Immunoregulacja

Zahamowanie odpowiedzi immunologicznej dotyczy takich schorzeń jak:

• Stany alergiczne

• Choroby autoimmunologiczne, w przebiegu których układ immunologiczny wytwarza autoprzeciwciała skierowane przeciwko własnym antygenom, co prowadzi do uszkodzenia własnych, prawidłowych tkanek

• U biorców przeszczepów allogenicznych

Wzmożenie odpowiedzi immunologicznej jest wskazane w:

• Niedoborach odpornościowych

• Odpowiedź immunologiczna jest regulowana przez:

• Limfocyty Th, Ts,

• Restrykcję głównego układu zgodności tkankowej MHC

Osłabienie reaktywności układu immunologicznego

IMMUNOSUPRESJA- znaczne zmniejszenie stanu reaktywności układu immunologicznego.

Może być spowodowane przez:

• Wrodzony defekt = wrodzone (pierwotne) niedobory odpornościowe

• Nabyty stan zmniejszenia odporności = nabyte (wtórne) niedobory odporności; przyczynami są zakażenia: wirusem HIV i rozwój zespołu AIDS, nowotwory złośliwe, niedożywienie, terapia immunosupresyjna, cytotoksyczna lub radioterapia

Wzmożenie reaktywności układu immunologicznego

• Immunopotencjalizacja - swoiste lub nieswoiste wzmocnienie reaktywności immunologicznej

• Adiuwanty - to związki, które podawane razem z antygenem wzmagają przeciwko niemu odpowiedź immunologiczną lub indukują odpowiedź immunologiczną przeciwko antygenowi, który podany bez adjuwanta jest nieimmunogenny

• Tolerancja - brak selektywnej odpowiedzi immunologicznej

Immunosupresja

Czynniki wywołujące immunosupresję:

1. Fizyczne czynniki wywołujące immunosupresję:

• operacyjne usunięcie narządów limfatycznych:

• operacje usunięcia centralnych narządów limfatycznych

• operacje usunięcia obwodowych narządów limfatycznych

2.

Promieniowanie jonizujące - uszkadza narządy limfatyczne i szpik - uszkadza DNA komórek; najbardziej wrażliwe na promieniowanie są komórki w fazie podziału; hamuje przede wszystkim pierwotną odpowiedź immunologiczną, a tylko w niewielkim stopniu wtórną - anamnestyczną.

Chemiczne i biologiczne czynniki wywołujące immunosupresję mają zastosowanie kliniczne w:

• Transplantologii do hamowania reakcji odrzucania przeszczepu (najbardziej skuteczna)

• W leczeniu chorób autoimmunologicznych

• W leczeniu chorób alergicznych

• cytostatyki stosowane w chemioterapii chorób nowotworowych również działają immunosupresyjnie przez hamowanie syntezy DNA komórek immunokompetentnych.

• chemiczne i biologiczne czynniki wywołujące immunosupresję hamują pierwotną odpowiedź immunologiczną - przed podaniem antygenu np.u pacjentów przygotowywanych do przeszczepu narządu - serca, nerki itp.. (podawanie leków immunosupresyjnych należy podawać przed planowanym zabiegiem transplantacyjnym)

• Stosowanie leków immunosupresyjnych zwiększa zapadalność na zakażenia , a także przedłuża czas trwania infekcji, może prowadzić do rozwoju chorób nowotworowych

Rodzaje chemicznych i biologicznych czynników wywołujących immunosupresję:

1.przeciwciała czyli globuliny pod postacią surowic

2.leki-antymetabolity- hamują syntezę DNA: analogi puryn i pirymidyn, antagoniści kwasu foliowego np.metotreksat

3.leki alkilujące

• hamują fazę podziału komórki przez zmianę położenia zmodyfikowanej guaniny, co prowadzi do wystąpienia błędu w parach zasad

• prowadzą do krzyżowego łączenia dwóch łańcuchów DNA i blokują replikację (np.cyklosporyna - peptyd wytwarzany przez grzyby, szczególnie skuteczna w hamowaniu reakcji odrzucania przeszczepu, działa na limfocyty T poprzez blokowanie traskrypcji genów dla IL-2 i 3,4 IFN-gamma, hamuje przetwarzanie genu przez

• komórki dendrytyczne, zwiększa populację komórek supresyjnych, zmniejsza ekspresję antygenów MHC II.

