CIEMNA STRONA

FARMAKOLOGII:

WSPÓŁPRACA LEKARZA Z

FARMACEUTĄ

Jacek Spławiński
emeryt

jaceksplawinski@yahoo.com

ŻEBY LECZYĆ TRZEBA NAPISAĆ
RECEPTĘ

Pomińmy zadanie lekarza: diagnozę
Załóżmy, że to reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)
• określić cel leczenia:
- zmniejszenie bólu przez zmniejszenie odczynu zap,
- zatrzymanie procesu zapalnego
(uwaga: różne leki !)
• wybrać lek (

wiek, płeć, waga; czynniki genetyczne; inne choroby

interakcje)

czy uczulenie na ASA, czy owrzodzenia, czy koszt,

czy konieczność podawania raz dziennie ?

• np. wybieramy ibuprofen

(najmniej toksyczny z NSAID)

ale

pamiętajmy, że ibuprofen blokuje korzystne
działanie ASA na serce (chorzy z RZS po zawale w
90% przypadków otrzymują ASA)

ŻEBY LECZYĆ TRZEBA NAPISAĆ

RECEPTĘ, cd

• Ustalić reżym dawkowania:
- dawkowanie determinuje PK – jeśli pacjent ma

chory narząd, który odpowiada za eliminację
np. nerki wtedy trzeba zmienić dawkę

- ibuprofen jest eliminowany przez nerki i jego

t1/2 (2 g) może być znacznie wydłużony

- zwykła dawka ibuprofenu: 0.4 – 0.8 g cztery x

dziennie

• Monitorowanie pacjentów:
- ibuprofen może uszkodzić nerki
- lekarz nie ma możliwości monitorowania

WAŻNY TEMAT

Celem wykładu jest odpowiedź na pytanie czy idea

„pracujmy razem” ma szanse powodzenia

Arch Intern Med 2009 (Nov): leczenie nadciśnienia
• met tradycyjna: po 6 m-cach:skuteczność 30%
• współpraca lek + farm: po 6 m-cach skuteczność 64

2003:
w Anglii wprowadzono (DoH) pozycję „consultant

pharmacist”

Ann Pharmacother 2004: „In recent years, efforts to

improve the care of patients have focused on a team
approach in which professionals… physicians and
pharmacists…”

Podstawą współpracy lek-farm jest MEDYCYNA

FARMACEUTYCZNA

LEKARZE ZAJĘCI SĄ CZYMŚ

INNYM

Pod zapisaną w ustawie karą muszą uniknąć:
• braku określenia stopni refundacji
• braku kodu pocztowego pacjenta
• braku kodu uprawnień pacjenta
lub źle postawiony krzyżyk może być powodem

kary dla lekarza i zerwania umowy
refundacyjnej z apteką. Lekarze będą bali się
wypisywać leki refundowane, a aptekarze - je
wydawać. Będzie wesoło, bo:

o pacjenta nie trzeba się martwić tylko o prezesa
NFZ, On to bowiem oświadczył: fundusz nie jest
gotowy na wejście ustawy: nie ma komputerów i
urzędników !

JESZCZE GORZEJ: LEKARZE SĄ

OMYLNI
i pod wpływem firm
farmaceutycznych !

stetoskopy, walizki, pizze, mydła, kasety, książki

naukowe, darmowe wycieczki po Mississipi, T-
shirts, parasole, bilety lotnicze, postery na
ścianę, kalendarze, termosy, piłki tenisowe,
ołówki, wskaźniki laserowe, noże kieszonkowe i
kilka innych czasem w zaskakującej formie, i tak,
firma W. rozesłała nauszniki narciarskie do 19
000 lekarzy i obiecała szalik jeśli przyjmą "repa"
(44% lekarzy odpisało i przyjęło ofertę !!) – wg
T.J. Moore („Deadly Medicine”)

CO ZAWDZIĘCZAMY

LEKARZOM ?

