Technologia Postaci Leków WYK

2013-09-06

Temat: Niezgodności recepturowe w lekach płynnych – Chemiczne

Niezgodności chemiczne

• zachodzą przede wszystkich w roztworach czyli w lekach płynnych, ale mogą także pojawić się w maściach i pudrach płynnych.

• Polegająca reakcjach chemicznych pomiędzy składnikami leku

• Mogą to być reakcje

  • Utleniania

  • Redukcji

  • Podwójnej wymiany

  • Zmydlania

  • Estryfikacji

• W wyniku tych reakcji powstają nowe związki chemiczne, które mogą być nieaktywne chemiczne a mogą być też trujące

• Reakcje chemiczne mogą zachodzić od razu albo po pewnym czasie

• Mogą być widoczne albo niewidoczne

• Widoczne reakcje polegają na wytrącaniu osadu albo zmianie zabarwienia

Niezgodności chemiczne dzielimy na 3 grupy

• Reakcje między kwasami i zasadami

  • wytrącanie wolnych kwasów organicznych (wytrącanie słabych kwasów)

  • Wytrącanie zasad alkaloidów (wytrącanie słabych zasad)

• Reakcje podwójnej wymiany

  • Powstawanie rozpuszczalnych soli nieorganicznych

  • Powstawanie nierozpuszczalnych soli alkaloidów

• Rozkład polegający na

  • utlenianiu,

  • redukcji,

  • hydrolizie

Wytrącanie osadów – reakcje pomiędzy kwasami i zasadami

• tego typu niezgodności powstają w miksturach i kroplach

• tworzenie osadu jest spowodowane

  • zmianą pH

  • obniżeniem rozpuszczalności przez dodanie soli zawierających jeden z obecnych już jonów

Wytrącanie słabych kwasów

• słabe kwasy dobrze rozpuszczają się środowisku alkalicznym

• fenobarbital sodowy jest dobrze rozpuszczany w wodzie

• z roztworów soli słabych kwasów na skutek cofnięcia dysocjacji w środowisku kwaśnym wytracą się trudno rozpuszczalne słabe kwasy

• powstanie osadu zależy od

  • pH

  • stężenia soli słabego kwasu w roztworze

  • rozpuszczalności słabego kwasu

• niezgodności polegające na wytrącaniu słabych kwasów dotyczą

  • przede wszystkim luminalu sodowego

  • Aminofyliny - w środowisku kwaśnym wytrąca teofylina

  • Diuretyny - w środowisku kwaśnym wytrąca sie teobromina

  • Kofeinom atrium beznoicum – w środowisku kwaśnym wytrąca sie kofeina

Fenobarbital sodowy (Luminal) (Phenobarbitali natrici)

• będzie zawsze niezgodny (jest to niezgodność jakościowa) z

  • chlorowodorek papaweryny (wytrąci się papaweryna)

  • chlorowodorek morfiny (wytrąci się morfina)

• jest niezgodny także

  • z syropami owocowymi

    • wiśniowy Sirupus Cerasi

    • malinowy Sirupus Rubi idaei

  • z syropem Pini,

  • z maceratem z korzeniami prawoślazu,

  • z kwasem solnym

• może być niezgodny (niezgodność ilościowa zależna od stężenia)

  • Bromkiem amonowym (ukryty w soli Erlenmayera)

  • Chlorkiem amonowym

  • Fosforanem kodeiny

• Alkaliczny roztwór fenobarbitalu sodu wchodzi w interakcję z roztworami o odczynie kwaśnym i w środniku kwaśnym na skutek cofnięcia dysocjacji wytrąca się fenobarbital jako wolny kwas

• Luminal sodowy zawsze będzie zgodny z

  • Chlorowodorek efedryny

  • Siarczanem atropiny

  • Odwarami i nalewkami

  • Syropami neospasmina i hydroksyzyna

Podręcznik strona 159, tabela 21, 22

Przykład:

Rp.

