wykład IX

• W terapii obturacji ukł. oddechowego stosuje się 2 cholinolityki (różnią się czasem działania):

• krótko działający (4-6h) → ipratropium

• długo działający (do 36h) → tiotropium

• tiotropium w stosunku do ipratropium zmniejszyło ryzyko wystąpienia zaostrzeń o 24%

• zażywanie tiotropium

• w istotny sposób zmniejszyło liczbę hospitalizacji z powodu zaostrzeń - o 44% w porównaniu z placebo i 38% w porównaniu do ipratropium

• ipratropium

• nieselektywny cholinolityk (blokuje rec. M1,M2,M3)

• działa szybko i krótko

• działanie rozkurczowe rozpoczyna się po 15 min, a jego szczyt występuje po 1-2h i jest co najmniej tak silne jak działanie salbutamolu, ale czas utrzymywania się efektu rozszerzającego oskrzela jest dłuższy (do 6-8h)

• bromek ipratropium

• stosowany długotrwale u chorych na POChP zmniejsza ryzyko zaostrzeń, podobnie jak leczenie długo działającymi b2-mimetykami

• dawkowanie: 4 x 0,02 mg/dobę z MDI z możliwością zwiększenia do dawki maksymalnej i bezpiecznej

4 x 0,12 mg/dobę, która na ogół nie wywołuje działań niepożądanych

• lek można stosować w roztworze do nebulizacji, jeżeli wymagane jest dalsze zwiększanie dawki i /lub poprawienie techniki inhalacji przez chorego

• podany miejscowo w aerozolu zapobiega skurczom i rozszerza oskrzela, zapobiegając stanom spastycznym oskrzeli i je znosząc

• po podaniu wziewnym do dróg oddechowych dociera 10-30% dawki, pozostała część jest połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy

• dostępność biologiczna połkniętej części dawki nie przekracza 2%, natomiast część docierająca do płuc przenika szybko i prawie całkowicie do krwi

• tiotropium

• względnie selektywny cholinolityk (najwolniej odłącza się od rec. M3)

• działa długotrwale - ponad 24h, a początek działania następuje po 30 min.

• podawany jest raz na dobę (0,018 mg) z DPI

• u chorych z POChP wykazuje silniejsze działanie rozkurczowe niż ipratropium

• w porównaniu z placebo poprawia drożność oskrzeli nawet u chorych z małą ich rozszerzalnością po salbutamolu

• zmniejsza rozdęcie płuc i duszność

• udowodniono skuteczność w poprawie objawów,

• jakości życia

• zdolności do wysiłku podczas rehabilitacji

• zmniejszenia odczuwalnej w czasie wysiłku duszności

• zmniejszania zapotrzebowania na leki rozszerzające oskrzela na żądanie

• poprawia istotnie FEV1 u chorych na POChP z podobną siłą w pierwszym dniu, jak i po dłuższym czasie stosowania

• istotna redukcja zaostrzeń, które (o ile wystąpiły) trwały krócej, a czas do kolejnego zaostrzenia i hospitalizacji był dłuższy

• wykazano, że skojarzenie długo działających beta2-mimetyków z tiotropium działa addycyjnie na efekt bronchodylatacyjny chorych na POChP

LAMA

• kolejnemu etapowi badań jest poddawanych kilka nowych, długo działających preparatów przeciwmuskarynowych (LAMA), np.: aklidyna i glikopyrolat

oraz preparatów złożonych LABA + LAMA o podwójnym działaniu

• zasadniczym celem prowadzonych badań nad lekami bronchodilatacyjnymi jest utworzenie cząsteczki określanej jako M3 antagonista do β2 agonisty (MABA), co może przyczynić się do opracowania nowych metod terapeutycznych

• bromek aklidinium

• wykazuje dużą selektywność oraz długotrwałe działanie w stosunku do rec. muskarynowych

• cechuje je szybsze uzyskiwanie efektu działania w porównaniu z tiotropium oraz utrzymywanie się efektu bronchodilatacyjnego przez 24h

• lek jest skuteczny w przypadku skurczu oskrzeli

• w prowadzonych badaniach z udziałem chorych na POChP wykazano, że pod wpływem stosowania preparatu uzyskiwano większe wartości FEV1 i FVC, przy czym początek jego działania był już zauważany po 15 min. od podania

• najczęstsze D.N. związane ze stosowaniem leku Bretaris Genuair (bromek aklidinium)

obserwowane u 1-10/100 pacjentów:

• zapalenie zatok obocznych nosa

• zapalenie śluzówki nosa i gardła

• ból głowy

• kaszel

• biegunka

• Bretaris Genuair - proszek do inhalacji; Aclidinium bromide; Almirall, S.A.

• Eklira Genuair - proszek do inhalacji; Aclidinium bromide; Almirall, S.A.

