Neurologia 2-2004.qxd

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

Ocena oœrodkowego dzia³ania toksyny botulinowej typu A w badaniu s³uchowych
i somatosensorycznych potencja³ów wywo³anych u chorych z dystoni¹ szyjn¹

The central action of botulinum toxin type A assessed by brain auditory

and somatosensory evoked potentials

Jaros³aw S³awek

, Daniel Rêc³awowicz

Oddzia³ Neurochirurgii Czynnoœciowej i Chorób Uk³adu Pozapiramidowego, Klinika Neurochirurgii, Akademia Medyczna w Gdañsku

Studenckie Ko³o Naukowe przy Klinice Neurochirurgii, Akademia Medyczna w Gdañsku

Neurologia i Neurochirurgia Polska 2004; 38, 2: 93–99

Adres do korespondencji: dr med. Jaros³aw S³awek, Oddzia³ Neurochirurgii Czynnoœciowej i Chorób Uk³adu Pozapiramidowego, Klinika Neurochirurgii,
Akademia Medyczna, ul. Dêbinki 7, 80-211 Gdañsk, e-mail: jaroslawek@amg.gda.pl, jarslawek@poczta.onet.pl
Pracê otrzymano: 25.09.2003; przyjêto do druku: 9.03.2004

S tt rr e

e ss zz cc zz e

e n

n ii e

Wssttêêp

p ii cceell p

prraaccyy:: Niektóre efekty kliniczne oraz objawy

niepo¿¹dane  trudno  wyt³umaczyæ  jedynie  obwodowym  (na
poziomie  p³ytki  nerwowo-miêœniowej)  dzia³aniem  toksyny
botulinowej  (BTX-A).  Celem  badania  by³a  ocena  wp³ywu
dzia³ania BTX-A na struktury oœrodkowego uk³adu nerwo-
wego, poprzez analizê wartoœci potencja³ów wywo³anych so-
matosensorycznych i s³uchowych.
M

Maatteerriiaa³³ ii m

meettood

dyy:: Badan¹ grupê stanowi³o 23 chorych (13 ko-

biet i 10 mê¿czyzn w wieku od 25 do 71 lat, œrednia wieku – 46
lat) z idiopatyczn¹ dystoni¹ szyjn¹. U 12 chorych porównano
wyniki badania s³uchowych potencja³ów wywo³anych z pnia
mózgu, a u 11 wyniki badania somatosensorycznych potencja-
³ów wywo³anych z koñczyn górnych przed i 4–6 tyg. po poda-
niu BTX-A. Lek (Botox u 14 chorych, Dysport u 9 chorych)
podawano do miêœni szyi: mostkowo-obojczykowo-sutkowego,
p³atowatego g³owy, czworobocznego i dŸwigacza ³opatki.
W

Wyyn

niik

kii:: Nie zaobserwowano istotnych statystycznie ró¿nic

w latencjach i interlatencjach odpowiedzi w obu modalno-
œciach potencja³ów przed i po podaniu BTX-A. Nie obser-
wowano objawów ubocznych.
W

niioossk

kii:: Uzyskane wyniki mog¹ przemawiaæ za brakiem

bezpoœredniego centralnego dzia³ania BTX-A. Obserwowane
przez innych autorów, odleg³e od miejsca podania leku efekty
kliniczne lub zmiany niektórych parametrów elektrofizjolo-
gicznych oraz zmiany w czynnoœciowej diagnostyce obrazo-

A b

b ss tt rr a

a cc tt

Baacck

grroou

d aan

d p

urrp

poossee:: Botulinum toxin type A (BTX-A)

acts  as  a neuromuscular  blocker  in  the  release  of
acetylcholine.  Nevertheless,  some  clinical  effects  and  side
effects are difficult to explain only due to the peripheral mode
of  action.  The  aim  of  the  study  was  to  assess  the  central
effects of BTX-A by measuring the two modalities of evoked
potentials (somatosensory and brain-stem auditory).
M

Maatteerriiaall aan

d m

meetth

hood

dss:: In 23 patients (13 females, 10 males,

mean  age  of  46,  range  of  25-71)  with  idiopathic  cervical
dystonia  (never  treated  with  BTX-A)  brainstem  auditory
evoked  responses  (BAER)  and  somatosensory  evoked
potentials  from  upper  extremities  (SEP)  were  performed
before and 4-6 weeks after BTX-A administration. BTX-A
(Botox  in  14  patients,  Dysport  in  9 patients)  was  injected
into neck muscles: sternocleidomastoideus, splenius capitis,
trapezius and levator scapulae.
R

Reessu

ullttss:: The authors did not find any statistically significant

differences in basic parameters (latency and interlatency of
I, III, V in BAER and N9, N13, N20 and P25 responses
in SEP) before and after BTX-A administration.
C