Phenobarbitalali natrii 1,0

Ammoni bromidi 5,0

Sirupus simplex 10,0

Aqua ad 100,0

m.f.solur

Phenobarbitalali natrii – sól sodowa rozpuszczalna w wodzie i utrzymuje się w zasadowym

Dla Phenobarbitalali natrii 1%, bromek ammonu zawsze będzie nizgodny

Idlatego zamieniamy bromek amonu na bromek sodu bo będzie zawasze zgodny.

tabela 21

Korzystając z masy cząsteczkowej obliczamy ile należyużyc bromku sodu zamiast bromku amonu.

Przykład:

Rp.2

Phenobarbitalali natrii 0,5

Sół elrenmayera 5,0

Aqua ad 100,0

Sól elrenmayera ma ukryty bromek amonu

Sól elrenmayera

KBr 2

NaBr 2

NH4Br 1 niezgodny z luminalem

NH4Br ma stężenie 1% w leku

Z tabeli 21 NH4Br zgodny poniżej 2% dla luminalu 0,5%

Wykonanie:

Wodę podzielić na pół

W jednej części rozpuści sól elrenmayera (w ¾ wody)

W drugiej części rozpuści luminal sodowy (w ¼ wody)

Roztwory połączyć i natychmiast wymieszać.

Przykład:

Rp.

Phenobarbitalali natrii 0,3

Papawerini hydrochloridi 0,4

Neospasmini 50,0

Aqua ad 100,0

m.f. mixt

Phenobarbitalali natrii z Papawerini hydrochloridi zawsze jest niezgodne.

Jedyne co można zrobić to oddzielnie wydać składniki w oddzielnych butelkach.

Papawerini hydrochloridi z 100 g wody

Phenobarbitalali natrii z neospasmini w 100 g wody

Zażywać w odstępach15 minutowych

Wytrącanie słabych zasad (zasad alkaloidów)

• Do słabych zasad należą

  • Sole alkaloidów

    • Fosforan kodeiny

    • Chlorowodorek papaweryny

    • Chlorowodorek efedryny

    • Chlorowodorek morfiny

    • Siarczan atropiny

    • Bromowodorek skopolomaniny

    • Dionina

  • Sole środków miejscowo znieczulających

    • Chlorowodorek prokainy

    • Chlorowodorek tetrokainy

• Słabe zasady dobrze rozpuszczają się w środowisku kwaśnym

• Wytrącają się w postaci osadu w środowisku zasadowym

• Wytrącanie się osadu jest spowodowane cofnięciem dysocjacji w środowisku alkalicznym

• Uzależnione jest to przede wszystkim od

  • pH roztworu

  • Stężenia soli

  • Rozpuszczalności słabej zasady

Chlorowodorek papaweryny

• Trwały tylko w środowisku kwaśnym przy pH < 5

• Dla pH> 5 ówczas na pewno wystapi wytrącenie osadu

• wytrąca się papaweryna jako zasada

• w obecności luminalu sodowego z wodorotlenku papaweryny zawsze wtrąci się papaweryna jako zasada – zawsze niezgodny

• w obecności nalewek nabiera niekorzystnego wyglądu pochodzącego , zielonobrunatnego koloru pochodzącego z substancji roślinnych zawartych w nalewkach

• wykazuje niezgodność z jodkami i bromkami

Fosoforan kodeiny, chlorowodorek efedryny

• Ich zasady są łatwiej rozpuszczalne w wodzie – mogą nastręczać w czasie sporządzania mieszanek trudności gdyż mogą wchodzić w niezgodność pozorną

Reakcja podwójnej wymiany

• Zachodzi pomiędzy dwoma elektrolitami i może spowodować powstanie nierozpuszczalnych soli i wytrącenie osadu

• Osad wytrąci się jeżeli iloczyn rozpuszczalności nowopowstałej soli będzie przekroczony