• glikopironium (bromek glikopironium) + indakaterol (glycopyrronium bromide + indacaterol)

Ultibro Breezhaler - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych (ponad 400 PLN) 30 caps + inhalator

→ 1 dawka emitowana przez ustnik zawiera 54μg bromku glikopironium

co odpowiada 43 μg glikopironium oraz 110μg maleinianu indakaterolu

co odpowiada 85μg indakaterolu

• Glikopyrrolat

• mniejsza siła oddziaływania na rec. muskarynowe niż tiotropium, ale nie ujawnia istotnego wpływu na układ krążenia, nie wywołuje także suchości w jamie ustnej

• wziewne podanie pojedynczej dawki 320μg powodowało utrzymywanie się rozkurczu oskrzeli przez 32h, przy czym początek jego działania stwierdzono już po 5 min. od inhalacji; optymakne zwiększenie wartości FEV1 wykazano po 28 dniach obserwacji po podaniu dawki 120μg

• OrM3

• pochodna 4-acetamidopiperidiny

• charakteryzuje się większym stopniem selektywności (ponad 120 razy) w stosunku do rec. M3 niż M2

• wyprodukowany w postaci tabletek (chorzy mający problemy z używaniem inhalatorów)

• dane farmakologiczne leku wskazują, że OrM3 ma długi czas półtrwania [t^1/2=14,20h], co uzasadnia podawanie go raz na dobę

• stopień zwiększenia FEV1 zależy od zastosowanej dawki

• motoryczna płytka końcowa [zawiera presynaptyczną część nerwową i postsynaptyczną mięśniową]

• jony wapnia, uwolnienie Ach

• dyfuzja przez szparę synaptyczną do błony postsynaptycznej

• rec. nikotynowy

• podwyższenie przepuszczalności błony płytki końcowej

• depolaryzacja błony [potencjał]

• hydroliza Ach przez acetylocholinoesterazę

• w zdrowym mięśniu potencjały płytki są zawsze nadprogowe

• schemat przekaźnictwa acetylocholinergicznego

• rodzaje rec. układu cholinergicznego

• rec. muskarynowe M

lokalizacja: mm. gładkie narządów wewnętrznego, gruczoły wydzielania zewnętrznego

• rec. nikotynowe N

lokalizacja: płytka nerwowo-mięśniowa

• środki zwiotczające mięśnie działające obwodowo:

na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe można wpływać:

1. działaniem presynaptycznym

1. zahamowanie zwrotnego wychwytu choliny z przestrzeni synaptycznej przez hemicholinium

2. zmniejszenie uwalniania acetylocholiny przez:

• toksynę botulinową

• środki miejscowo znieczulające w większych stężeniach

• jony magnezu (antagonizm kompetytywny z jonami wapnia)

1. działanie postsynaptyczne poprzez:

1. blokadę rec. acetylocholinowych błony postsynaptycznej przez środki działające kompetytywnie w stosunku do ACh (substancje stabilizujące)

2. długotrwałą depolaryzacje płytki końcowej przez depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie

3. zahamowanie sprzężenia elektromechanicznego (dantrolen)

• dzięki tym środkom można:

1. zmniejszyć stężenie środków anestetycznych

2. zmniejszyć ryzyko znieczulenia ogólnego

3. przeprowadzić intubacje

4. pomóc zatrutemu (np. Strychniną)

5. pomóc w chorobach wywołujących drgawki (np. tężec, wścieklizna)

6. w psychiatrii w czasie stosowania wstrząsów elektrycznych (zapobiegają złamaniom kości i pęknięciom mięśni)

7. choroby przebiegające ze stanem spastycznym mięśni poprzecznie prążkowanych (Dantrolen)

• praktyczne znaczenie dla zwiotczenia mięśni w czasie znieczulenia ogólnego maja tylko:

• stabilizujące, tzn. obniżające polaryzację, środki zwiotczające mięśnie (typu kurary)

• depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie (typu suksametonium)

• podział ze względu na mechanizm działania:

• niedepolaryzujące

łączą sie z rec. cholinergicznym w błonie synaptycznej komórki mięśniowej i są tam fałszywymi przekaźnikami (nie wyzwalają potencjału czynnościowego, ale blokują dostęp ACh do rec.)

działanie to trwa kilkanaście/kilkadziesiąt min.

• depolaryzujące

podobnie do ACh łączą się z rec. powodując najpierw uogólnioną depolaryzację, ale nie rozkłada ich AChE - przewlekły stan depolaryzacji uniemożliwiający powstanie kolejnych skurczów

działanie to trwa kilka min.

• wskazania:

• zwiotczenie mięśni przed intubacja tchawicy

• zapewnienie zwiotczenia mięśni podczas znieczulenia ogólnego

• stabilizujące (niedepolaryzujące) środki zwiotczające

• posiadają powinowactwo do rec. acetylocholinowych płytki motorycznej, ale nie wykazują aktywności wewnętrznej, dlatego wypierając kompetytywnie ACh uniemożliwiają depolaryzację błony płytki końcowej i skurcz mięśni

• podczas stosowania należy liczyć się z porażeniem oddechu

• przed podaniem środków zwiotczających wyłącz świadomość pacjentowi

• dzięki środkom hamującym cholinesterazę (neostygmina 0,5mg), które zwiększają stężenie ACh, można przeciwdziałać efektom leków zwiotczającym

• różne leki przeciwzapalne (aminoglikozydy; amfoterycyna B; linkozamidy) a także chinidyna; ajmalina; pętlowe leki moczopędne - nasilają blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną stabilizującymi środkami zwiotczającymi mięśnie

• prototypową substancją jest chlorek tubokuraryny

→ ze względu na: objawy niepożądane spowodowane uwalnianiem histaminy (skurcz oskrzeli; spadek ciśnienia) oraz podawanie w dużych dawkach → blokada zwojów autonomicznych [aktualnie nie jest stosowany]