Coon

nccllu

ussiioon

nss:: It seems that BTX-A does not have any direct

central  effect  or  the  methods  are  not  sensitive  enough  to
detect  them.  Remote  (anatomically  distant)  clinical  effects
seen  by  other  authors  or  side  effects  may  be  explained  by
indirect  mechanism  due  to  deafferentation  of  stimuli  from

ARTYKU£ ORYGINALNY/

ORIGINAL PAPER

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

Jaros³aw S³awek, Daniel Rêc³awowicz

wej, mog¹ byæ wynikiem dzia³ania poœredniego, polegaj¹cego
na modyfikacji ³uków odruchowych w wyniku deaferentacji
pobudzeñ, p³yn¹cych z wrzecion nerwowo-miêœniowych lub
rozsiewie hematogennym BTX-A z miejsca podania.

S³³oow

waa k

kllu

ucczzoow

wee:: toksyna botulinowa, dystonia szyjna, po-

tencja³y wywo³ane.

muscle spindles after BTX-A injection and thus modifying
the central loops of reflexes or due to unpredictable
hematogenous spread of BTX-A to distant muscles.

Keeyy w

woorrd

dss:: botulinum toxin, cervical dystonia, evoked

potentials.

Wssttê

êp

p ii cce

ell p

prra

accyy

Toksyna botulinowa typu A (BTX-A) zaczê³a byæ

szeroko stosowana w praktyce klinicznej wraz z wpisa-
niem jej na listê leków przez Komisjê FDA w Stanach
Zjednoczonych  w 1989  r.  Rok  póŸniej,  w raporcie
Amerykañskiej  Akademii  Neurologii  uznano  iniekcje
BTX-A  za  skuteczn¹  metodê  leczenia  kurczu  powiek
oraz po³owiczego kurczu twarzy [1]. Od tego czasu li-
sta potencjalnych jej zastosowañ znacznie siê rozszerzy-
³a  (spastycznoœæ,  dr¿enie,  nadpotliwoœæ,  œlinienie,  me-
dycyna  estetyczna,  zespo³y  bólowe,  szczelina  odbytu,
achalazja  prze³yku),  a wiele  wskazañ  (dystonia  szyjna,
spastycznoœæ,  korekcja  zmarszczek)  uzyska³o  oficjalne
rejestracje  [2].  Sukces  toksyny  jako  leku  jest  efektem
wysokiej  skutecznoœci  terapeutycznej,  jej  lokalnego
dzia³ania (w miejscu podania) i wysokiego bezpieczeñ-
stwa leczenia. Wiadomo, ¿e toksyna dzia³a poprzez za-
hamowanie uwalniania acetylocholiny (ACh) z zakoñ-
czeñ presynaptycznych. Wywo³uje ona blok nerwowo-
-miêœniowy lub blok w dzia³aniu obwodowych zakoñ-
czeñ cholinergicznych w gruczo³ach potowych i œlinian-
kach. Molekularny mechanizm jej obwodowego dzia³a-
nia  zosta³  stosunkowo  dobrze  poznany.  Serologiczna
odmiana typu A toksyny botulinowej (w dostêpnych na
rynku preparatach Botox i Dysport) dzia³a poprzez en-
zymatyczne uszkodzenie bia³ka SNAP-25 (synaptosomal
protein

) w zakoñczeniach presynaptycznych, co z kolei

hamuje  uwolnienie  acetylocholiny  do  szczeliny  synap-
tycznej [2]. Od pocz¹tku klinicznego stosowania tok-
syny botulinowej jako leku badano tak¿e, czy podobnie
jak  toksyna  tê¿cowa,  poprzez  transport  wsteczny  do
rdzenia, dzia³a ona równie¿ oœrodkowo. Na podstawie
badañ eksperymentalnych i obserwacji klinicznych, nie-
którzy  autorzy  postulowali  taki  w³aœnie  mechanizm.
Niektóre  objawy  uboczne  tak¿e  pojawiaj¹  siê  w miej-
scach odleg³ych od podania leku. Zatem problem – czy
dzia³anie toksyny ogranicza siê jedynie do dzia³ania lo-
kalnego, obwodowego, czy te¿ ma ona równie¿ dzia³a-
nie  oœrodkowe,  pozostaje  nadal  przedmiotem  badañ.
Celem  obecnego  badania  by³a  obserwacja  potencja³ów

wywo³anych  somatosensorycznych  z koñczyn  górnych
(SEP)  oraz  s³uchowych  potencja³ów  wywo³anych
z pnia  mózgu  (BAER)  w grupie  chorych  z dystoni¹
szyjn¹ przed i po podaniu BTX-A do miêœni szyi.

atte

erriia

a³³ ii m

etto

dyy

Badaniem objêto grupê 23 chorych (13 kobiet i 10

mê¿czyzn,  œredni  wiek:  46  lat,  przedzia³:  25–71  lat)
z idiopatyczn¹  dystoni¹  szyjn¹.  W celu  wykluczenia
dystonii objawowej u wszystkich chorych wykonano ba-
danie tomografii komputerowej g³owy, a u chorych po-
ni¿ej 50. roku ¿ycia badanie poziomu miedzi i cerulo-
plazminy w surowicy oraz badanie przedniego odcinka
oka  w lampie  szczelinowej.  ¯aden  z chorych  nie  by³
wczeœniej  leczony  toksyn¹  botulinow¹.  Zastosowano
2 dostêpne na rynku preparaty BTX-A: Botox (Aller-
gan

) u 14 chorych i Dysport (Ipsen

) u 9 chorych.