4.Glikokortykosteroidy

• działają zarówno immunosupresyjnie jak i przeciwzapalnie, powodują przemieszczanie limfocytów do tkanek, zmniejszają ekspozycję limfocytów na antygeny, hamują migrację limfocytów do ognisk zapalnych, stabilizują błony lizosomalne zmniejszając egzocytozę rozpadłych lizosomów, wpływają na recyrkulację limfocytów T i B i hamują proces zapalny

Działanie immunosupresyjne glikokortykosteroidów:

• Zmniejszają ekspresję receptorów dla fragmentu Fc Ig i receptorów dla składnika C3b dopełniacza na powierzchni komórek fagocytujących , obniżają aktywność bakteriobójczą makrofagów, upośledzają prezentacje antygenów oraz syntezę i uwalnianieIL-1 przez makrofagi, podnoszą stężenie wolnego Ca w cytozolu komórki, co stymuluje endogene nukleazy i prowadzi do rozkładu DNA, obniżając uwalnianie i działanie wielu limfokin: IL-2, TNF-alfa,

MAF( czynnik aktywujący makrofagi), MIF (czynnikhamujący migrację makrofagów), blokują rozpad

błonowych fosfolipidów- co uniemożliwia uwalnianie z nich kwasu arachidonowego (objawia się zahamowaniem syntezy prostaglandyn i leukotrienów).

Immunopotencjalizacja

Przykłady środków immunostymulujących:

1.Immunostymulatory bakteryjne i izolowane z grzybów:

• BCG

• Corynebacterium parvum

• LPS

• Polisacharydy: lentinan, glukan, krestin, lewan

2.Syntetyczne związki imitujące działanie elementów bakterii lub wirusów:

• Dipeptyd muramylowy (MDP) i analogi

• Oligopeptydy zawierające niemetylowane sekwencje CpG

• Polinukleotydy: poli IC, poli AU, Ampligen

3.Małocząsteczkowe immunostymulatory syntetyczne:

• Lewamizol i związki pokrewne

• Cymetydyna

• Retinoidy

• Inozyna pranobeks

4.Immunostymulatory naturalne endogenne:

• cytokiny: IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, TNF, IFN, czynniki wzrostu dla komórek szpiczaka (GM-CSF, G-CSF, M-CSF)

• hormony grasicy: tyrozyna , grasiczy czynnik humoralny (THF), tymopentyna

• Poliwalentne preparaty immunoglobulin (IVIG)

• tuftsyna

BCG (Bacillus Calmette - Guerin) - atenuowany (żywy, odzjadliwiony) szczep prątka bydlęcego gruźlicy, wielokrotnie pasażowany, podawany jako szczepionka BCG przeciwko gruźlicy,

BCG oprócz cech adiuwantu ma właściwości immunostymulujące i u zwierząt doświadczalnych wzmaga odporność na nowotwory przeszczepialne. Zastosowanie BCG w terapii nowotworów- aktywują mechanizmy komórkowe odp. immunologicznej (głównie aktywują makrofagi i monocyty)

• Zastosowanie kliniczne szczepionki BCG: w leczeniu guzów powierzchownych pęcherza moczowego - raków przejściowokomórkowych Ta, T1, CIS.

• Oprócz BCG znanych jest wiele innych preparatów bakteryjnych o cechach adjuwantów
  i właściwościach immunostymulujących: Corynebacterium parvum, Corynebacterium granulosum, Bordetella pertusis.

Dipeptyd muramylowy (MDP) - prosty składnik ściany komórkowej bakterii z rodzaju Mycobacterium przejawiający właściwości adiuwantów, wykazuje właściwości immunostymulujące. MDP zwiększa odporność na zakażenia bakteryjne, grzybicze i pasożytnicze; objawy uboczne: gorączka, senność.

• Stosuje się też pochodne MDP np. murabutyd, który nie ma właściwości pirogennych

Zarówno MDP jak i pochodne działają głównie na makrofagi- stymulują ich chemotaksję, właściwości fagocytarne, aktywność przeciwnowotworową oraz zdolność do wydzielania cytokin: IL-1, IL-6, IFN-gamma i innych.

Związki te wykorzystuje się też do produkcji szczepionek oraz w terapii przeciwnowotworowej

l

Oligopeptydy zawierające niemytylowe sekkwencje CpG - obecne w DNA bakterii, owadów i pasożytów wielokomórkowych. Immunostymulujący efekt bakteryjnego DNA naśladuje sztucznie syntetyzowane oligonukleotydy zawierające niemetylowane sekwencje CpG.

Działanie tych nukleotydów obejmuje:

• Makrofagi- aktywacja kom.żernych, zdolnośc wytwarzania cytokin, tlenek azotu i reaktywnych rodników tlenowych przez komórki żerne

• Komórki dendrytyczne - pobudzenie dojrzewania komórek dendrytycznych, pobudzenie zdolności przetwarzania i prezentacji przez te komórki antygenu oraz wydzielania cytokin

• Limfocyty B- aktywację limfocytów

• Komórki NK - wzmaga aktywność komórek NK i wytwarzanie IFN - gamma.