• środki niedepolaryzujące:

• d-tubokuraryna

• rokuronium

• wekurinium

• pankuronium

• atrakurium

• alkuronium

• cisatrakurium

• piperkuronium

• miwakurium

• Rokuronium (Esmeron)

• działa szybko

• nie kumuluje się

• nie wypływa na układ sercowo-naczyniowy

• nie uwalnia histaminy

• dawka: 0.9-1,2 mg/kg

• brak uwalniania histaminy oznacza

• nieistotny klinicznie wpływ na układ oddechowy oraz sercowo-naczyniowy

• możliwość stosownia u pacjentów z nadwrażliwością na histaminę (np. astma) bez zmiany dawkowania

• chlorek alkuronium

• w przypadku powtórnego podania niebezpieczeństwo kumulacji

• wydala się w 80% przez nerki

• dawka wstępna: 0,15mg/kg i.v.

• dawka powtórna: 0,025 mg/kg i.v.

• przeciwwskazany w osłabieniu mięśni, wyniszczeniu, ciężkich uszkodzeniach miąższu wątroby

• bromek pankuronium

• wskazany u pacjentów w stanie wstrząsu, a także w kardiochirurgii

• dawka wstępna: 0,5mg/kg i.v.

• dawka powtórna: 0,03mg/kg i.v.

• znoszenie zwiotczenia środkami niedepolaryzującymi

• działanie niedepolaryzujących może być odwrócone przez leki antycholinesterazowe (neostygmina, pirydostygmina), które powodują wzrost ACh w sąsiedztwie i wyparcie leku z rec.

• przed ich podaniem stosujemy atropinę (lek parasympatykolityczny) by zapobiec nadmiernej aktywacji receptorów M układu przywspółczulnego (bradykardii, skurczom mm. gładkich, wzrostowi perystaltyki, ślinotokowi, wzrostowi wydzielania gruczołów oskrzelowych, skurczowi pęcherza moczowego, oskrzeli)

• nowe możliwości odwracania bloku nerwowo-mięśniowego

• działanie rokuronium i wekuronium jest odwracalne przez - Sugammadex, Bridion

• jest to środek wybiórczo wiążący leki zwiotczające (nie zwiększa il. ACh poprzez hamowanie jej rozkładu)

• odwrócenie bloku po 20 sek. - 1 min.

• na wekuronium działa 70 x słabiej niż na rokuronium

• depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie

• depolaryzują, podobnie jak ACh motoryczną płytkę końcową, uniemożliwiają jednak, natychmiastową jej repolaryzację do której dochodzi wolniej

• hamują cholinesterazę, nie działają w tym przypadku jako odtrutki, raczej nasilają działanie

• chlorek suksametonium

• szubko, ale krótko działa (stosowany z tego powodu przy intubacji)

• i.v. przez 1 min. ok. 1mg/kg

• niegroźne D.N. - bóle mięśni

• u pacjentów z atypową cholinesterazą występuje drastyczny wzrost czasu trwania blokady

• suksametonium (chlorsukcynylocholina)

• wskazania przy tzw. trudnych drogach oddechowych, sytuacjach nagłych, pełnym żołądku

• wskazania:

• intubacja dotchawicza szczególnie u pacjentów z niedrożnością jelit i pełnym żołądkiem

• nastawianie złamań kości

• krótkie zabiegi endoskopowe

• kurcz krtani

• wstrząs elektryczny

• działania uboczne:

• HIPERKALIEMIA

• bradykardia (pobudza zwoje autonomiczne i muskarynowe); wskazane równoczesne podawanie atropiny

• podwyższone ciśnienie śródgałkowe

• bóle mięśniowe

• migoglobinuria

• indukowanie złośliwej hipertermii

• przeciwwskazania:

• nietypowa esteraza cholinowa

• hiperkaliemia

• liczne urazy, długotrwałe unieruchomienie

• choroba poparzeniowa (możliwość rabdomiolizy)

• złośliwa hipertermia (też w rodzinie)

• miopatie, dystrofie mięśniowe (predysponują do hipertermii złośliwej)

• dawka sukcynylocholiny do intubacji: 1-1,5 mg/kg i.v.

• leki o działaniu miorelaksacyjnym

wskazania:

→ stany skurczowe mm. szkieletowych (SM, udary, porażenia mózgowe),

→ przewlekły zespół rwy kulszowej

• DANTROLEN

• działa rozkurczająco na mięśnie szkieletowe poniżej płytki motorycznej bezpośrednio na miofibryle

• hamuje wydostawanie się zmagazynowanych w siateczce śródplazmatycznej jonów wapnia [Ca²⁺], niezbędnych do powstania skurczu mięśnia

• w rezultacie nie dochodzi do łączenia się wapnia z troponiną, która jest połączona z aktyną i tropomiozyną. Uniemożliwia to przyłączenie się główek miozyny do aktyny i wzajemnego przemieszczenia się włókien względem siebie

• wchłania się po podaniu per os powoli i tylko w 20-30%

• t^1/2=8-10h

• wydala się przez nerki

• wskazania:

• spastyczne skurcze mięśni spowodowane uszkodzeniem górnego neuronu ruchowego (do 25 mg raz dziennie)

• hipertermia złośliwa (dożylnie, profilaktycznie przed zabiegiem 1 mg/kg; leczniczo: 2,5 mg/kg)

• złośliwy zespół neuroleptyczny - powikłanie występujące głównie u osób leczonych lekami neuroleptycznymi

• S. 2 x dziennie po 25 mg aby po tygodniu max 200mg/dzień

• wyraźne działanie dopiero po 1-2tyg.

