PATOFIZJOLOGIA ZAPALEŃ

Zapalenie - jest reakcją tkanek łącznych i ich mikrokrążenia na czynniki patologiczne i związane z ich obecnością uszkodzenia komórek. Charakteryzuje się tworzeniem mediatorów zapalenia oraz przemieszczeniem się płynów i leukocytów krwi do przestrzeni pozanaczyniowej.

Ostre zapalenia - reakcja tkanki łącznej na czynniki uszkadzające, rozpoczynająca się bezpośrednio po ich zadziałaniu:

• Gromadzenie płynów oraz białek osocza w zajętej tkance,

• Wewnątrznaczyniowa aktywacja płytek krwi,

• Obecność wielopłatowych leukocytów (granulocytów obojętnochłonnych).

Przewlekłe zapalenie - późna reakcja tkanki łącznej na czynniki uszkadzające oraz na mediatory i inne produkty humoralne powstające w czasie ostrego zapalenia, obecność plazmocytów, limfocytów i makrofagów.

Fazy zapalenia:

• Zapoczątkowanie,

• Wzmocnienie,

• Zakończenie.

Czynniki inicjujące i biorące udział w zapaleniu:

• Rozpuszczalne mediatory zapalne:

• Tlenek azotu,

• Cytokiny,

• PAF - czynnik aktywujący płytki,

• Metabolity kwasu arachidonowego,

• Układ fibrynolizy,

• Układ krzepnięcia,

• Układ dopełniacza,

• Wazoaktywne aminy.

• Komórki biorące udział czynny w procesie zapalnym:

• Płytki krwi - kontrola ukrwienia obszaru, w którym toczy się proces zapalny,

• Fibroblasty i ich pochodne - odbudowa tkanki łącznej po zakończeniu procesu zapalnego, produkcja cytokin i chemokin,

• Limfocyty T, B, NK - regulacja procesu zapalnego, stymulacja produkcji innych komórek biorących w nim udział, produkcja cytokin i chemokin,

• Granulocyty obojętnochłonne PMN - niszczenie i usuwanie czynników wywołujących zapalenie,

• Monocyty i makrofagi - niszczenie i usuwanie czynników wywołujących zapalenie, regulacja procesu zapalnego - produkcja cytokin i chemokin.

Główne objawy zapalenia:

• Zaburzenia funkcji,

• Ból,

• Wzrost temperatury,

• Obrzmienie,

• Zaczerwienienie.

Patofizjologia ostrego zapalenia:

• Fazy ostrego zapalenia:

• Zapoczątkowanie:

• Pobudzenie (uraz tkanki) ze zmianami w mikrokrążeniu,

• Zmiany strukturalne zależne od wynaczynienia,

• Migracja leukocytów do miejsca zapalenia.

• Wzmocnienie - oba systemy (rozpuszczalne mediatory oraz komórki zapalne) są aktywne oraz wzmocnione,

• Zakończenie - dokonywane przez specyficzne inhibitory lub rozproszenie (rozcieńczenie mediatorów):

• Wchłanianie nacieku,

• Ropień,

• Blizna,

• Przetrwałe zapalenie - spowodowane niepowodzeniem pełnej eliminacji czynnika patogennego.

• Zmiany naczyniowe w ostrym zapaleniu:

• Rozszerzenie naczyń przedwłosowatych,

• Niestałe i przemijające zwężenie naczyń,

• Zastój - marginacja ze wzrostem rozpuszczalności śródbłonka - klasyczny typ przecieku tylko do naczyń o średnicy 20-60μm.

• Patogeneza obrzęku;

• Zapalenie obrzęki;

• Bezpośrednie, nieodwracalne uszkodzenie naczyń,

• Przemijający wzrost przepuszczalności,

• Niezapalne obrzęki:

• Obrzęk płuc spowodowany niewydolnością serca,

• Zespół nerczycowy (spadek ciśnienia oksydacyjnego).

