i mogą wywoływać uczucie zdrętwienia^[

Głównym narzędziem oceny nasilenia objawów i niepełnosprawności, szeroko stosowaną także w badaniach naukowych, jest skala EDSS czyli rozszerzona skala stanu niepełnosprawności (ang. Expanded Disability Status Scale)^.

Początkowe rzuty choroby są często przemijające, łagodne (lub bezobjawowe) oraz samoograniczające.

• Często nie zmuszają do zgłoszenia się do opieki medycznej i czasami są rozpoznawane retrospektywnie po kolejnych rzutach i postawieniu rozpoznania.

• Do najczęstszych objawów na początku należą:

• zmiany czucia w kończynach górnych, dolnych lub twarzy (33%),

• całkowita lub częściowa utrata wzroku (zapalenie nerwu wzrokowego) (20%),

• osłabienie (13%),

• podwójne widzenie (7%),

• chwiejność przy chodzeniu (5%) i problemy z równowagą (3%).

15% pacjentów przejawia kilka objawów, gdy po raz pierwszy poszukują pomocy lekarskiej.

Diagnostyka

• Same dane kliniczne mogą być wystarczające do rozpoznania choroby, o ile pacjent przebył minimum dwa izolowane rzuty polegające na wystąpieniu typowych deficytów neurologicznych.

• Muszą one trwać przynajmniej 24 godziny, a odstęp między nimi musi wynosić przynajmniej miesiąc.

• Jeśli w chwili oceny chorego dysponujemy takimi danymi, a podczas badania neurologicznego stwierdzane są odchylenia, wówczas diagnoza SM może być postawiona bez konieczności dalszych badań.

• W przypadku przebycia tylko jednego rzutu przed postawieniem diagnozy i leczeniem potrzebne są badania dodatkowe.

Do badań dodatkowych pomocnych w rozpoznawaniu należą:

• magnetyczny rezonans jądrowy (MRI) mózgu i rdzenia kręgowego,

• badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, wzrokowe, pniowe,

• somatosensoryczne potencjały wywołane.

MRI (magnetyczny rezonans jądrowy) - badanie wykazuje typowo obszary demielinizacji w obrębie istoty białej mózgowia w sekwencji T2-zależnej oraz sekwencji FLAIR.

• Gadolin jest podawany jako środek kontrastowy w celu uwidocznienia zmian aktywnych zapalnie, które ulegają wzmocnieniu po jego podaniu w obrazach T1-zależnych.

• Jest możliwe, że MRI uwidoczni zmiany nieobecne w badaniach poprzednich a bezobjawowe klinicznie.

• Ponieważ MRI może ujawnić nowe zmiany nie dające objawów klinicznych, jest badaniem dostarczającym dowodów na przewlekłość schorzenia, niezbędnym do postawienia ostatecznego rozpoznania.

Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego - płyn pobierany jest drogą punkcji lędźwiowej i badany na obecność prążków oligoklonalnych.

• Są one znajdowane w 85-90% przypadków SM.

• Są to immunoglobuliny produkowane przez kilka, kilkanaście pobudzonych klonów komórek plazmatycznych wewnątrz układu nerwowego (nie są to przeciwciała z surowicy) - znajdowane są także w innych zapalnych i zakaźnych chorobach układu nerwowego.

• W badaniu płynu stwierdza się również wzrost wskaźnika Linka-Tiblinga, (nieswoisty test).

• W połączeniu z badaniem MRI głowy lub rdzenia kręgowego stanowi ważny element procesu diagnostyki i może pomóc w pewnym rozpoznaniu SM.

W mózgu osoby chorej na SM dochodzi do zaburzenia przewodzenia impulsów nerwowych co znajduje odzwierciedlenie w nieprawidłowych wynikach badania tzw. potencjałów wywołanych (wzrokowych, pniowych, somatosensorycznych).

• Wydłużone latencje mogą ujawnić istniejący proces demielinizacyjny nawet pod nieobecność objawów klinicznych.

• Badanie to jest także ważne przy ustalaniu rozpoznania SM, np. w przypadku przebytego tylko jednego rzutu choroby.