• wywołuje uczulenia na światło

• Dantamacrin - kapsułki, zawiesina

• Dantrium - kapsułki

• Dantrolen - ampułki, fiolki

• BAKLOFEN

• środek spazmolityczny o punkcie uchwytu w rdzeniu kręgowym

• pochodna kwasu γ-aminomasłowego (GABA) zmniejszająca napięcie mięśni szkieletowych poprzez hamowanie odruchów mono- i polisynaptycznych na poziomie rdzenia kręgowego

• dokładny mechanizm działania nie został poznany

• jego działanie polega na zwiększeniu presynaptycznej blokady bodźców zaczynających się głównie w rdzeniu kręgowym, co prowadzi do osłabienia ich przekaźnictwa

• w rezultacie następuje zmniejszenie:

• spastycznego napięcia mięśni

• patologicznych odruchów masowych obserwowanych w spastyczności

• jako środek zwiotczający mięśnie o działaniu ośrodkowym, baklofen nie wpływa na transmisję nerwowo-mięśniową

• lek wykazuje ogólne działanie hamujące na OUN, wywołując uspokojenie, senność, a także działając hamująco na układ oddechowy i układ krążenia

• wchłania się szybko i całkowicie po podaniu p.o.

• maksymalne stężenie we krwi osiąga po 2-3h

• t^1/2=2,5-4h (we krwi)

• wydalany głównie przez nerki (70-80%), przede wszystkim w postaci niezmienionej

• po 72h niemal cała podana p.o. dawka zostaje wydalona z organizmu

• bezpośredni wlew do przestrzeni podpajęczynówkowej rdzenia kręgowego pozwala ominąć proces wchłaniania leku i umożliwia ekspozycję miejsc receptorowych w rogach tylnych rdzenia na działanie baklofenu

• podanie baklofenu bezpośrednio do przestrzeni mózgowo-rdzeniowej umożliwia leczenie spastyczności dawkami co najmniej 100-krotnie mniejszymi od dawek stosowanych p.o.

• p.o. - w celu zmniejszenia napięcia mięśniowego w:

• chorobach rdzenia kręgowego (guzy, jamistości rdzenia, ch. neuronów ruchowych, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego)

• przebiegu stwardnienia rozsianego

• udarów naczyniowych mózgu

• porażenia mózgowego

• zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

• urazach głowy

• w postaci roztworu do wlewu do przestrzeni podpajęczynówkowej stosuje się u dorosłych w leczeniu chorych z ciężką przewlekłą spastycznością w przebiegu stwardnienia rozsianego, z urazami rdzenia kręgowego lub urazami pochodzenia mózgowego, których nie można skutecznie leczyć preparatami baklofenu do stosowania p.o. oraz u dzieci 4-18 r.ż. z ciężką przewlekłą spastycznością pochodzenia mózgowego lub rdzeniowego (w przebiegu urazu, stwardnienia rozsianego lub innych ch. rdzenia kręgowego), którzy nie reagują na leczenie p.o.

• należy zachować ostrożność

• u osób z zespołami psychotycznymi, schizofrenią, stanami drgawkowymi, stanami splątania (ryzyko zaostrzenia ww. stanów)

• pacjentów u których utrzymanie pionowej pozycji ciała i równowagi lub zwiększenie zakresu ruchów uzależnione jest od zwiększonego napięcia mięśni

• u osób stosujących leki obniżające ciśnienie tętnicze (ryzyko interakcji)

• w przypadku udaru mózgowego

• zaburzeń układu oddechowego

• zaburzeń czynności wątroby

• zwiększonego napięcia zwieracza pęcherza moczowego (ryzyko wystąpienia zatrzymania moczu)

• u osób w podeszłym wieku (zwiększone ryzyko działań niepożądanych)

• u osób z zaburzeniami czynności nerek (konieczność modyfikacji dawkowania)

• p.o. -dawkowanie

dorośli:

• początkowo 5 mg 3 x dziennie

• następnie zwiększyć dawkę dobową co 3 dni o 5 mg do uzyskania pożądanego efektu

• dawka podtrzymująca: 30-75 mg/dobę

• dawka maksymalna: 100 mg/dobę (w 3-4 dawkach podzielonych)

dzieci:

• 0,75-2 mg/kg m.c.

• 1-2 r.ż. - 10-20 mg/dobę

• 2-6 r.ż. - 20-30 mg/dobę

• 6-10 r.ż. - 30-60 mg.doba

• >10 r.ż. - dawka maksymalna: 2,5 mg/kg m.c.

• leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg 2 x dziennie

• następnie w razie potrzeby zwiększa się stopniowo co 3 dni

• D.N.

