Komórki nowotworowe posiadają cztery cechy, które odróżniają je od normalnych komórek:
niekontrolowana proliferacja;
utarta funkcji
inwazyjność;
zdolność do tworzenia przerzutów.
Proliferacja komórek nowotworowych nie znajduje się pod kontrolą procesów, które normalnie kontrolują podział komórek.
!!! Większość leków p/nowotworowych to onkostatyki
(działanie antyproliferacyjne – zatrzymujące rozwój nowotworów). !!!
Utrata funkcji komórek nowotworowych wynika z braku ich różnicowania się w określony typ komórek.
Normalne komórki w czasie różnicowanie się w i w czasie wzrostu tkanki i organu tworzą określony układ wzajemnych powiązań, który utrzymuje się nawet w sytuacji, gdy komórki uczestniczą w procesach naprawczych, np. pomimo tego, ze komórki normalnego nabłonka błony śluzowej jelita grubego ulegają ciągłej proliferacji czasie złuszczania się tego nabłonka, cały czas będą one stanowiły warstwę wyściełającą jelito. W przeciwieństwie do tego, nowotwór błony śluzowej jelita grubego będzie penetrował inne warstwy jelita a atak ze inne organy leżące w obrębie miednicy.
Środowiskowe- związki chemiczne, wirusy, promieniowanie.
Dziedziczone defekty genetyczne.
Często środowiskowe + genetyczne.
Inne uszkodzenia.
utrata/ uszkodzenie genów supresorowych;
duplikacja genów promotorowych;
utrata/ uszkodzenia genów apoptotycznych;
utarta/ uszkodzenie genów naprawiających DNA.
wprowadzenie kwasu nukleinowego wirusa do DNA mutacja.
zmiana onkogenów, genów supresorowych i genów regulujących naprawę DNA prowadzi do zwiększenia podziałów komórkowych kancerogeneza (karcinogeneza).
Human Papilloma Virus (wirus brodawczaka ludzkiego) nowotwór szyjki macicy;
Epstein-Barr virus nowotwór nosogardzieli;
HBV i HCV nowotwory wątroby.
Inaczej generacyjny, to okres od jednego do drugiego podziału komórki:
Składa się z 4 faz:
G1 - faza wzrostu 1, faza presyntezy następująca po mitozie komórki; w tej fazie następuje wzrost komórki, różnicowanie struktur cytoplazmatycznych, synteza RNA i białek, komórki osiągają swój charakterystyczny kształt i wielkość.
S – faza aktywnej syntezy DNA, następuje po zakończeniu G1, podwojenie chromosomów i przygotowanie komórki do podziału.
G2– faza wzrostu 2, pomiędzy synteza DNA a mitozą.
M – faza mitozy, w której zachodzi podział komórek, komórki o podwójnej ilości DNA dzielą się na dwie komórki potomne.
Po przejściu przez fazę mitozy komórki dzielą się na 3 populacje:
komórki nieklonogenne i nieproliferujące – które opuszczają cykl komórkowy dojrzewają, różnicują się i umierają (np./ granulocyty).
komórki klonogenne (zdolne do podziału) i proliferujace – które regularnie przechodzą przez cykl komorowy.
komórki klonogenne (zdolne do podziału), nieproliferujące , spoczynkowe – komórki te przechodzą do fazy przedłużonego spoczynku (G0) mogą one pod wpływem pewnych czynników wejść do cyklu komórkowego. Fazie G0 komórki te nie są wrażliwe na chemioterapie !!.
W zasadzie tylko komórki dzielące się prawdopodobnie stale będące w cyklu komórkowym, które stanowią często tylko 5% guza, są wrażliwe na działanie leków onkostaycznych.
Problemem dla onkoterapii stanowią komórki spoczynkowe (będące w G0), komórki te są mało wrażliwe na działanie leków cytostatycznych, a ponadto po zakończeniu kursu chemoterapii komórki te mogą przekształcić się w komórki dzielące się.
operacja chirurgiczna (nie białaczki, chłoniaki);
naświetlanie (radioterapia);
leczenie farmakologiczne (chemioterapia)
immunoterapia (wspomagająco).