Pomocnymi w diagnostyce SM mogą być testy w kierunku obecności przeciwciał przeciw białkom mieliny takim jak: glikoproteina mieliny oligodendrocytów (MOG) lub zasadowe białko mieliny (MBP - myelin basic), aczkolwiek ich przydatność kliniczna nie została do końca potwierdzona.

Czynniki wyzwalające rzuty choroby

• Rzuty w SM są często nieprzewidywalne i mogą się pojawić bez jakichkolwiek wcześniejszych czynników inicjujących.

• Jednak czasami czynnikiem spustowym może być pora roku (częściej wiosną i latem, co wiąże się z niekorzystnym wpływem wyższej temperatury otoczenia), jak również infekcje wirusowe, głównie górnych dróg oddechowych: przeziębienia, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy.

• Wśród innych stanów mogących zapoczątkować rzut wymienia się również stres emocjonalny i fizyczny (ciężka, wyczerpująca praca, brak odpoczynku), jak również jakakolwiek poważniejsza choroba ogólnoustrojowa).

• Ponieważ ciepło może nasilać objawy chorzy często unikają korzystania z sauny, a nawet gorących pryszniców (fenomen ten jest znany jako objaw Uhthoffa, jednak podwyższona temperatura nie tak często powoduje rzut choroby.

Ciąża

• Ciąża sama w sobie nie jest stanem wyzwalającym lub zapoczątkowującym chorobę.

• W czasie ciąży dochodzi do zwiększonej tolerancji immunologicznej organizmu, stąd odpowiedź zapalna jest z reguły słabsza (wynika to z konieczności zahamowania ewentualnego ataku układu odpornościowego na tkankowo obcy organizm płodu).

• Ostatni trymestr ciąży jest nawet uważany za chroniący przed rzutem.

• Do zaostrzeń dochodzi jednak często w okresie połogu, kiedy ryzyko to wzrasta 20%-40%.

• Ciąża nie wpływa również na długoterminową sprawność.

• Dzieci matek chorych na SM nie wykazują zwiększonego ryzyka wad wrodzonych ani innych komplikacji okołoporodowych.

Etiopatogeneza

• Według ściśle immunologicznej teorii tłumaczącej patogenezę SM w inicjacji procesu zapalnego główną rolę odgrywają komórki T.

• Te limfocyty rozpoznają mielinę jako obcą substancję i kierują przeciwko niej swoją odpowiedź.

• Zainicjowany proces zapalny angażuje także inne komórki układu odpornościowego, jak również cytokiny i przeciwciała.

• Zostaje naruszona bariera krew-mózg, co z kolei sprzyja takim uszkadzającym procesom, jak obrzęk, aktywacja makrofagów, i silniejsza aktywacja cytokin i enzymów niszczących tkanki,.

• We wczesnych okresach choroby zachodzi proces remielinizacji, jednak oligodendrocyty, które pierwotnie tworzą osłonkę mielinową, nie są w stanie całkowicie odbudować zniszczeń.

• Nowo utworzona osłonka mielinowa jest cieńsza i często nie pełni funkcji tak dobrze, jak wcześniej.

• Kolejne rzuty choroby doprowadzają do coraz mniejszej skuteczności remielinizacji, aż w jej miejscu wokół aksonu nie powstanie rodzaj blizny, tzw. blaszka lub plaka.

• Ośrodkowy układ nerwowy teoretycznie powinien dysponować komórkami pnia o zdolności przekształcenia się w oligodendrocyty, ale sądzi się, że nieznany czynnik nie dopuszcza tych komórek w zajęte obszary mózgu.

Zmiany w SM charakteryzują się predylekcją do pewnych obszarów mózgowia, którymi są:

• obszar wokół komór bocznych mózgu i komory trzeciej,

• ciało modzelowate,

• pień mózgu i połączenia pnia z móżdżkiem (w tym pęczek podłużny przyśrodkowy),

• odcinek szyjny rdzenia kręgowego,

• nerwy wzrokowe.

• Sam akson również może ulec zniszczeniu.