Lek  podawano  w postaci  lokalnych  wstrzykniêæ  do
nadaktywnych  miêœni  szyi  (mostkowo-obojczykowo-
-sutkowego,  p³atowatego  g³owy,  czworobocznego,
dŸwigacza ³opatki), w rozcieñczeniu: 5 j/0,1 ml soli fi-
zjologicznej  (Botox)  i 20  j/0,1  ml  (Dysport).  Œrednie
dawki  leku  wynosi³y:  dla  Botoxu  –  126,7  j  (90–200),
dla Dysportu – 564 j (460–920). Badanie przeprowa-
dzono 2-krotnie: przed podaniem BTX-A oraz miêdzy
4. a 6. tyg. po podaniu leku (na szczycie jego dzia³ania).
U 11 chorych wykonano badanie somatosensorycznych
potencja³ów  wywo³anych  z koñczyn  górnych  (SEP,
3 chorych otrzyma³o Botox, a 8 – Dysport), a u 12 cho-
rych  badanie  s³uchowych  potencja³ów  wywo³anych
z pnia mózgu (BAER, 11 otrzyma³o Botox, 1 – Dys-
port).  Badanie  przeprowadzono  za  pomoc¹  aparatu
Sapphire-Premiere firmy Medelec

, w wygodnej pozy-

cji le¿¹cej, umo¿liwiaj¹cej utrzymanie stabilnej pozycji
g³owy. Badanie SEP przeprowadzono dra¿ni¹c obu-
stronnie bodŸcem prostok¹tnym o natê¿eniu wywo³uj¹-
cym ruch kciuka nerwy poœrodkowe i odbieraj¹c odpo-
wiedzi: w punkcie Erba (w dole nadobojczykowym) –
N9, na wysokoœci wyrostka kolczystego krêgu C

–

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

N13 oraz kontalateralnie na powierzchni czaszki
w punktach C

’ i C

’ – N20 i P25 z elektrod¹ referen-

cyjn¹  w punkcie  Fz  (pierwotna  kora  czuciowa,  roz-
mieszczenie  elektrod  w uk³adzie  10–20).  Badanie
BAER przeprowadzono tak¿e w wygodnej pozycji le-
¿¹cej,  dra¿ni¹c  bodŸcem  s³uchowym  (klikniêcie w s³u-
chawkach)  o poziomie  g³oœnoœci  70  dB  powy¿ej  prze-
ciêtnego progu s³yszalnoœci. Rejestracje przeprowadzono
jednoczeœnie  za  pomoc¹  2 par  elektrod  powierzchnio-
wych ustawionych na poziomie wyrostków sutkowatych,
z elektrod¹ odniesienia w punkcie Cz na szczycie g³owy.

Ka¿de badanie przeprowadzono 2-krotnie w celu oceny
powtarzalnoœci zapisów. Oceniane parametry to: w przy-
padku SEP – latencje i interlatencje odpowiedzi N9,
N13, N20 i P25 oraz w przypadku BAER – latencje
i interlatencje odpowiedzi I, III, V. Wyniki poddano ana-
lizie statystycznej z u¿yciem testu t-Studenta.

Wyyn

niik

kii

Porównanie wyników latencji i interlatencji, wyko-

nane oddzielnie dla ka¿dej ze stron (prawa – lewa),

Oœrodkowe dzia³anie toksyny botulinowej typu A

LLa

atte

nccjje

e ii iin

ntte

errlla

atte

nccjje

Œrre

niia

dcch

h.. ssttd

d..