Leczenie skojarzone: wszystkich powyżej.
We wczesnym stadium podawana jest najpierw chemia, później operacja, zaś w zaawansowanym przypadku najpierw operacja, a później chemia (podawana później bo rany się nie zagoją).
brak selektywności leków p/nowotworowych;
niewystarczające stężenie leków w guzach;
wysoka toksyczność w stosunku do komórek nienowotworowych;
oporność na chemioterapię;
wpływ na komórki szybko dzielące się:
szpiku kostnego,
utrata włosów,
zahamowanie wzrostu,
upośledzenie gojenia się ran,
uszkodzenie nabłonka w przewodzie pokarmowych.
organicznie wielkości guza (poprzedzając leczenie miejscowe) chemioterapia neoadiuwwantowa (monitorowanie obrazowaniem MR);
zniszczenie potencjalnych komórek nowotworowych po leczeniu miejscowych – chemioterapia adiuwantowa;
umożliwienia lepszej skuteczności radioterapii.
Większość obecnie stosowanych leków p/nowotworowych., a w szczególności leki cytotoksyczne, wpływa tylko na jedna z 4 właściwości komórki nowotworowej, tj. na proces podziału komórkowego (p/proliferacyjnie).
Leki te nie wywierają specyficznego działania na inwazyjność, utratę różnicowania się i zdolności do tworzenie przerzutów.
możliwe jak najwcześniejsze rozpoczęcie terapii;
chemioterapia wielolekowa jest bardziej skuteczna od chemioterapii jednolekowej, należy stosować łącznie leki cytostatyczne o rożnym mechanizmie działania i rożnych działaniach niepożądanych, aby uniknąć kumulacji działania toksycznego;
bardziej skuteczne i mniej immunosupresyjne jest odpowiednio długotrwałe stosowanie największych tolerowanych dawek leków cytostatycznych z pewnymi przerwami, niż dawek mniejszych w sposób ciągły.
nadrzędny cele terapii to maksymalne zniszczenie populacji komórek nowotworowych przy minimalnym uszkodzeniu prawidłowych tkanek chorego.
ustalając racjonalna chemioterapię należy uwzględnić wpływ leków cytostatycznych na cykl komórkowy.
Porażenie szpiku kostnego (zatrzymanie proliferacji komórek szpiku), z następującą zmniejszoną produkcja leukocytów i zmniejszeniem odporności na infekcje. W okresie późniejszym dochodzi także do zmniejszenia liczby płytek krwi (trombocytopenia) i na końcu do zmniejszenia ilości najdłużej żyjących krwinek czerwonych (niedokrwistość).
Upośledzenie procesów gojenia się ran.
Zahamowanie wzrostu u dzieci.
Bezpłodność (zahamowanie spermatogenezy lub wzrostu pęcherzyków jajowych).
Teratogenność.
Utrata włosów.
Uszkodzenie nabłonka przewodu pokarmowego (żołądek, jelita).
W przypadku szybkiej destrukcji komórek, której towarzyszy intensywny katabolizm puryn, pochodne mocznika mogą się wytrącać w kanalikach nerkowych powodując uszkodzenia nerek.
Prawie wszystkie leki p/nowotworowe wywołują ciężkie nudności i wymioty (pobudzenie ośrodka wymiotnego strefy chemoreceptorowej pola najdalszego mózgu – area postrema).
- Leki cytotoksyczne:
Związki alkilujące i związki pokrewne – tworzą wiązania kowalencyjne z DNA i w ten sposób hamują replikację DNA.
Antymetabolity – związki które blokują lub zaburzają co najmniej jeden ze szlaków metabolicznych zaangażowanych w biosyntezę DNA.
Cytotoksyczne antybiotyki – związki syntetyzowane przez mikroorganizmy i zapobiegające podziałom komórek ssaków.
Alkaloidy barwinka i związki pokrewne- substancje pochodzenia roślinnego które łączą się z białkami mikrotubuli i hamują powstawanie wrzecion mitotycznych.
- Hormony – GKS, estrogeny i androgeny oraz leki które hamują sekrecję lub antagonizują ich działania.
- Immunomodulatory (np. interferon α nasila funkcje limfocytów T i natural killer cells).