Często mózg ma zdolność kompensacji zaistniałych ubytków funkcji; określa się to jako neuroplastyczność.

Objawy SM rozwijają się jako wyraz kumulacji licznych uszkodzeń w mózgowiu i rdzeniu kręgowym.

Ich zmienna liczba i lokalizacja to powód, dla którego poszczególni chorzy prezentują tak odmienne nasilenie objawów.

Epidemiologia

Stwardnienie rozsiane występuje na całym świecie, ale z różną częstością.

• W północnej Europie, kontynentalnej części Ameryki Północnej i Australazji około 1 na 1000 mieszkańców choruje na SM, podczas gdy na półwyspie arabskim, w Azji i kontynentalnej części Ameryki Południowej chorobowość jest znacznie niższa.

• W Afryce Subsaharyjskiej stwardnienie rozsiane występuje niezwykle rzadko.

• Zachorowania na stwardnienie rozsiane są rzadsze wśród ludzi mieszkających bliżej równika (z pewnymi wyjątkami); na półkuli północnej istnieje wzrastający gradient z kierunku południowego na północny, a na półkuli południowej wzrastający gradient z północy na południe.

Czynniki, które rozważa się jako prawdopodobnie mające znaczenie dla tych regionalnych różnic to klimat, dieta, geomagnetyzm, toksyny, ekspozycja na promieniowanie słoneczne, czynniki genetyczne i zakaźne.

• Czynniki środowiskowe mogą mieć istotne znaczenie dla zachorowań na stwardnienie rozsiane w późniejszym wieku.

• Poparte jest to badaniami migracji, w których wykazano, że jeśli migracja nastąpi przed 15 rokiem życia, to osoby migrujące przejmują podatność na zachorowanie na stwardnienie rozsiane typową dla danego nowego regionu.

• Jeśli migracja zajdzie po 15 roku życia, osoby takie zachowują podatność na zachorowanie typową dla swojego wcześniejszego miejsca zamieszkania.

• Stwardnienie rozsiane występuje głównie wśród rasy białej.

• Chorobowość jest dwudziestokrotnie niższa wśród kanadyjskich Inuitów niż innych Kanadyjczyków żyjących w tym samym regionie.

• Rzadko występuje także wśród Indian Ameryki Północnej, australijskich Aborygenów i Maorysów z Nowej Zelandii.

• Podobnie jak to zaobserwowano w przypadku wielu chorób autoimmunologicznych, stwardnienie rozsiane występuje częściej wśród kobiet niż mężczyzn, ze średnim stosunkiem odpowiednio 2:1.

• U dzieci (które rzadko chorują na stwardnienie rozsiane) stosunek zachorowań może osiągać wartość nawet 1:3.

• Po 50. roku życia stwardnienie rozsiane występuje równie często u kobiet, jak i mężczyzn.

• Początek objawów przypada najczęściej na 15-40 rok życia; zachorowania rzadko zaczynają się przed 15. i po 60. roku życia.

• Synapsa - miejsce komunikacji błony kończącej akson z błoną komórkową drugiej komórki — nerwowej lub komórki efektorowej (wykonawczej) np. mięśniowej lub gruczołowej.

• Impuls nerwowy zostaje przeniesiony z jednej komórki na drugą przy udziale substancji o charakterze neuroprzekaźnika (zwanego czasem neurohormonem) — mediatora synaptycznego (synapsy chemiczne) lub na drodze impulsu elektrycznego (synapsy elektryczne).

Typy synaps

• Elektryczne - w tych synapsach neurony prawie się stykają (gł. połączenia typu "neksus").

• Kolbka presynaptyczna oddalona jest od kolbki postsynaptycznej o 2 nm.

• Możliwa jest wędrówka jonów z jednej komórki do drugiej - przekazywanie dwukierunkowe.

• Impuls jest bardzo szybko przekazywany.

• Występują w mięśniach, siatkówce oka, części korowej mózgu oraz niektórych częściach serca.

• Chemiczne - w tych synapsach komórki są od siebie oddalone o ok. 20 nm, między nimi powstaje szczelina synaptyczna.