LLa

atte

ncciie

ess a

d iin

ntte

errlla

atte

ncciie

ess

Stta

arrd

d d

evviia

attiio

N9 prawy – N9 right

10,52

1,36

N9 prawy po podaniu – N9 right, after BTX-A

10,83

1,17

0,27

N13 prawy – N13 right

14,28

1,65

N13 prawy po podaniu – N13 right, after BTX-A

14,22

1,15

0,73

N20 prawy – N20 right

19,84

1,53

N20 prawy po podaniu – N20 right, after BTX-A

20,01

1,36

0,04

P25 prawy – N25 right

23,16

1,41

P25 prawy po podaniu – N25 right, after BTX-A

23,68

1,82

0,06

N9–N13 prawy – N9-N13 right

3,83

1,33

N9–N13 prawy po podaniu – N9-N13 right, after BTX-A

3,38

0,43

0,26

N9–N20 prawy – N9-N20 right

9,18

1,16

N9–N20 prawy po podaniu – N9-N20 right, after BTX-A

9,17

0,46

0,99

N13–N20 prawy – N13-N20 right

5,35

0,76

N13–N20 prawy po podaniu – N13-N20 right, after BTX-A

5,80

0,44

0,06

N9 lewy – N9 left

10,52

1,35

N9 lewy po podaniu – N9 left, after BTX-A

10,53

1,23

0,86

N13 lewy – N13 left

14,37

1,49

N13 lewy po podaniu – N13 left, after BTX-A

14,28

1,47

0,68

N20 lewy – N20 left

19,89

1,69

N20 lewy po podaniu – N20 left, after BTX-A

19,85

1,51

0,75

P25 lewy – N25 left

23,75

1,97

P25 lewy po podaniu – N25 left, after BTX-A

23,98

1,89

0,30

N9–N13 lewy – N9-N13 left

3,78

0,44

N9–N13 lewy po podaniu – N9-N13 left, after BTX-A

3,75

0,55

0,83

N9–N20 lewy – N9-N20 left

9,35

0,58

N9–N20 lewy po podaniu – N9-N20 left, after BTX-A

9,35

0,56

0,96

N13–N20 lewy – N13-N20 left

5,57

0,72

N13–N20 lewy po podaniu – N13-N20 left, after BTX-A

5,55

0,59

0,93

TTaabbeellaa 11.. Wyniki œrednich pomiarów czasów latencji odpowiedzi N9, N13, N20 i P25 oraz interlatencji N9–N13, N9–N20 i N13–N20 somatosensorycznych po-
tencja³ów wywo³anych (SEP). Wartoœci dla lewej i prawej strony, przed i po podaniu BTX-A
TTaabbllee 11.. Mean results of latency and interlatency of N9, N13, N20 and P25 responses in somatosensory evoked potentials (SEP). Mean results for both right and
left side, before and after BTX-A administration

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

w obu ocenianych modalnoœciach potencja³ów wywo³a-
nych  nie  wykaza³o  statystycznie  znamiennych  ró¿nic
w okresie przed i po podaniu BTX-A (p>0,05). Wy-
niki  przedstawiono  w tab.  1.  i 2.  Jedynie  w analizie
1 parametru – latencji odpowiedzi N20 po prawej stro-
nie  zanotowano  graniczn¹  wartoœæ  poziomu  ufnoœci
(p=0,04). U ¿adnego chorego nie obserwowano obja-
wów ubocznych po podaniu leku. Dobr¹ poprawê kli-
niczn¹  zanotowano  u 7 chorych,  umiarkowan¹  u 13
chorych, brak poprawy u 3 chorych.

mó

ów

wiie

niie

Zastosowanie BTX-A w wielu wskazaniach medycz-

nych sta³o siê powodem zainteresowania mechanizmami

jej  dzia³ania.  Mechanizmy  te  odpowiedzialne  s¹  za  jej
skutecznoœæ  kliniczn¹,  ale  tak¿e  mog¹  byæ  powodem
dzia³añ  niepo¿¹danych.  Szereg  obserwacji  klinicznych
trudnych jest do wyt³umaczenia jedynie w kontekœcie ob-
wodowego  dzia³ania  BTX-A.  Tak¿e  niektóre  badania
eksperymentalne  sugeruj¹  jej  oœrodkowe  dzia³anie.
W badaniach  na  modelu  zwierzêcym  Wiegand  i wsp.
znaleŸli  znakowan¹  izotopowo  BTX-A  w proksymal-
nych czêœciach nerwu oraz w rdzeniu krêgowym u kota
po domiêœniowym, obwodowym jej podaniu [3]. Bada-
nie  to  mo¿e  sugerowaæ  istnienie  zjawiska  wstecznego
transportu BTX-A do centralnego uk³adu nerwowego.
Zachodzi jednak pytanie, czy transportowi podlega ak-
tywna  czêœæ  cz¹steczki  BTX-A  i czy  w zwi¹zku  z tym
mo¿e ona wywieraæ na tym poziomie jakiœ efekt funkcjo-

Jaros³aw S³awek, Daniel Rêc³awowicz

LLa

atte

nccjje

e ii iin

ntte

errlla

atte

nccjje

Œrre

niia

dcch

h.. ssttd

d..

