1. Antybiotyki przeciwgrzybicze

1. Grizeofulwina

antybiotyk stosowany w zakażeniach Trichophyton , Microsporon, Epidermophyton ; nie działa na Candida;

mechanizm działania: hamowanie biosyntezy chityny w ścianach grzybni, hamowanie biosyntezy RNA;

działa grzybostatycznie , w większych stężeniach grzybobójczo oraz przeciwzapalnie;

dobrze wchłania się z p. pok.; lepiej wchłania się po posiłkach, zwłaszcza bogatych w tłuszcze;

odkłada się w keratynie włosów, paznokci i skóry;

działania niepożądane są liczne: bóle głowy, zaburzenia z przewodu pokarmowego, uszkodzenie wątroby, działanie teratogenne;

wskazania: grzybica skóry gładkiej, owłosionej i paznokci wywołana przez dermatofity;

interakcje: zmniejsza działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny (np. warfaryny), estrogenów i doustnych środków antykoncepcyjnych; potęguje działanie alkoholu

1. Nystatyna

antybiotyk polienowy;

mechanizm działania: wiąże się ze steroidami błon komórkowych grzyba, co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności ściany dla jonów potasu i aminocukrów, a w efekcie do zaburzeń metabolicznych komórki i jej obumarcia;

działa grzybostatycznie i grzybobójczo (w zależności od stężenia) na Candida, Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus;

nie wchłania się z przewodu pokarmowego, powierzchni skóry i błon śluzowych; stosowana tylko miejscowo;

wskazania: infekcje grzybicze, zwłaszcza kandydoza; profilaktyka zakażeń grzybiczych u chorych leczonych antybiotykami o szerokim spektrum, zwłaszcza noworodków i niemowląt, chorych na cukrzycę, chorych na nowotwory złośliwe (białaczki), przygotowywanych do zabiegów operacyjnych;

działania niepożądane: rzadko występują biegunki, nudności, wymioty, a podczas stosowania miejscowego objawy nadwrażliwości kontaktowej

1. AmfoterycynaB

antybiotyk polienowy;

w zależności od stężenia wykazuje działanie grzybobójcze lub grzybostatyczne

mechanizm działania polega na wiązaniu się leku z zawierającymi sterole błonami komórkowymi grzybów i zmianie ich przepuszczalności;

spektrum działania: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides, Blastomyces, Histoplasma;

nierozpuszczalna, nie wchłania się z przewodu pokarmowego; i.v. jako dezoksycholan;

wskazania: ciężkie układowe i(lub) wieloogniskowe oraz uogólnione zakażenia grzybami, grzybice powierzchniowe;

działania niepożądane –lek bardzo toksyczny: gorączka –uwalnianie TNF i IL-1 z monocytów i makrofagów, agregacja neutrofilów –osadzane w płucach –duszność i tachykardia, niewydolność nerek, spadek ciśnienia krwi, anemia –hamowanie uwalniania erytropoetyny, bóle głowy, nudności i wymioty,

należy regularnie (przynajmniej raz w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, czynność nerek i wątroby, stężenia potasu i magnezu;

1. Natamycyna

antybiotyk przeciwgrzybiczy o działaniu miejscowym;

mechanizm działania: wiąże się ze sterolami błony komórkowej grzyba, zmieniając jej przepuszczalność, przez co powoduje obumieranie komórki grzyba;

działa na: Candida, niektóre pleśnie i grzyby dimorficzne, a także na pierwotniaki Trichomonasvaginalis, Giardia lamblia;

po podaniu p.o. prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego; zastosowana miejscowo na skórę lub błony śluzowe również nie ulega wchłonięciu;

wskazania: grzybice skóry i błon śluzowych zwłaszcza wywołane przez różne gatunki z rodzaju Candida;

działania niepożądane: podczas stosowania miejscowego mogą pojawić się objawy podrażnienia: zaczerwienienie, pieczenie, świąd; po podaniu p.o. wymioty, nudności, biegunka.

1. Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

Liczna grupa leków o różnej budowie:

pochodne imidazolu: klotrimazol, ketokonazol, mikonazol;

pochodne triazolu: flukonazol, itrakonazol;

alliloaminy: terbinafina;

inne: flucytozyna.