• Zakończenie neuronu presynaptycznego tworzy kolbkę synaptyczną, w której są wytwarzane neuroprzekaźniki (mediatory - przekazywane w pęcherzykach synaptycznych), które łączą się z receptorem, powodując depolaryzację błony postsynaptycznej.

• Obecnie znanych jest ok. 60 związków, które pełnią funkcję mediatorów. Mediatorami pobudzającymi są np.: acetylocholina, noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina, histamina.

• Wśród poznanych mediatorów wyróżnia się neuroprzekaźniki pobudzające lub hamujące wzbudzanie potencjału czynnościowego.

• Głównym neuroprzekaźnikiem hamującym jest kwas gamma-amino-masłowy (GABA). Pozostałe mediatory hamujące to: glicyna i peptydy opioidowe.

Patologia złącza nerwowo-mięśniowego

Botulizm

• Zatrucie jadem kiełbasianym, botulizm (łac. Botulismus; z łac. botulus - kaszanka lub kiełbasa, rodzaj potrawy z surowego mięsa popularny wśród uboższych warstw ludności starożytnego Rzymu to zespół toksycznych objawów wywołany działaniem wytwarzanego przez Gram-dodatnią, beztlenową bakterię Clostridium botulinum jadu kiełbasianego na organizm.

• Do zatrucia dochodzi drogą pokarmową (spożycie pokarmów zawierających toksynę), a w wyjątkowych przypadkach także w przebiegu zakażenia bakteryjnego rany (botulizm przyranny).

• W przebiegu zatrucia występują 2 grupy objawów:

• objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha

• objawy toksycznego działania toksyny botulinowej

• osłabienie, bądź porażenie różnych grup mięśni, charakterystyczne i łatwo zauważalne jest opadanie powiek, nadające twarzy senny wyraz, podwójne widzenie

• Najczęściej źródłem zatrucia są konserwy, często mięsne, ale również jarzynowe czy rybne.

• Bywają to często przetwory wytwarzane w warunkach domowych, lub przeterminowana lub niewłaściwie przechowywana żywność zakupiona w handlu.

• W ciężkich przypadkach zatruć może dojść do zatrucia śmiertelnego (10-25%) z powodu:

• niewydolności oddechowej

• zachłystowego zapalenia płuc

• zatrzymania akcji serca.

Botulina

• Botulina jest syntetyzowana jako pojedynczy polipeptydowy łańcuch o masie ok. 150 kDa.

• W tej formie ma ona niską toksyczność, dlatego jest cięta przez bakteryjną proteazę do dwóch łańcuchów: lekkiego (A) o masie 50 kDa oraz ciężkiego (B) o masie 100 kDa.

• Te dwa łańcuchy połączone są mostkiem disiarczkowym.

• Toksyny od A do F to neurotoksyny, które zaburzają neuroprzekaźnictwo w obwodowych synapsach cholinergicznych przez zahamowanie uwalniania acetylocholiny, powodując porażenie wiotkie.

• Toksyna G jest jedyną toksyną, która nie jest związana z objawami chorobowymi.

• Botulina nie powoduje odpowiedzi układu immunologicznego ponieważ dawka potrzebna do jego aktywacji jest już śmiertelna.

• W minimalnych dawkach, botulina jest używana w dermatologii oraz w leczeniu bolesnych skurczy mięśni.

• Komercyjnie dostępna jest pod nazwą Botox.

• Wykorzystywane są tu głównie typ A oraz typ B tej toksyny.

• Podanie małych dawek miejscowo do konkretnych mięśni twarzowych powoduje zablokowanie impulsów mięśniowych.

• Osłabia to czasowo te mięśnie i wygładza niechciane zmarszczki.

• Skutki uboczne - są przejściowe i nie występują u wszystkich, ale mogą dawać duży dyskomfort.

• Należą tu przede wszystkim: mocne bóle głowy, opadające powieki czy krwiaki w miejscu iniekcji.

• Dodatkową wadą jest konieczność ponownej aplikacji po ok. 6 miesiącach oraz wysoka cena zabiegu.

---