LLa

atte

ncciie

ess a

d iin

ntte

errlla

atte

ncciie

ess

Stta

arrd

d d

evviia

attiio

I prawy – I right

1,70

0,14

I prawy po podaniu – I right, after BTX-A

1,71

0,20

0,11

III prawy – III right

3,84

0,18

III prawy po podaniu – III right, after BTX-A

3,91

0,24

0,52

V prawy – V right

5,74

0,41

V prawy po podaniu – V right, after BTX-A

5,59

0,43

0,57

I–III prawy – I-III right

2,14

0,16

I–III prawy po podaniu – I-III right, after BTX-A

2,19

0,14

0,58

III–V prawy – III-V right

1,95

0,31

III–V prawy po podaniu – III-V right, after BTX-A

1,68

0,35

0,92

I–V prawy – I-V right

4,12

0,37

I–V prawy po podaniu – I-V right, after BTX-A

3,88

0,37

0,84

I lewy – I left

1,72

0,22

I lewy po podaniu – I left, after BTX-A

1,70

0,13

0,22

III lewy – III left

3,85

0,15

III lewy po podaniu – III left, after BTX-A

3,79

0,31

0,45

V lewy – V left

5,75

0,28

V lewy po podaniu – V left, after BTX-A

5,81

0,31

0,35

I–III lewy – I-III left

2,13

0,18

I–III lewy po podaniu – I-III left, after BTX-A

2,11

0,32

0,17

III–V lewy – III-V left

1,85

0,25

III–V lewy po podaniu – III-V left, after BTX-A

2,07

0,39

0,87

I–V lewy – I-V left

3,98

0,27

I–V lewy po podaniu – I-V left, after BTX-A

4,14

0,29

0,78

TTaabbeellaa 22.. Wyniki œrednich pomiarów latencji odpowiedzi I, III i V i interlatencji I–III, III–V i I–V s³uchowych potencja³ów wywo³anych (BAER). Wartoœci uœrednio-
ne dla lewej i prawej strony
TTaabbllee 22.. Mean results of latency and interlatency of I, III and V responses in brainstem auditory evoked responses (BAER). Mean results for both right and left side,
before and after BTX-A administration

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

nalny.  Po  podaniu  do  miêœni  cz¹steczka  BTX-A  wi¹¿e
siê  ze  swoistymi  miejscami  na  b³onie  zakoñczeñ  presy-
naptycznych,  poprzez  które  ulega  internalizacji  i po
od³¹czeniu transportowego ³añcucha ciê¿kiego mo¿e blo-
kowaæ  uwalnianie  ACh  z pêcherzyków  synaptycznych,
za co odpowiedzialny jest dzia³aj¹cy jak enzym ³añcuch
lekki.  Jednak¿e  BTX-A  mo¿e  równie¿  ulec  zwi¹zaniu
z centralnie  po³o¿onymi  komórkami  Renshawa
(i  zmniejszaæ  ich  aktywnoœæ),  po  podaniu  leku  bezpo-
œrednio  do  rdzenia  [3].  Podobny  efekt  zahamowania
uwalniania  ACh  udowodniono  w cholinergicznych  ko-
mórkach mózgowych [4]. Fakty te przemawiaj¹ za ist-
nieniem potencjalnych mo¿liwoœci oœrodkowego dzia³a-
nia cz¹steczki BTX-A. Ten efekt oœrodkowy jest trudny
do udowodnienia u ludzi, z uwagi na brak skutecznych
narzêdzi oceny. Jednak¿e równie¿ i tutaj szereg obserwa-
cji  doœwiadczalnych  i klinicznych  przemawia  za  istnie-
niem centralnego efektu dzia³ania BTX-A. Priori i wsp.
wykryli zmianê tzw. hamowania reciprokalnego w miê-
œniach  agonistach  i antagonistach  na  przedramieniu,
u chorych  z kurczem  pisarskim.  W kurczu  pisarskim
funkcja  hamowania  reciprokalnego,  zapewniaj¹ca  har-
monijn¹ pracê agonistów i antagonistów (skurcz jednych
wywo³uje  rozkurcz  drugich),  jest  zaburzona,  co  powo-
duje  tzw.  kokontrakcjê  (wspó³skurcz)  miêœni  antagoni-
stów. Trzy tygodnie po podaniu BTX-A autorzy obser-
wowali wyd³u¿enie tzw. drugiej fazy hamowania recipro-
kalnego, co powoduje przywrócenie harmonijnej funkcji
agonistów i antagonistów [5]. Podobne obserwacje do-
tycz¹ chorych z dr¿eniem samoistnym, leczonych BTX-
A  [6].  Jednak¿e  autorzy  t³umacz¹  to  modyfikacj¹
(zmniejszeniem) stymulacji p³yn¹cej w³óknami aferent-
nymi z wrzecion nerwowo-miêœniowych do rdzenia, co
nasila tym samym hamowanie presynaptyczne na pozio-
mie rdzenia. Od czasu badañ Rosales i wsp., które do-
wodz¹ szczególnego powinowactwa BTX-A do zakoñ-
czeñ motoneuronów gamma we wrzecionach nerwowo-
-miêœniowych, taki mechanizm dzia³ania BTX-A wyda-
je  siê  mo¿liwy  i wyt³umaczalny  [7].  Wniosek  p³yn¹cy
z tych badañ – to mo¿liwoœæ zmiany pobudliwoœci neu-
ronów rdzenia pod wp³ywem obwodowego, domiêœnio-
wego podania BTX-A. Jednak¿e nasuwa siê pytanie, czy
centralny efekt dzia³ania toksyny jest efektem bezpoœred-
nim  (transport  wsteczny  do  rdzenia)  czy  poœrednim
(wp³yw na ³uki odruchowe i system wzajemnych sprzê-
¿eñ zwrotnych). Wydaje siê, ¿e bardziej prawdopodobny
jest mechanizm poœredni. Mo¿e za tym przemawiaæ fakt
braku wp³ywu BTX-A na wzajemne (reciprokalne) ha-
mowanie miêœni u chorych ze spastycznoœci¹ [8]. Gdy-
by dzia³anie leku by³o bezpoœrednio oœrodkowe, to wyda-