- Czynniki wzrostu komórek – stymulują komórki macierzyste szpiku dd przyspieszonej odbudowy po cytotoksycznych działaniach leków (np. G-, CSF, granulocyte colony stimulating factor)
- Związki hamujące proces angiogenezy.
- Czynniki interferujące w proces transkrypcji lub translacji (terapie antisense, siRNA, DNAzymy) – faza eksperymentalna.
Nieswoiste
Swoiste dla cyklu, niszczące przede wszystkim komórki znajdujące się w cyklu komórkowym, znacznie słabiej na fazę G0. Do tej kategorii należą wszystkie leki alkilujące i antybiotyki cytostatyczne z wyjątkiem bleomycyny.
największa grupa leków p/nowotworowych
czynniki alkilujące to związki zdolne do wprowadzenia grup alkilowych (metylenowych lub etylenowych) do ośrodka nukleofilowego innej cząsteczki. Ośrodki nukleofilowe to grupy sulfhydrylowe, aminowe, fosforowe, hydroksylowe, karboksylowe i imidazolowi.
alkilowanie zasad purynowych powoduje rozluźnienie ich wiązania z reszta cukrowa, wypadanie jednostek guaniny lub adeniny (depurynacja) z cząsteczki dna i rozpad łańcucha głównego
ponadto, może wystąpić fałszywe łączenie się guaniny z tymina w procesach replikacji i transkrypcji
działanie cytotoksyczne – podstawowe działanie leków alkiluajcych: hamowanie wzrostu komórek, hamowanie podziału Komorek oraz ich czynności i aktywności mitotycznej. UWAGA! Utrata wrażliwości na jeden z leków alkilujących pociąga za sobą niewrażliwość na działanie pozostałych
działanie hematologiczne i immunosupresyjne. Układ krwiotwórczy jest bardzo wrażliwy na działanie czynników alkilujących. Leki alkilujące mogą wywoływać białaczkę nielimfatyczną, skazę krwotoczna spowodowana małopłytkowością.
działanie na tkankę nabłonkowa – zniszczenie i złuszczenie komórek nabłonkowych, zniszczenie mieszków włosowych, wyłysienie. Nadżerki i owrzodzenia przewodu pokarmowego.
działanie na układ rozrodczy, przy dłuższym stosowaniu dochodzi do depresji gameto genezy (w szczególności u mężczyzn) która może doprowadzić do całkowitej bezpłodności
Pochodne iperytu azotowego
cyklofosfamid – aktywna forma leku powstaje w wątrobie w wyniku utleniania. Bardzo szeroki zakres działania p/nowotworowego, jest jednym z głównych składników wielu zestawów chemioterapeutycznych, dodatkowe działania niepożądane to krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, któremu zapobiega podawanie mesny. U chorych z niewydolnością nerek należy stosować mniejsze dawki.
ifosfamid i trofosfamid.
Chlorambucil.
Melfalan.
Pochodne nitrozomocznika
lomustyna, karmustyna, semustyna, totemustyna
ze względu na rozpuszczalność w tłuszczach przechodzą przez barierę krew-mozg, a zatem mogą być stosowane w leczeniu nowotworów mózgu (pierwotne i przerzutowe nowotwory mózgu, oponowa postać białaczki)
UWAGA! Nowotwory oporne na wszystkie leki alkilujące nie wykazują oporności krzyżowej wobec pochodnych nitrozomocznika
UWAGA! Objawy toksyczne występują z dużym opóźnieniem – po 6 tygodniach od podania leku
Streptozocyna (naturalny nitrozomocznik otrzymywany ze Streptomyces acromogenes), mając cząsteczkę glukozaminy łatwo przenika do komórek wysp trzustkowych i jest skuteczna w nowotworach tego narządu
Streptozocyna jest lekiem hepato- i neurotoksycznym, ponieważ po podaniu może wywołać hipoglikemie należy zawsze mieć w pogotowiu roztwór glukozy
Busulfan – powoduje nieodwracalne zwłóknienie płuc
Cisplatyna
Nieorganiczny kompleks rozpuszczalny w wodzie zawierający dwuwartościową platynę. Cisplatyna dyfunduje do komórek, gdzie może tworzyć polaczenie miedzy nićmi podwójnej spirali DNA. Dochodzi do zniszczenia wiązań wodorowych pomiędzy cytozyna a guanina i miejscowej denaturacji łańcucha DNA.