Czynniki powodujące zmiany naczyniowe w ostrym zapaleniu:

• Działanie bezpośrednie:

• Tlenek azotu:

• PAH,

• Metabolity kwasu arachidonowego,

• Kininy,

• Aminy wazoaktywne,

• Tworzony przz syntezy NO (iNOS - indukowane, eNOS - konstytutywne):

• Konstytutywna ekspresja w śródbłonka i w nerkach,

• Może szybko wzrastać po wyrzucie Ca do cytoplazmy,

• Działanie - rozszerzenie naczyń,

• Zaangażowanie w patogenezę wstrząsu septycznego.

• Działanie pośrednie:

• Cytokiny pozapalne:

• Chemokiny - ważne w chemotaksji,

• Czynniki wzrostowe dla komórek szpiku kostnego,

• TNFβ - linfotoksyna,

• TNFα - kachektyna - indukowane NOS w makrofagach przez TNFα lub INFγ,

• Interleukina 2 - czynnik wzrostu dla limfocytów B i T,

• Interleukina 1 - aktywacja śródbłonka.

Źródła czynników zapalnych:

• Konwersja nieaktywnych prekursorów w osoczu:

• Białka dopełniacza,

• Białka krzepnięcia inicjowane przez czynniki Hagemana.

• Uwalnianie z komórek w wyniku ich uszkodzenia lub w odpowiedzi na czynnik aktywujący:

• Białka zmagazynowane w ziarnistościach i pęczkach wydzielniczych,

• Fosfolipidy błonowe - metabolit kwasu arachidonowego.

Etapy przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia w procesie zapalnym:

• Migracja w kierunku miejsca zapalenia wzdłuż gradientu chemokin,

• Przejście przez ścianę naczynia (diapedaza),

• Marginacja łączenia i adhezji:

• Wzrost „chwytliwości” integryn,

• Indukcja E-selektywnego śródbłonka oraz L-selektywna wymiana na leukocytach przez IL-1 i TNF,

• P-selektywna przenoszona na powierzchnię komórek z ciałek Werbel-Palade w wyniku stymulacji przez trąbinę, histaminę i PAF.

Amplifikacja:

• IL-1 i TNFα powodują uwalnianie post-mitotycznej rezerwy granulocytów ze szpiku, dodatkowo indukują produkcję CSF,

• Granulocyty obojętnochłonne i makrofagi są rekrutowane do miejsca zapalnego z krwiobiegu przez chemoliny głównie IL-8, TGFβ, PDF.

Udział sieci cytokininowej w rozwoju i amplifikacji procesu zapalnego:

Zasięg działania cytokin:

• Endokrynne,

• Parakrynne:

• Lokalna sekrecja cytokin w miejscu zapalenia ma pierwotne znaczenie w regulacji odpowiedzi zapalnej,

• Autokrynne (działają na komórki wydzielające IL-2).

Chemotaksja:

• Endogenna mediatory chemotaksji to:

• Białka dopełniacza chemokiny głównie IL-8,

• Produkty metabolizmu kwasu arachidonowego,

• Egzogenne mediatory chemotaksji to:

• N-formułowane digopeptydy bakteryjne,

• Lipidy z uszkodzonych błon śródbłonka komórek bakteryjnych (LPS).

Chemotaksja jest określana jako proces uwarunkowanej migracji komórek, który jest dynamiczny, energozależny, wymaga obecności czynnika chemotoksycznego. Jest też niezbędnym warunkiem amplifikacji procesu zapalnego.

Komórek bezpośrednio odpowiedzialnych za usuwanie czynników wywołujących zapalenie:

• Makrofagi,

• Granulocyty obojętnochłonne (PMN).

PMN (granulocyty obojętnochłonne) są aktywne przez:

• Fragmenty Fe, IgM i IgG,

• C5a, C3b i iC3b,

• LTB4,

• Cytokiny (TNFα),

• Formykowane peptydy bakteryjne.

Makrofagi - są głównym rodzajem komórek zaangażowanych w procesie zapalnym, wydzielającym wiele cytokin i chemokin pod wpływem różnych czynników, tj.:

• LPS (ściany bakterii gram ujemnych),

• INFγ (cytokiny produkowane przez limfocyty T, aktywowane przeciw wirusom),

• PAF,

• Fibronektyna - czynnik pozakomórkowy.