je siê, ¿e by³oby ono niezale¿ne od patofizjologii schorze-
nia. Ró¿nica miêdzy dystoni¹ i spastycznoœci¹ wskazuje
na  inny  mechanizm  aferentnych  sprzê¿eñ  zwrotnych
w obu tych zjawiskach. Wp³yw BTX-A na funkcje ko-
rowe potwierdzaj¹ tak¿e badania obrazowe i czynnoœcio-
we z zastosowaniem pozytronowej tomografii emisyjnej
(PET) [9] oraz przezczaszkowej stymulacji magnetycz-
nej  [8].  Wyst¹pienie  odleg³ych  anatomicznie  efektów
dzia³ania BTX-A mo¿e wynikaæ z dyfuzji niewielkiej ilo-
œci leku drog¹ krwi do innych miêœni lub do zakoñczeñ
uk³adu autonomicznego. Mo¿e to byæ powodem obser-
wowanych zmian w przewodnictwie nerwowo-miêœnio-
wym, np. w badaniu EMG pojedynczego w³ókna (SF-
EMG)  [10],  zmian  w badaniu  odruchów  sercowych
[11],  czy  znajdowania  cz¹steczek  znakowanej  izotopo-
wo toksyny w obrêbie struktur oœrodkowego uk³adu ner-
wowego [3,12,13]. Badania Boguckiego, który w mode-
lu  zwierzêcym  przecina³  nerw  obwodowy,  eliminuj¹c
tym  samym  mo¿liwy  transport  wsteczny,  potwierdzi³o
istnienie  mimo  to  zaburzeñ  transmisji  nerwowo-miê-
œniowej w badaniu SF-EMG w miêœniach odleg³ych, co
sugeruje raczej hematogenny rozsiew BTX-A z miejsca
podania [10]. Z drugiej strony nale¿y zaznaczyæ, ¿e mi-
mo takiego rozsiewu, nawet przy podaniu jednorazowo
du¿ych dawek BTX-A objawy uboczne zwi¹zane z tym
efektem s¹ ma³o nasilone i wystêpuj¹ w niewielkim od-
setku przypadków [14].

Wyniki badañ potencja³ów wywo³anych, dotycz¹ce

wp³ywu BTX-A na struktury oœrodkowe s¹ kontrower-
syjne. Giladi i Chistyakov obserwowali statystycznie zna-
mienne  wyd³u¿enie  latencji  odpowiedzi  III  i skrócenie
interlatencji III–V w badaniu BAER u chorych z dysto-
ni¹ szyjn¹ [15,16]. Obserwowano tak¿e po podaniu le-
ku poprawê morfologii krzywej BAER. Jednak¿e bada-
nie potencja³ów wywo³anych u chorych z krêczem karku
jest  znacznie  utrudnione  z powodu  ruchów  dystonicz-
nych, które mog¹ wp³ywaæ na morfologiê zapisu. Mie-
si¹c po podaniu BTX-A, w zwi¹zku z popraw¹ klinicz-
n¹ i zmniejszeniem nasilenia ruchów g³owy krzywa mo-
¿e  rzeczywiœcie  ulegaæ  normalizacji,  ale  nie  jest  pewne,
czy ma to zwi¹zek z bezpoœrednim oœrodkowym wp³y-
wem BTX-A. Podobnie, jak w naszym materiale (gra-
niczna wartoœæ poziomu ufnoœci dla odpowiedzi N20 po
stronie  prawej,  wskazuj¹ca  na  istotn¹  ró¿nicê  latencji
przed  i po  podaniu  leku,  nie  pozwala  na  wysuniêcie
wniosku o oœrodkowym dzia³aniu BTX-A, tym bardziej,
¿e oceniana grupa by³a stosunkowo ma³a), Ce i wsp. nie
potwierdzili  zmian  w badaniu  BAER  u 23  chorych
z dystoni¹ szyjn¹ i 14 z po³owiczym kurczem twarzy po