• Ten rodzaj niezgodności dotyczy

  • Wapnia

  • Magnezu

  • Cynku

  • Srebra

• Sole wapnia

  • W technologii spotykamy

    • chlorek wapnia

    • Bromek wapnia

  • Związki te tworzą nierozpuszczalny:

    • Z benzoesanami tworzą nierozpuszczalny benzoesan wapnia

    • Z fosforanmi tworzy się fosforan wapnia

    • Z salicylanami – salicylan wapnia

    • Z mleczanami – mleczan wapnia

    • Z węglanami – węglan wapnia

  • Także są niezgodne z syropem prawoślazowym – śluzy roślinne tworzą nierozpuszczalne połącznie z solami wapni

Przykład:

Rp.

Efedrini chydrochlorirdi 0,03

Natrii benzoes 0,6

Calci chloridi 2,0

Thymi sirupus 20,0

Aquae ad 100,0

Chlorek wapnia wytrąci się z benzoesanami Benzoesan wapnia

Usunięcie niezgodności:

Chlorek wapnia należy wydac osobno

Przykład:

Rp.

Codeini phospas 0,2

Naatrii bromidi 1,0

Glucosa 10,0

10% Calcii chloridi 200,0

Wytrąci się fosforan wapnia

Poprawa niezgodności polega na rozdzieleniu niezgodnych skałdnikóww postaci dwóch opakowań.

Przykład:

Rp.

Calcii bromidi 5,0

Natrii salicylas 3,0

Aquae 50,0

m.f.m

Powstanie osad salicylanu wapnia. Osad powstanie dopiero od 3 dnia.

Aby uniknąć powstania osadu niezgodne składniki należy rozdzielić i wydać osobno w postaci roztworu albo proszków. Można także Zamienic jeden ze składników na sól która nie będzie dawała osadu.

Reakcja podwójnej wymiany – powstanie nierozpuszczalnych soli alkaloidów

• Alkaloidy roślinne wchodzą w reakcje podwójnej wymiany z jodkami i bromkami

  • Bromek sodu, bromek amonu, bromek potasu, bromek wapnia, jodek potasu

• Te związki to bromo-wodorki i jodo-wodorki alkaloidów, które są trudno rozpuszczalne w wodzie

• Interakcja zachodzi przy określonym stężeniu bromków i jodków

• wtedy gdy stężenie bromków lub jodków wynosi 5% i więcej następujące alkaloidy wytrącają osad

  • Fosforan kodeiny ->

• Chlorowodorek papaweryny

  • Siarczan chininy

  • Chlorowodorek morfiny

• Osady bromo i jodo-wodorków alkaloidów są grubokrystaliczne i przylegają silnie do dna i ścian butelki

• Takiego osadu nie wolno ani zawieszać ani odsączać ze względu na zawartość związku z wykazu A, lub B, N

Przykład:

R.p

sal elrenmayeri 10 ,

kodeini fosfas 0,25

papawerini chydrochloridi 0,26

valeriane tinctura

conwalarii tinctura aa 25

aquae ad 150

m.f.mixt.

stężenie bromków w soli elrenmayera jest 6,7%

może pojawić się niezgodność

bromki mogą wejść w reakcje z codeini fosfas lub papawerini chydrochloridi

wydaj osobno

Reakcje redox

• niezgodności tego typu zachodzą jeśli znajdują się obok siebie środki o działaniu utleniającym i redukującym

• utleniaczami są

  • nadmanganian potasu

  • woda utleniona

• reduktorami są

  • sole żelazowe

  • kwas askorbinowy

  • rezorcyna

  • jod

• dodatkowo reakcje redox są katalizowane przez światło, pH środowiska i sole metali ciężkich