Zastosowanie:

1.składniki-adiuwanty szczepionek p/nowotworowych Stymulują komórki NK, pobudzają uwalnianie IFN gamma, pobudzaja komórki dendrytyczne

2.składniki szczepionek p/chorobom zakaźnym

3.w chorobach alergicznych - gdyż stymulują wytwarzanie cytokin promujących rozwój Th1, co może przywrócić zaburzoną u alergików równowagę Th1/Th2

Polinukleotydy - imitują dwuniciowy RNA wirusów

Działanie:

• Stymulacja wydzielanie interferonów przez komórki układu immunologicznego

• Aktywacja komórek NK

• Najbardziej znane polinukleotydy to poli IC, poli AU, Ampligen-testowany u chorych na AIDS

LPS-y - główny element strukturalny ścian komórkowej bakterii Gram(-)

• LPS działa nieswoiście aktywuje limfocyty B

• Aktywowane makrofagi i monocyty uwalniają cytokiny: IL-1, IL-12, TNF.

• LPS-u nie stosuje się klinicznie ze względu na liczne objawy uboczne

Inne bakteryjne immunostymulatory

1.Broncho-Vaxom

2.Uro-Vaxom

3.Esberitox

4.I.R.S.19

5.Polivaccinum

6.Panodyna

7.Ribomunyl

Immunostymulatory izolowane z grzybów - to przede wszystkim polisacharydy

Przykłady:

• Lentinan- wyizolowany z grzyba Lentinus endodes- indukuje aktywność p/nowotworową makrofagów, przede wszystkim IL-1, czynników wzrostowych dla komórek krwiotwórczych, aktywuje komórki NK

• Beta-glukan- izolowany z drożdzy-aktywuje jednojądrzaste komórki żerne-makrofagi

• l

Stymulatory roślinne

1.Ekstrakt z jemioły - obecność białek o charakterze lektyn; stosowane w nawracających zakażeniach dróg oddechowych, zakażeniach WZW typu C, jako leczenie uzupełniające w chorobach nowotworowych

2.Ekstrakt z jezówki-Echinacea-jako profilaktyka i leczenie wspomagające infekcji g.d.o

3.Biostymina - wyciąg wodny z liści aloesu - wzmaga odporność humoralną; stosowane
w terapii przewlekłych zakażeń bakteryjnych w dermatologii i laryngologii

4.Probiotyki - żywe mikroorganizmy wywierające korzystny wpływ na organizm poprzez poprawę równowagi mikroflory jelitowej. Najczęściej stosowanymi probiotykami są bakterie - pałeczki kwasu mlekowego Lactobacillus i Bifidobacterium podawane doustnie w postaci preparatów farmaceutycznych i produktów mlecznych

Probiotyki są pomocne w:

1.Leczeniu chorób atopowych u dzieci

2.Profilaktyce zakażeń g.d.o

3.Leczeniu przewlekłych, nieswoistych zapaleń jelit

4.Zespole jelita wrażliwego

5.Profilaktyce raka jelita grubego

Probiotyki:

• Konkurują z bakteriami chorobotwórczymi o receptory na komórkach nabłonkowych jelit

• Wytwarzają związki o działaniu p/bakteryjnym i p/wirusowym

• Współzawodniczą z bakteriami chorobotwórczymi o składniki odżywcze

• Wzmacniają odporność - odporność błon śluzowych, stymulują wytwarzanie przeciwciał

Immunostymulatory syntetyczne o małej masie cząsteczkowej

• Lewamizol - pierwotnie stosowany w leczeniu robaczyc, często w połączeniu z 5-fluorouracylemw leczeniu z rakiem jelita grubego po wcześniejszej resekcji jelita wraz z guzem

Lewamizol - pobudza odporność komórkową - makrofagi, neutrofile, limfocyty T, wzmaga chemotaksję, przyleganie makrofagów, neutrofili

Aktywuje ich zdolność do fagocytozy, pobudzamechanizmy cytotoksyczne. Nasila reakcję naantygeny w przypadku limfocytów T

• Cymetydyna - lek blokujący receptory H2 dla histaminy, stosowana w leczeniu choroby wrzodowej. W modelach doświadczalnych nasila odpowiedź humoralną, wytwarzanie IL-2 przez limfocyty, hamuje funkcję limfocytów Ts - co znajduje zastosowanie w leczeniu niektórych niedoborów odpornościowych

Retinoidy - związki spokrewnione z witaminą A.

W doświadczalnym modelu zwierzęcym wzmagają wytwarzanie przeciwciał, nasilają cytotoksyczność limfocytów T, działają p/zapalnie, indukują różnicowanie i hamują wzrost komórek różnych linii nowotworowych

4