Oœrodkowe dzia³anie toksyny botulinowej typu A

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

podaniu BTX-A, podobnie jak i inni autorzy [17,18].
Podobnie R

ka i wsp. nie stwierdzili zmian w latencji

i interlatencji odpowiedzi w badaniu BAER w populacji
26 chorych z dystoni¹ szyjn¹ i 11 z kurczem powiek i po-
³owiczym kurczem twarzy. Jednak¿e znamiennie istotnie
wzros³a w ich badaniu amplituda odpowiedzi I i V 2 tyg.
po podaniu BTX-A, co autorzy t³umacz¹ odruchowym
wp³ywem  zmniejszenia  impulsacji  z wrzecion  miêœnio-
wych miêœni szyi [19]. Amplituda jednak¿e, jak wspo-
mniano  wczeœniej,  jest  bardzo  zmiennym  parametrem,
a wp³yw  patologicznych  mimowolnych  ruchów  g³owy
w dystonii szyjnej mo¿e byæ powodem zafa³szowania wy-
ników.  W badaniu  potencja³ów  somatosensorycznych
u chorych z dystoni¹ szyjn¹ obserwuje siê zmiany kon-
tralateralne  do  kierunku  ruchu  g³owy  w obrêbie  koro-
wych potencja³ów N30 (wzrost amplitudy), który to ob-
raz ulega normalizacji po podaniu BTX-A [20]. W na-
szym  badaniu,  przeprowadzonym  wg  standardów  kli-
nicznych  przyjêtych  w codziennej  praktyce  klinicznej
(potencja³y  wywo³ane  o krótkiej  latencji),  nie  oceniano
odpowiedzi  o œredniej  i d³ugiej  latencji,  wymagaj¹cych
innego rozmieszczenia elektrod, co mo¿e byæ powodem
braku statystycznie znamiennych zmian przed i po poda-
niu BTX-A. Wyniki uzyskane przez Ka

ovskiego i wsp.

sugeruj¹  jednak¿e  równie¿  poœredni  jedynie  wp³yw
BTX-A na reorganizacjê aktywnoœci korowej pod wp³y-
wem  raczej  obwodowego  i wtórnie  odruchowego
(zmniejszenie nap³ywu bodŸców aferentnych z wrzecion
do rdzenia i dalej do kory) dzia³ania leku. Brak zmian
wykrywanych w badaniu potencja³ów wywo³anych mo¿e
byæ wynikiem braku bezpoœredniego oœrodkowego dzia-
³ania leku. Mo¿liwe jest jednak tak¿e, ¿e badania te ma-
j¹ nisk¹ czu³oœæ lub struktury podlegaj¹ce badaniu nie s¹
celem  (substratem)  anatomicznym  lub  fizjologicznym
oœrodkowego dzia³ania BTX-A. Informacje te maj¹ rów-
nie¿  istotne  znaczenie  dla  interpretacji  mechanizmów
objawów ubocznych dzia³ania leku.

Jak dot¹d brak jest dowodów na bezpoœredni cen-

tralny efekt dzia³ania BTX-A, a transport wsteczny czê-
œci  cz¹steczki  toksyny  do  rdzenia  nie  ma  implikacji
funkcjonalnych.  Poœredni  modyfikuj¹cy  wp³yw  dzia³a-
nia BTX-A na niektóre pêtle odruchowe i wp³yw na re-
organizacjê  funkcjonaln¹  struktur  oœrodkowych  mo¿e
byæ odpowiedzialny równie¿ za korzystne z klinicznego
punktu  widzenia  objawy,  np.  za  pojawianie  siê  remisji
lub  d³u¿szej  ni¿  zazwyczaj  poprawy  lub  zmniejszenie
nasilenia  innych  ruchów  mimowolnych  (np.  atetotycz-
nych czy dystonicznych w odleg³ych nieostrzykiwanych
miêœniach) po podaniu BTX-A. Wyniki badañ dotycz¹-

ce  bezpoœredniego  oœrodkowego  dzia³ania  BTX-A  nie
s¹ jednoznaczne, chocia¿ wiêkszoœæ autorów sk³ania siê
raczej  ku  uznaniu  mechanizmów  poœrednich,  zwi¹za-
nych ze zmian¹ w nap³ywie bodŸców aferentnych z miê-
œni. Wydaje siê, ¿e interesuj¹ce mog³yby byæ obserwacje
zmian parametrów elektrofizjologicznych u chorych le-
czonych d³ugofalowo BTX-A. Mog³yby one odpowie-
dzieæ na pytanie, czy powtarzane wstrzykniêcia BTX-A
(np.  w spastycznoœci)  mog¹  wywieraæ  wp³yw  na  pla-
stycznoœæ uk³adu nerwowego i przywracaæ prawid³owe
funkcjonowanie struktur oœrodkowych.

niio

ossk

kii

Toksyna botulinowa nie wywiera najprawdopodob-

niej bezpoœredniego dzia³ania oœrodkowego, zwi¹zane-
go z przenikaniem jej cz¹steczki (lub czêœci cz¹stecz-
ki) do rdzenia krêgowego lub mózgu. Zmiany obser-
wowane w niektórych badaniach elektrofizjologicz-
nych mog¹ wynikaæ z poœredniego jej dzia³ania, mody-
fikuj¹cego ³uki odruchowe miêdzy miêœniami a oœrod-
kowym uk³adem nerwowym.