Cisplatyna ma także działanie immunosupresyjne.
Cisplatynę podajemy na drodze wolnej iniekcji lub wlewu.
Działania niepożądane: uszkodzenie nerek (kumulatywne zależne od dawki; pojawia się zazwyczaj w drugim tygodniu leczenia; konieczne jest przestrzeganie reżimu nawadniania i diurezy!); ototoksyczność (szum i niedosłuch w zakresie wysokich częstotliwości); uporczywe nudności i wymioty (efektywnie przeciwdziała im ondasetron); nieznaczne lub umiarkowane porażenie szpiku kostnego, trombocytopenia; zwiększenie stężenia w osoczu kwasu moczowego, a zmniejszenie stężenia wapnia, potasu i fosforu.
Karboplatyna
Pochodna cisplatyny, mniej nefrotoksyczna, ototoksyczna i neurotoksyczna, bardziej uszkadza szpik kostny.
antagoniści kwasu foliowego – kwas foliowy jest niezbędny do syntezy uryn i pirymidyn.
analogi puryn – interferują z syntazą tymidylanową.
analogi pirymidyn – fałszywe nukleozydy, hamowanie DNA polimerazy.
W warunkach prawidłowych kwas foliowy jest redukowany do kwasu dihydrofoliowego a następnie do tetrahydrofoliowego, reakcje katalizuje odpowiednio reduktazy kwasu foliowego i dihydrofoliowego. Analogi kwasu foliowego – aminopteryna i metotreksat jako fałszywe substraty hamują aktywność reduktazy kwasu dihydrofoliowego, zapasy komórkowego kwasu tetrahydrofoliowego ulegają wyczerpaniu i ustaje biosynteza elementów budulcowych DNA i RNA.
podawany doustnie, lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu i przez długi okres czasu część leku pozostaje w organizmie związana z dehydrogenazą.
stosowany w leczeniu rożnych chorób nowotworowych.
metotreksat jest także stosowany jako lek immunosupresyjny.
w czasie długiego stosowania może dojść do rozwoju oporności komórek nowotworowych na działanie tego leku.
jest lekiem bardzo toksycznym, długie podawanie leki może spowodować uszkodzenie nerek (na skutek wytracania się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych), wątroby, zapalenie naczyń krwionośnych, zapalenie skory i błon śluzowych. Toksyczne działanie metotreksatu zmniejsza folinian wapnia.
monitorowanie stężenia metotrekstau w organizmie pozwala na bezpieczniejsze i bardziej skuteczne stosowanie tego leku w chorobie nowotworowej (terapia monitorowana).
Tioguanian – analog puryny, w której grupa hydroksylowa w pozycji 6 zastała zastąpiona przez grupę sulfhydrylowa; stosowana głównie w leczeniu skojarzonym białaczki szpiczakowej.
Mechanizm działania: wbudowanie analogu tionukleotydu do DNA/RNA; zwrotne zahamowanie syntezy nukleotydu guaninowego.
Merkaptopuryna i jej pochodna azatiopuryna (Imuran):
Metabolity tych związków hamują syntezę adeniny i guaniny oraz zaburzają syntezę DNA i RNA; zastosowanie: głównie w leczeniu ostrych białaczek limfo blastycznych oraz przewlekłych białaczek szpikowych.
Powodują uszkodzenia wątroby i u 1/3 chorych powodują żółtaczkę cholestatyczna, nieodstawienie leki w przypadku żółtaczki cholestatycznej może spowodować śmierć.
Cytarabina – jeden z najbardziej aktywnych leków stosowanych w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Postać farmakologicznie czynna to pochodna ufosforylowana w organizmie. Zabija komórki znajdujące się w fazie S cyklu poprzez konkurencyjne zahamowanie polimerazy DNA oraz reduktazy katalizującej przejście difosforanu cytydyny w difosforan deoksycytydyny (składnik budulcowy DNA); w mniejszym stopniu – poprzez wbudowywanie się w DNA i RNA. Ze względu na złe wchłanianie z przewodu pokarmowego cytarabina jest podawana we wlewie dożylnym lub dordzeniowym.