• senność, bezsenność

• zawroty głowy

• niedociśnienie

• alergia

• drżenia włókienkowe

• przeciwskazania

• choroba wrzodowa

• ostrożnie w padaczce

• Baclofen Polpharma

tabl. po 10 i 25 mg (50 tabl)

• Lioresal Intrathecal 0,05 mg/1 ml

roztwór do infuzji 0.05 mg /ml 5 amp. 1 ml

• Lioresal Intrathecal 10 mg/5 ml

roztwór do infuzji 2 mg /ml 1 amp. 5ml

• Lioresal Intrathecal 10 mg / 20 ml

roztwór do infuzji 0.5 mg /ml 1 amp. 20ml

• Tetrazepam - WYCOFANY [Europejska Agencja ds. Leków w 2013 r. przyjęła zalecenie Komitetu ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) o zawieszeniu pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych zaw. tetrazepam]

• benzodiazepina

• preparaty:

• Myolastan

• Miozepam

• Tetraratio

tabl. 0,05; dawkowanie: na ogół 1 tabl wieczorem

• D.N.

• senność

• zaburzenia koncentracji

• zawroty głowy

• zaburzenia artykulacji mowy

• TOLPERYZON

• syntetycznie otrzymywany lek zmniejszający wzmożone napięcie mięśni szkieletowych

• działa hamująco na czynność odruchową rdzenia kręgowego i jego drogi zstępujące

• jest strukturalnie zbliżony do lidokainy

• działa stabilizująco na błonę komórkową

• zmniejsza pobudliwość elektryczną neuronów ruchowych i włókien czuciowych

• działa hamująco na zależne od potencjału kanały wapniowe zmniejsza częstotliwość i amplitudę potencjałów czynnościowych; może to powodować również zmniejszenie uwalniania neuroprzekaźników

• działa słabo antagonistycznie w stosunku do rec.

• muskarynowych

• α-adrenergicznych

• wskazanie: leczenie objawowe spastyczności poudarowej u dorosłych

• p.o.: po posiłku, zwykle 150-450 mg/dobę w 3 dawkach podzielonych

• u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek lub wątroby dawki należy zwiększać stopniowo, ściśle monitorując stan pacjenta i czynności nerek i/lub wątroby

• Mydocalm

tabl. powlekane 50 mg; 30 tabl.

• Mydocalm forte

tabl. powlekane 150 mg; 30 tabl.

• Tolperis VP

tabl. powlekane 50 mg; 50 lub 90 tabl.

• po podaniu p.o. dobrze się wchłania z jelita cienkiego

• maksymalne stężenie w surowicy krwi osiąga 30-90 min. po podaniu

• ze względu na efekt 1. przejścia dostępność biologiczna po podaniu p.o. wynosi ok. 20%

• posiłek o dużej zawartości tłuszczu

zwiększa dostępność biologiczną tolperyzonu o 100%

zwiększa c_max o 45%

t_max wydłuża się wówczas o ok. 30 min

• po podaniu p.o. t^1/2 wynosi ok. 2,5h

• metabolizm zachodzi w wątrobie i nerkach;

Tolperyzon jest 99% wydalany przez nerki w postaci metabolitów

• PRIDINOL

• dostępny handlowo w postaci:

chlorowodorku (Pridinol)

metanosulfonianu (Polmesilat)

• 5 mg tabl.

• choroba Parkinsona, parkinsonizm polekowy oraz inne postacie zespołu Parkinsona

• preparat jest stosowany celem:

• zmniejszenia wzmożonego napięcia mięśniowego pochodzenia ośrodkowego i obwodowego

• w zapobieganiu nocnym skurczom mięśni oraz w ich leczeniu

• wskazaniem do stosowania jest takze ślinotok występujący w przebiegu różnych schorzeń

• prócz tego lek stosowany jest w przygotowaniu do zabiegów rehabilitacyjnych i w czasie ich przeprowadzania

• stosowany przewlekle może wywierać działanie euforyzujące (poprawiające nstrój), prowadząc do uzależnienia

• pełne działanie leku występuje po 7-14 dniach stosowania

• pirydynolu nie należy odstawiać nagle

• POLMESILAT

• poza wskazaniami jw. - także wzmożone napięcie mięśni towarzyszące:

• nerwobólom (zapalenie korzeni nerwowych)

• przykurczom występującym po udarach mózgu

• złamaniach i urazach

• nocnym skurczom łydek

• kręcz karku

• TOKSYNA BOTULINOWA

• hamuje wapniowo - zależne uwalnianie ACh i prowadzi do nieodwracalnego zahamowania przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego

• jej działanie polega na rozkładzie synaptobrewiny, białka biorącego udział w uwalnianiu neuroprzekaźnika

• dopiero odtworzenie zakończenia nerwowego przywraca prawidłowe przekazywanie bodźca

• podanie miejscowe może być zastosowane w leczeniu kurczu powiek [blepharospasmus], w leczeniu kręczu karku

• nadmierne pocenie?