Pochodne azolowe

mechanizm działania: hamowanie syntezy ergosterolu poprzez hamowanie cytochromu P-450 grzybów, co prowadzi do wzrostu przepuszczalności błony komórkowej i następnie do jej uszkodzenia; zdecydowanie większe powinowactwo do enzymów grzybiczych niż ludzkich (triazole –większa wybiórczość –mniej działań niepożądanych; imidazole–mniejsza wybiórczość –więcej działań niepożądanych);

są to leki względnie bezpieczne;

zastosowanie kliniczne:

zakażenia Candida, Cryptococcus;

zakażenia endemiczne: Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma;

zakażenia dermatofitami;

zakażenia Aspergillus –itrakonazol;

działania niepożądane:

stosunkowo mało toksyczne;

najczęściej zaburzenia żołądkowo-jelitowe;

rzadko hepatotoksyczność.

interakcje –związane z hamowaniem cytochromu P-450.

A. Klotrimazol

stosowany miejscowo w leczeniu drożdżycy i rzęsistkowicy pochwy oraz w wyprzeniachdrożdżakowatychi zapaleniach błon śluzowych.

B. Ketokonazol

fungostatyczny lub fungobójczy w zależności od stężenia;

stosowany w grzybicach układowych i powierzchniowych;

szeroki zakres działania;

łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego

może powodować ginekomastię, niepłodność, zaburzenia miesiączkowania (blok syntezy androgenów i steroidów nadnerczowych);

dość silnie hamuje metabolizm wielu leków (cyklosporyna, astemizol, terfenadyna)

C. Mikonazol

zastosowanie: grzybice układowe, miejscowe zakażenia skóry i błon śluzowych;

rzadko stosowany ogólnie z powodu poważnych działań niepożądanych: nudności, wymioty, hyperlipidemia, hypernatremia, zaburzenia hematologiczne

D. Flukonazol

szerokie zastosowanie;

dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i dobrze przenika do tkanek (w tym do OUN);

jest lekiem z wyboru z zakażeniach grzybiczych u pacjentów z AIDS;

nieliczne działania niepożądane;

hamuje metabolizm leków w układzie cytochromu P-450;

alternatywa dla amfoterycynyB

E. Itrakonazol

stosowany doustnie;

bardzo szeroki zakres działania, bardzo wysoka skuteczność;

silnie gromadzi się w keratynie paznokci;

nie wpływa na syntezę hormonów steroidowych;

źle penetruje do OUN

F. Terbinafina

stosowana doustnie;

działa grzybobójczo;

mechanizm działania: hamowanie epoksydazyskwalenowej(niedobór ergosterolu w błonach komórkowych);

skuteczność porównywalna z itrakonazolem;

główne zastosowania –grzybica skóry i paznokci;

działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe

nie wpływa na układ cytochromu P-450

G. Flucytozyna

syntetyczny antymetabolit pyrimidyny; zaburza syntezę białka;

działa fungostatycznie;

najczęściej w połączeniu z amfoterycynąB;

dobrze wchłania się po podaniu doustnym;

jeśli stosowana pojedynczo –szybko rozwija się oporność;

działania niepożądane: neutropenia, trombocytopenia (depresyjne działanie na szpik), zaburzenia funkcji wątroby, zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

1. Leki przeciwgruźlicze

zwiększenie się liczby chorych na gruźlicę (warunki socjalne);

około 1/3 populacji światowej jest zakażona prątkami;

8 milionów nowych zachorowań w roku na świecie;

większość w Azji i Afryce;

problem u pacjentów HIV (+);

infekcje Mycobacteriumtuberculosis–wyzwanie terapeutyczne:

powolny wzrost prątków;

wewnątrzkomórkowa lokalizacja bakterii;

terapia jest długotrwała;

oporność na leki narasta szybko;

cel leczenia –odprątkowanie

ZASADY LECZENIA GRUŹLICY

leczenie jest długotrwałe;

co najmniej dwulekowe–istnieje pierwotna oporność na leki;

pierwotna oporność dotyczy głównie izoniazydui streptomycyny, rzadziej: rifampicynyi etambutolu;

leczenie przebiega w dwóch fazach:

faza wstępna, intensywna –2-3 miesiące;

faza kontynuacji, wyjaławiająca.

najczęściej stosowany –6 miesięczny sposób leczenia:

faza wstępna –2 miesiące: pirazynamid, izoniazyd, rifampicyna, etambutollub streptomycyna;

faza podtrzymująca –4 miesiące: izoniazydi ryfampicyna

LEKI GŁÓWNE (wg kolejności wyboru) –niska toksyczność:

1.izoniazyd(INH);

2.rifampicyna(RMP);

3.pirazynamid(PZA);

4.etambutol(EMB);

5.streptomycyna (SM).

LEKI DRUGIEJ LINII –wysoka toksyczność

amikacyna,

kapreomycyna,

ciprofloksacyna(fluorowane chinolony),

cykloseryna,

etionamid,

rifabutyna,

kwas p-aminosalicylowy