5-fluorouracyl – halogenowy analog pirydyny, przekształcony w organizmie do dwóch aktywnych farmakologicznie związków, które zaburzają syntezę DNA i RNA. Lek ten jest bardziej toksyczny w stosunku do komórek dzielących się ni z nie dzielących się: aktywny zarówno w fazie G1 jak i S. podawany głównie dożylnie.
Kapecytabina (Xeloda) – lepiej tolerowany niż 5-fluorouracyl.
P/nowotworowe działanie antybiotyków polega na ich wiązaniu się z DNA, tworzeniu wolnych rodników, rozrywaniu i fragmentacji podwójnej spirali DNA, co uniemożliwia transkrypcje kodu DNA na mRNA. Antybiotyki są lekami swoistymi dla cyklu, z wyjątkiem bleomycyny, która działa swoiście na fazę g2.
Daunorubicyna – jedna z najskuteczniejszych leków w leczeniu ostrej białaczki limfo blastycznej i szpikowej. Podawana dożylnie. Oporo cz klasycznych działań niepożądanych powoduje uszkodzenie Miecia sercowego (niemiarowości, niewydolność krążenia), zapalenie żył, uszkodzenie wątroby. Doksorubicyna (adriamcyna) wiąże się i hamuje syntezę DNA i RNA. Główny punkt uchwytu to hamowanie działania topoizomerazy II (gryzy DNZA), której aktywność gwałtownie wzrasta w komorach dzielących się. Działania niepożądane występują jako kardiomiopatie (ostre – krótkotrwałe i niegroźne, zaburzenia zapisu EKG, ↓ pojemności wyrzutowej; przewlekle – kumulatywna kardiotoksyczność – niewydolność krążenia nie reagująca na glikozydy nasercowe – śmiertelność do 50%).
Stosowane głównie w leczeniu białaczki szpikowej i limfoblastycznej. Działania toksyczne podobne do antracyklin I generacji, z wyjątkiem znacznie mniejszej kardiomiopatii.
Aklarubicyna – w przeciwieństwie do antacyklin I gen dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego.
Epirubicyna, idarubicyna.
Daktinomycyna (aktynomycyna d) – mechanizm działania polega na wiązaniu podwójnej spirali DNA, lek hamuje szybko rosnące komórki nowotworowe i prawidłowe. Stosowana także w celu zmniejszenia niebezpieczeństwa odrzucenia przeszczepu, zwłaszcza przy przeszczepach nerek.
Bleomycyna - mechanizm działania polega na rozszczepianiu i fragmentacji łańcucha DNA oraz uwalnianiu z niego wolnych zasad. Bleomycyna jest najbardziej aktywna w fazie g2, działa także w fazie G0. W odróżnieniu od innych leków onkostatycznych bleomycyna nieznacznie uszkadza szpik kostny. Działania niepożądane: odczyny śluzówkowo-skórne, w tym zapalenia jamy ustnej, wyłysienie, swędzący rumień, działanie toksyczne na tkankę płucną - ↓ sprawności układu oddechowego, rzężenie drobnobańkowe, kaszel, postępujące zwłóknienie płuc (10% chorych leczonych bleomycyną umiera z powodu komplikacji płucnych); piorunujące reakcje niepożądane u chorych z chłoniakiami – nadciepliwość, podciśnienie, zapaść naczyniowo-sercowa (objawy te prawdopodobnie wynikają z uwolnienia pirogenu).
Alkaloidy barwinka różowatego – zabarwian różowy (Vinca rosae):
winkrystyna,
winblastyna,
windezyna,
winorelbina.
Działają na fazę M cyklu komórkowego - wiążą się z tubuliną (białkiem tworzącym wrzeciono fazy mitotyczej podczas podziału komórki), co prowadzi do zakłócenia rozmieszczenia chromosomów w płaszczyźnie równikowej. Leki te hamuje mitozę w okresie metafazy, co powoduje, że podział nie może zostać zakończony.
- taksoidy -