• NIETRZYMANIE MOCZU

• ZESPÓŁ PĘCHERZA NADREAKTYWNEGO [OAB; overactive bladder]

• receptory cholinergiczne

• białka błonowe rozpoznające cząsteczkę ACh

• ze względu na budowę i mechanizm przekazywania dzielone na 2 klasy, których tradycyjne nazwy pochodzą od działających na nie agonistów

1. rec. cholinergiczne nikotynowe

• będące kanałami sodowymi bramkowanymi przez ACh

• występujące w:

• płytkach motorycznych (rec. ch. nikotynowe mięśniowe)

• obrębie układu nerwowego, m. in. w zwojach układu autonomicznego (rec. ch. nikotynowe neuronalne)

1. rec. cholinergiczne muskarynowe

• aktywujące za pośrednictwem białka G błonową fosfolipazę C, uruchamiają wytwarzanie drugorzędowych cząsteczek sygnałowych:

• inozytolotrisfodforanu

• diacyloglicerolu

↓

rec. cholinergiczne muskarynowe M1 i M3

• lub kanały potasowe, co prowadzi do hiperpolaryzacji błony

↓

rec. cholinergiczne muskarynowe M2

• pod względem działania rec. można podzielić na 2 grupy:

1. aktywują typ G_g białka G [M1, M3, M5]

• uwolnione w wyniku hydrolizy podjednostki βγ białka G aktywuje fosfolipazę C

1. aktywują białka typu Gi (białko G inhobitorowe) [M2, M4]

• hamują aktywność cyklazy adenylanowej

↓

• spadek cAMP powoduje zwiększenie przewodzenia przez kanały K⁺

• zwiększenie stężenia potasu hamuje przewodnictwo przez kanały wapniowe zależne od potencjału

• M1

depolaryzacja w zwojach układu autonomicznego

i pobudzenie OUN (przypuszczalny wpływ na procesy zapamiętywania)

skurcz mm. gładkich przewodu pokarmowego oraz wzrost wydzielania soku żołądkowego

• M2

skrócenie trwania potencjału czynnościowego oraz ujemny efekt dromotropowy (zwolnienie przewodzenia)

• M3

zwiększenie wydzielania gruczołów (takich jak ślinianki, gruczoły potowe, czy oskrzelowe)

skurcz mm. gładkich przy równoczesnym wzroście wydzielania NO, który w efekcie powoduje rozszerzenie naczyń

• NIETRZYMANIE MOCZU

• wysiłkowe

• z parcia (pęcherz nadreaktywny)

• mieszane

• leczenie:

• niefarmakologiczne:

• ćwiczenia dna miednicy

• elektrostymulacje

• postępowanie protetyczne

• inne

• zespół pęcherza nadreaktywnego

• nagła, niepowstrzymana potrzeba oddania moczu

• towarzyszą skurcze pęcherza moczowego

• częstomocz

• nykturia z nietrzymaniem moczu lub bez

• choroba dotyczy:

• 16-22% Amerykanów i Europejczyków

• 17,4% kobiet w wieku powyżej 40 lat

• w Polsce nie prowadzono badań, ale ocenia się, że ok. 40% kobiet w wieku menopauzalnym cierpi na OAB

• leki antycholinergiczne są tzw. złotym standardem w leczeniu OAB

• zmniejszają parcia naglące

• częstomocz

• nykturie

• nietrzymanie moczu z parcia

• wydłużają czas pomiędzy pojawieniem się parcia naglącego, a koniecznością udania sie do toalety

• miarą skuteczności terapii jest zmniejszenie parć naglących i wydłużenie tzw. warning time (czas pomiędzy pojawieniem się parcia naglącego, a koniecznością udania sie do toalety)

• dłuższy warning time to znaczna poprawa warunków życia

• warunkiem rozpoczęcia aktywnego leczenia cholinolitykami jest wykluczenie patologii w obrębie dróg moczowych, które mogą być przyczyną pęcherza nadreaktywnego

• cukrzyca

• nowotwory

• kamica nerkowa

• stany zapalne

• infekcje

• uchyłki pęcherza moczowego

• mimowolne skurczę pęcherza mogą też być objawem dysfunkcji układu nerwowego

• udar

• stwardnienie rozsiane

• choroba Alzheimera

• choroba Parkinsona

• guzy mózgu

• uszkodzenia rdzenia kręgowego

• w pęcherzu moczowym człowieka wyróżnia się 5 typów rec. muskarynowych

• M1, M2(70-80%), M3(20-30%), M4, M5

• główne znaczenie w motoryce pęcherza ma rec. M3, a w mniejszym stopniu M2 oraz rec. adrenergiczne

• rec. muskarynowe (głównie M3) → skurcz pęcherza

• rec. β-adrenergiczne → rozkurcz pęcherza

• w śliniankach dominują rec. M3 (90%), dlatego też preparaty wysoce selektywne w stosunku do rec. M3 silnie hamują czynność ślinianek

• stymulacja M3 acetylocholiną prowadzi do hydrolizy fosfoinozytolu, następnie do uwolnienia wewnątrzkomórkowego Ca²⁺ i do skurczu mięśni gładkich

• koaktywacja rec. M2 może wzmocnić odpowiedź na stymulację M3 przez inhibicję cyklazy adenylowej, której aktywność prowadzi do supresji mięśnia wypieracza, mediowanej przez układ sympatyczny, inaktywację K⁺ i aktywację niespecyficznych kanałów jonowych

• aktywacja presympatycznych rec. M1 wzmaga z kolei uwalnianie ACh podczas długich, o wysokiej częstotliwości, pobudzeń nerwów, które występują głównie podczas mikcji

• receptory muskarynowe występują w:

• mm. gładkich

• śliniankach

• gałce ocznej

• m. sercowym

[znaczący wpływ na występowanie objawów niepożądanych w trakcie terapii cholinolitykiem