PPiiœœm

miieennnniiccttw

woo

1. American Academy of Neurology. Assessment: the clinical

usefulness of botulinum toxin A in treating neurologic
disorders. Neurology 1990; 40: 1332-1336.

2. Dom¿a³ T.M. Toksyna botulinowa w praktyce lekarskiej. Wyd.

Czelej

, Lublin 2002.

3. Wiegand H., Erdman G., Wellhoner H.H. 125-I labeled

botulinum toxin A neurotoxin: pharmacokinetics in cats after
intramuscular injection. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
1976; 292: 161-165.

4. Gundersen C.B.Jr, Howard B.D. The effects of botulinum

toxin on acetylcholine metabolism in mouse brain slices and
synaptosomes. J Neurochem 1978; 31: 1005-1013.

5. Priori A., Berardelli A., Mercuri B. Physiological effects

produced by BoNT treatment of upper limb dystonia.
Changes in reciprocal inhibition between forearm muscles.
Brain

1995; 118: 801-807.

6. Modugno N., Priori A., Berardelli A. BoNT restores

presynaptic inhibition of group Ia afferents in patients with
essential tremor. Muscle Nerve 1998; 21: 1701-1705.

7. Rosales R.L., Arimura K., Ikenaga S. i wsp. Extrafusal and

intrafusal muscle effects in experimental botulinum toxin
A injection. Muscle Nerve 1996; 19: 488-496.

8. Berardelli A., Gilio F., Curra A. Effects of botulinum toxin type

A on central nervous system function. W: Scientific and
therapeutic aspects of botulinum toxin. Brin M.F., Hallett M.
(red). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2002; s. 171.

9. Ceballos-Baumann A.O., Sheean G., Passingham R.E.

Botulinum toxin does not reverse the cortical dysfunction

Jaros³aw S³awek, Daniel Rêc³awowicz

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

associated with writer’s cramp. A PET study. Brain 1997;
120: 571-582.

10. Bogucki A. Zaburzenia transmisji nerwowo-miêœniowej

wywo³ane przez toksynê botulinow¹: badania metod¹
elektromiografii pojedynczego w³ókna (SFEMG). Rozprawa
habilitacyjna, Akademia Medyczna w £odzi, 1999.

11. Girlanda P., Vita G., Nocolosi C. Botulinum toxin therapy:

distant effects on neuromuscular transmission and autonomic
nervous system. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 844-845.

12. Garner C.G., Staube A., Witt T.N. i wsp. Time course of

distant effects of local injections of botulinum toxin. Mov
Disord

1993; 8: 33-37.

13. Haberman E. 125-I labeled neurotoxin from Clostridium

botulinum A: preparation, binding to synaptosomes and ascent
to the spinal cord. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1974;
281: 47-56.

14. S³awek J., Du¿yñski W., Maci¹g-Tymecka I. i wsp. Are

botulinum toxin A injections a safe method of therapy? Analysis
of side effects in neurology, rehabilitation and gastroenterology.
J Neurol Sci

2001; 187 (suppl 1): S185.

15. Giladi N. The non-neuromuscular effects of botulinum toxin

injections. Eur J Neurol 1995; 2 (suppl. 3): 11.

16. Chistyakov A., Giladi N., Hafner H. i wsp. The effect of

botulinum toxin treatment for cranio-cervical dystonia on
brainstem auditory and trigeminal evoked potentials. Mov
Disord

1994; 9 (suppl. 1): 560.

17. Ce P. Central Effects of botulinum toxin: study of brainstem

auditory evoked potentials. Eur J Neurol 2000; 7: 747.

18. Behari M., Raju G.B. Electrophysiological studies in patients

with blepharospasm before and after botulinum toxin
A therapy. J Neurol Sci 1996; 135: 74-77.

19. R

ka E., Jech R., Roth J. Brainstem evoked potentials

evidence of distant effects of botulinum toxin. Mov Disord
1998; 13 (suppl. 2): 36.

20. Ka

ovský P., Streitová H., Dufek J. i wsp. Change in

lateralization of the P22/N30 cortical component of the median
nerve somatosensory evoked potentials in patients after
successful treatment with botulinum toxin A. Mov Disord 1998;
13: 108-117.

Oœrodkowe dzia³anie toksyny botulinowej typu A