Początkowe etapy działania pobudzonych komórek zapalnych:

• Faza swoista - utworzenie kompleksu,

• Faza nieswoista;

• Aktywacja kinaz i fosfataz i swoistych procesów, które od nich zależą,

• Wzrost stężenia wewnątrz komórkowego wapnia,

• Wzrost metabolizmu fosfolipidów,

• Aktywacja specyficznych fosfolipaz C w błonie cytoplazmatycznej.

Aktywacja przeciw bakteryjna:

• Synteza uwalniania ziarnistości neurofilowych:

• Pierwotnych (1 stopień) - zawierają lizosomalne hydrolizy, bakteriobójcze białko wzmacniające przepuszczalność błony wrażliwych bakterii gram ujemnych, defensyny, protezy serynowe, lizozym i fosfolipazę A2,

• Wtórnych (2 stopień) podobna zawartość do pierwotnych, ale dodatkowo zawierają laktoferynę i kolagenozę,

• Trzeciorzęd (3 stopień) obecne podczas brzeżnej migracji neutrofili, zakażeń żelatynową, która może degradować błonę podstawną nabłonków.

• Produkcja cząsteczek „aktywnego tlenu”:

• Rodniki tlenowe (O₂) - formowane przez dysfazę nadtlenową,

• Nadtlenek wodoru (H₂O₂) - formowana przez dysmutazę nadtlenkową,

• Kwas podchlorawy (HOCl),

• Rodniki hydroksylowy (OH).

Produkcja cytokin i chemokin:

Działanie neutrofili i makrofagów skierowane przeciw mikroorganizmów są również w stanie uszkodzenia tkanek gospodarza przez zewnątrzkomórkowo wydzielane enzymy oraz aktywne cząsteczki tlenu.

Aktywny tlen:

• Może migrować przez nieuszkodzone błony cytotoksyczne,

• Inicjować natlenienie lipidów,

• Reagować z Dna,

• Utleniać grupy sulfkydrylowe białek, co prowadzi do degradacji struktur wewnątrzkomórkowych i rozpadu komórek.

Zabezpieczenie przed czynnikami uszkadzającymi tkanki:

• Peroksydazy, SOD,

• Antyproetazy z osocza:

• Alfa1 - antytrypsyna,

• Alfa2 - makroglobulina.

Defekty fagocytozy:

• Nabyte:

• Jatrogenna immunosupresja,

• Masywne zakażenia,

• Rozległe urazy lub poparzenia,

• Cukrzyca,

• Przewlekłe choroby wyniszczające.

• Wrodzone:

• Zespół Chediak-Higaski,

• Zespół Job,

• Przewlekła choroba ziarniakowa,

• Niedobór mieloperoksydazy.

Patofizjologia przewlekłych zapaleń:

Przewlekłe zapalenie:

• Zdrowienie - likwidacja procesu zapalnego obejmuje aktywację fibroblastów i włóknienie,

• Makrofagi mogą prezentować antygen limfocytom T, rozpuszczając specyficzną reakcję nadwrażliwości,

• Postępujące uszkodzenie tkanek poprzez toczące się zapalenie, prawdopodobnie wskutek lokalnej produkcji cytokin przez komórki jądrzaste,

• W nacieku przeważają komórki jądrzaste.

Zapalenie ziarniakowate jako przykład przewlekłych zapaleń:

• Niekorzystne oddziaływanie zakończonego procesu wytwarzania odporności na zakażenie na gospodarza jest określone jako reakcja nadwrażliwości,

• Bezpośrednie uszkodzenie tkanki jest wywołane przez makrofagi, będące pod wpływem oddziaływania limfocytów T,

Przykłady ziarniakowego zapalenia:

• Gruźlica,

• Sarkolidoza.

Układowe objawy zapalne:

• Gorączka - kliniczny wyznacznik zapalenia endogenne pyrogeny: IL-1, TNFα,

• Leukocytoza - może dotyczyć granulocytów obojętnochłonnych,

• Leukopenia - rzadko,

• Białka ostrej fazy,

• Wzrost OB.,

• Wstrząs powszechny w bakteriach gram ujemnych może wystąpić również w gram dodatnich.