• nieselektywność cholinolityków powoduje niepożądane objawy uboczne:

• suchość w jamie ustnej

• suchość w worku spojówkowym

• zaburzenia widzenia

• zaburzenia rytmu serca

• zaparcia

• senność

• dezorientacja

• na pęcherz moczowy działają

• zwiotczająco

• hamują niekontrolowane skurcze wypieracza

• zwiększają pojemność pęcherza

• miejscowo analgetycznie

• cholinolityki blokują rec. muskarynowe tylko w fazie napełniania pęcherza, nie wpływają na faze mikcji, a więc nie powodują wzrostu zalegania moczu po mikcji

• podstawowe cholinolityki w OAB:

• oksybutynina

• tolterodyna

• trospium

• darifenacyna

• solifenacyna

[różnią się skutecznością, tolerancją, dawkowaniem oraz występowaniem obj. ubocznych]

• leki cholinolityczne nie powodują całkowitego wyleczenia OAB (ch. przewlekła) - pozwalają kontrolować objawy

• należy je stosować ciągle lub okresowo, w zależności od nasilenia dolegliwości

• leczenie rozpoczyna się po wykluczeniu:

• zakażenia dróg moczowych

• zalegania moczu (>200ml)

• zmian organicznych (np. guz pęcherza) w drogach moczowych

• jeżeli leki cholinolityczne nie przynoszą poprawy po ok. 3-6 msc. należy pacjenta skierować na badania urodynamiczne

• bezwzględne P.W. dla leków cholinolitycznych:

• jaskra z wąskim kątem przesączania

• wrodzona nużliwość mięśni

• obecnie mamy do dyspozycji kilka podgrup cholinolityków

• do najstarszych należy oksybutamina

• stosuje się ją w dawkach podzielonych

• do 15 mg/dobę

• skuteczność leku w redukcji parć naglących wynosi ok. 24%, jednak nasilenie objawów niepożądanych powoduje rezygnację z terapii znacznego odsetka pacjentów (do 80% w ciągu roku)

• najczęstsze D.N.:

• suchość w ustach

• zaparcia

• objawy żołądkowo-jelitowe

• działa bezpośrednio rozkurczająco na mięśnie gładkie poprzez:

• blokowanie kanałów wapniowych

• kompetycyjne blokowanie muskarynowych receptorów cholinergicznych

• wykazuje również słabe właściwości:

• miejscowo znieczulające

• przeciwhistaminowe

• oksybutynina nie działa nie działa na rec. nikotynowe

• zmniejsza napięcie i liczbę skurczów mm. gładkich pęcherza moczowego, zwiększając jego pojemność i jednocześnie zmniejszając częstość niekontrolowanego oddawania moczu

• Ditropan

tabl. 5mg; 30 tabl.

• Driptane

tabl. 5mg; 30/60 tabl.

• lekami nowszej generacji są:

• tolterodyna - niewybiórczy antagonista rec. muskarynowych (oraz jej pochodna)

• przyjmuje się ją w dawce 1-2 mg 2 x na dobę

• mniej skuteczna niż oksybutynina, ale powoduje mniej objawów niepożądanych

• w badaniu skuteczności i tolerancji tolterodyny w dawce 4 mg dzinnie, 29% pacjentów zrezygnowało z terapii, w tym 9,9% z powodu silnych objawów ubocznych

• podczas podawania tolterodny suchość w jamie ustnej zgłaszało 33,2% pacjentów, zaparcia 6,2%, a zaburzenia widzenia 1%

• fezoterodyna, która jest substancją prekursorową, metabolizowana w organizmie do właściwego leku, będącego aktywnym metabolitem tolterodyny

• Urimper

kaps. o przedł. uwalnianiu, twarde

2 lub 4 mg

30 lub 60 caps

• Defur

tabl.pow.

1 lub 2 mg

28 tabl.

• Detrusitol

tabl.pow.

1 lub 2 mg

28 tabl

• Uroflow 1

tabl.pow.

1 mg

28 lub 56 tabl

• Uroflow 2

tabl.pow.

1 lub 2 mg

28 lub 56 tabl

• Fezoterodyna (fesoterodine)

• swoisty konkurencyjny antagonista rec. muskarynowych

• ulega szybkiej hydrolizie z udziałem nieswoistych esteraz osoczowych do pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego aktywnego metabolitu

• zmniejsza istotnie częstość oddawania moczu oraz liczbę przypadków nietrzymania moczu

• dorośli - p.o.: 1 x dzinnie niezależnie od posiłku

• zalecana dawka początkowa: 4mg/dobę

• pełny efekt terapeutyczny występuje po 2-8 tyg. stosowania

• ponowną ocenę skuteczności zaleca się przeprowadzić po 8 tyg. leczenia

• w zależności od reakcji klinicznej dawkę można zwiększyć maksymalnie do 8 mg/dobę

• Rp

Toviaz 4mg

tabl. powlekane o przedłużonym działąniu

56 tabl

Pfizer; 338,79

• do wybiórczych cholinolityków należy daryfenacyna, która jest stosunkowo wybiórczym antagonistą rec. M3, stosowana w dawce 15mg ma podobną skuteczność do oksybutyminy przy mniejszej liczbie działań niepożądanych