• reakcje redox powodują zmiany zabarwienia i zachodzą po kilku godzinach

Hydroliza – rozkład hydrolityczny

• zjawisko hydrolizy zachodzi w wodnych roztworach

  • alkaloidów,

  • antybiotyków

  • glikozydów nasercowych

• rozkład tych związków powoduje inaktywacje leków

• Woda wapienna powoduje hydrolizę

  • Detreomycyny

  • Tetracykliny

  • Hydrokortyzonu

• Benzokaina

  • Ulega hydrolizie w środowisku zasadowym, które może pochodzić np. od tetraboranu sodu

• Pepsyna

  • Ulega hydrolizie w środowisku kwaśnym i środowisku alkalicznym

Sposoby rozwiązywania niezgodności recepturowych

Sposoby poprawiania niezgodności recepturowych

• Recepta wymaga drobnych zmian, nienaruszających istotnego składu leku

  • Poprawę recepty można dokonać bez porozumienia z lekarzem, zaznaczając wprowadzone zmiany w recepcie i w jej odpisie (sygnaturce)

  • np. fenobarbital na fenobarbital sodowy

• Recepta musi ulec zasadniczym zmianom

  • Takie zmiany wprowadza się w porozumieniu z lekarzem

• Składniki recepty po zmieszaniu ulegają rozkładowi lub nie można uformować pożądanej postaci leku i lekarz musi wystawić nową receptę

W praktyce stosuje się następujące zabiegi usunięcia lub poprawy niezgodności

• Częściowa zmiana rozpuszczalnika

  • Np. przez dodanie wody, etanolu, czasem zamianę oleju rzepakowego na rycynowy

  • Jeżeli dodajemy innego rozpuszczalnika to w najmniejszej koniecznej do rozpuszczenia składników

  • Zmniejszamy ilość głównego rozpuszczalnika o ilość dodanego innego rozpuszczalnika

• Zmiana stężenia etanolu

  • Zamienić70% na 96% - dokonuje tego farmaceuta

• Zmiany formy nierozpuszczalnej na rozpuszczalną lub odwrotnie z uwzględnieniem w masie cząsteczkowej

• Zmiana niezgodnego składnika na zgodny o tym samym działaniu

  • Wprowadzenie bromku sodu zamiast bromku amonu

• Zmiana niezgodnego środka pomocniczego na zgodny o innym działaniu

  • Lanolina na wosk biały

• Dodanie substancji pomocniczych ułatwiających prawidłowe przygotowanie leku lub jednolitości dawkowania

• Zastosowanie odpowiedniej techniki sporządzania

• Przestrzeganie właściwiej kolejności mieszania składników

  • Rozpuszczanie jodu w wodzie (KJ w wodzie, potem jod)

  • Mikstura pepsynowa – roztwór kwasu solnego dodajemy na końcu

  • Dla niezgodności pozornych

• Odsączanie osadu jeśli w osadzie znajdują się substancje obojętne nie mające działania leczniczego i nie spełniające funkcji pomocniczych. Można także osad pozostawić w butelce jeżeli składzie są substancje słabo działające.

  • Nie wolno wydać leku zawierającego w osadzie substancje silnie i b. silnie działające

• Rozdzielnie niezgodnych składników – wydanie w osobnych opakowaniach

  • Można je wydać w postaci roztworu w oddzielnej butelce albo w postaci proszków

  • Łatwiej zrobić roztwór

Przykład 1:

W trakcie sporządzania Wytrącił się osad.

W takiej sytuacji powinien.

Phenobarbital sodowy 1,0

Ammoni bromidi 5,0Neospasmina 10,0

Aquue ad 100,0

m.f.mix

Zastąpić bromek amonu na bromek sodu przeliczając odpowiednio składniki

Przykład 2:

R.p.

Codeini phosphatis

Efedrini hydrochloridi aa 0,2

Calcii bromidi

Natrii benzoa.. aa 3,0

Sirupus Simple

Sirupus Thymi aa ad 200,0

Benzoesan sodu z bromkiem wapnia. Benzoesan wapnia

Zmienic calcii bromidi na atrium bromatum lub osobno wydać clcii bromidi