[w badaniach tolerancji darifenacyny w dawce 15mg dziennie suchość w jamie ustnej wystąpiła u 31,3%, a zaparcia u 13,9%]

• DARIFENACYNA

• stosowana w dawce 7,5 i 15 mg

• najwyższe stężenie w surowicy osiąga po 7h

• jest 59 razy bardziej selektywna w stosunku do rec. M3 w porównaniu z rec. M2

• skutkuje to większym hamującym działaniem na wydzielanie śliniankowe, gdyż rec. M3 stanowią 90% rec. muskarynowych w gruczołach ślinowych

• przedstawicielem najnowszej generacji leków, tzw. wybiórczych swoistych anatagonistów rec. muskarynowego jest solifenacyna

• SOLIFENACYNA

• preparat o bardzo wysokiej skuteczności i dobrym profilu bezpieczeństwa

• działa wybiórczo w obrębie pęcherza moczowego (swoisty)

• głównie na rec. M3 (wybiórczy)

• ma długi okres półtrwania (52h)

• i długi czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (3-8h)

• zupełne ustąpienie objawów nietrzymania moczu stwierdzono u 52% pacjentów

• nasilenie parć naglących zredukowane w 55%

• dawka jednorazowa: 5 lub 10 mg

• objawy uboczne (zaparcia, zaburzenia widzenia) tylko nieco częściej niż przy placebo; suchość w jamie ustnej - 7,7% badanych

• w grupie otrzymującej solifenacynę w dawce 5mg leczenie przerwało 2,3%

• w grupie otrzymującej solifenacynę w dawce 10mg leczenie przerwało 3,9%

• w grupie otrzymującej placebo leczenie przerwało 3,3%

• solifenacyna prawie 3 x wydłuża warning time w porównaniu z placebo

• Vesicare 5

tabl. powl. 5mg; 30 tabl.

• Vesicare 10

tabl. powl. 10mg; 30 tabl.

• nowością w farmakologicznym leczeniu i obecnie jedyną alternatywą sla leków natycholinergicznych jest:

• MIRABEGRON

• silny i wybiórczy antagonista rec. β3-adrenergicznych

• badania kliniczne wykazały, że lek ten ma stosunkowo wysoki profil bezpieczeństwa i umiarkowane objawy niepożądane

• wykazuje dużą skuteczność również u pacjentów, którzy nie reagowali na leczenie za pomocą leków przeciw muskarynowych, bądź borykali się z dotkliwymi objawami ubocznymi

• powoduje:

• rozluźnienie mm. gładkich pęcherza moczowego

• zwiększa stężenie cAMP w tkance pęcherza i zmniejsza napięcie mięśni pęcherza moczowego

• poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację rec. β3-adrenergicznych w pęcherzu moczowym

• zmniejsza częstość skurczów niewywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość zalegającego moczu

• dorośli - p.o. : 50 mg 1 x dziennie, niezaleznie od posiłków

• nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u os w podeszłym wieku

• Rp

Betmiga 25 lub 50 mg

tabl. o przedł. uwalnianiu

30 tabl.

Astellas; 217,99

• jeśli leki cholinolityczne są nieskuteczne można rozważyć terapię neurotoksynami podawanymi dopęcherzowo; leki te mają spowodować porażenia części unerwienia pęcherza moczowego

• REZYNIFERATOKSYNA

• agonista rec. waniloidowego

• lek znajduje sie w 2 fazie badań klinicznych

• jej skuteczność wynosi 40-60%

• jednokrotne podanie przez cewnik do pęcherza moczowego wystarcza na ok. 3-8 msc.

• TOKSYNA BOTULINOWA

• wstrzyknięcia do m. pęcherza lub zwieracza

• powoduje częściowe odnerwienie mięśnia, zarówno w zakresie unerwienia motorycznego, jak i czuciowego

• zabieg wykonuje się w znieczuleniu ogólnym lub miejscowym

• efekty podania widoczne po kilku dniach

• przeciwwskazania:

• schorzenia płytki motorycznej

• choroby neuronu obwodowego

• przyjmowanie leków wpływających na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (np. aminoglikozydów)

• skuteczność takiego sposobu leczenia: 80%

• rekomenduje się stosowanie leków antycholinergicznych [XLIII Kongres Polskiego Towarzystwa Urologicznego, Jachranka 2013]

1. generacja → Oksybutynina

2. generacja → Tolterodyna; Fezoterodyna; Trospium

3. generacja → Darifenacyna

4. generacja → Solifenacyna

• terapię można uzupełnić o inne preparaty wspomagające leczenie:

• trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (Imipramina, Doksepina)

• estrogeny

• leki o aktywności adrenergicznej (Tamsulozyna, Doksazosyna)

• leki podawane dopęcherzowo (Oksybutynina)

• dawkowanie leków w nietrzymaniu moczu:

Oksybutynina	wybiórczy M2 i M3	T^1/2= 3-4h	dawka: 2,5-15 mg
Tolterodyna	niewybiórczy	T^1/2= 3-6h	dawka: 2-4 mg
Fezoterodyna	niewybiórczy	T^1/2= 7h	dawka: 4-8 mg
Daryfenacyna	wybiórczy M3	T^1/2= 12h	dawka: 10-15 mg
Solifenacyna	wybiórczy M2 i M3	T^1/2= 52h	dawka: 5-10 mg