Punkty z których w
wiekach średnich
upuszczano krew,
na podstawie:

• krew jest tylko

wytworzona,
• krew nie krąży,

tylko „zużywa”
się
• upust chroni przed

zakażeniem

W piśmiennictwie opis
przypadku sierżanta
ciętego szablą (utrata
krwi), któremu
upuszczono 4.8 l (!!) i
u którego cofnął się
stan zapalny rany, co
uznano za wynik
upustu

JESZCZE W
1799r

Najbardziej znany, leczony upustami krwi z

powodu anginy, Jerzy Waszyngton zmarł w
wiekiu 67 lat, upuszczono:

12-14 ounces - Mr Albin Rawlins
20 ounces - Dr James Craik
20 ounces - Dr James Craik
40 ounces - Dr James Craik
32 ounces - Dr Elisha Dick, razem: 3.75 litra

krwi

Ostatnie słowa prezydenta: „Pray take no more

trouble about me. Let me go quietly”

„KOPERNIK” W MEDYCYNIE:

PCA LOUIS

Louis posługując się statystyką dowiódł, że upust

krwi nie przynosi żadnej korzyści choremu

Dowodów naukowych dostarczył Wiedeńczyk,

Józef Dietl, który leczył zapalenie płuc dietą
(n=189) lub upustami (n=191). Śmiertelność
wśród leczonych upustami 20.4%, dietą: 7.4%

(Der Aderlass in den Lungenentzündungen. Klinisch
und physiologisch erörtert, 1849)

W uznaniu Krakowianie nazwali jedną z ulic

alejami Dietla ale zapytajcie Krakusów
czym zasłużył się Dietl to nie wiedzą !

SZCZYTY OMYLNOŚCI

• upusty krwi: od czasów egipskich do XIX w

– liczba ofiar – ponad setki milionów !

• leki:

Picrotoxin case:

ŚMIERTELNOŚĆ W DUŃSKICH

SZPITALACH PO WYCOFANIU

ANALEPTYKÓW

śmiertelność wśród samobójców z

22% spadła do 2.2%

KLASYCZNY PRZYKŁAD:
niedostatek wiedzy

Dipiridamol (Curantyl):

spektakularny rozkurcz n.wieńcowych
(izolowane serce i eksperymenty na
zwierzętach) – lek wprowadzono do klinik
i na szczęście nie był dostępny dla
wszystkich chorych (ograniczenia w
imporcie) tylko tych zza żółtych firanek
lub z dużą kasą

CO NAM SPADA, CO NAM

ROŚNIE

• Spada nam poziom wiedzy ponieważ (to są

twarde wyliczenia !) kiedy kończymy studia
wiedza przekazana nam na pierwszych trzech
latach jest już nieaktualna !

• Rośnie nam liczba osób z chorobą Alzheimera

(ch.A): pośród 65-latków 1000 nowych ch.A.
stwierdza się na 100 000 osób

• Rośnie nam liczba osób z demencją,

proporcjonalnie do wieku: w 2008 13.5 %
populacji – osoby powyżej 65 roku życia, a za 20
lat już 23.2 % populacji !!

Obsza
r

ische
mii

w tym obszarze naczynia
sparaliżowane w rozkurczu

przeszkoda miażdżycowa

ISCHEMIA WYMUSZA

ROZSZERZENIE NACZYŃ

naczynia

wieńcowe:

krew z okolicy zdrowej
płynie do obszaru ischemii,
ale nie po dipirydamolu !

ISCHEMIA

DIPYRIDAMOL

STARSI PAMIĘTAJĄ ILE PŁACONO ZA
CURANTYL

ARTERIOLES

JEST KORZYŚĆ: Dipirydamol (Curantyl)
stosuje się do wykrycia ischemii mięśnia
serca..kosztem..

CARDIAC ARRHYTHMIA

SUPPRESSION

TRIAL (CAST)

Przesłanki

• komorowe zaburzenia rytmu zwiększają

ryzyko zgonu chorych po zawale serca

• leki antyarytmiczne zmniejszają liczbę

komorowych zaburzeń rytmu

Hipoteza badawcza
skuteczne leczenie komorowych

zaburzeń rytmu zmniejsza

śmiertelność chorych po zawale serca

NEJM 1989

PRÓBA CAST

POPULACJA: chorzy po zawale serca, frakcja wyrzutowa

<40%,
komorowe pobudzenia przedwczesne

(PCV; >6/h)
lub częstoskurcz komorowy (VT; <15s)

PLAN:

ETAP I : ocena efektu
antyarytmicznego
(n=2309)

ETAP II : ocena przeżycia
(n=1727)

FLEKAINID (F)

ENKAINID (E)

wyłączeni (n=582)

E vs PLACEBO

F vs PLACEBO

NEJM

1989,

1991

Próba CAST: encainid i flecainid

WYNIKI:

Grupa E + F Grupa PLACEBO

ZGONY: 60 / 755 21 / 743

7,9

2,8

Względne ryzyko zgonu w grupie leczonej

zwiększone prawie 3 razy !

NNH: co 12 leczony ginie, w grupie placebo co

36.

LEKI SĄ TOKSYCZNE !

1999, 21 Maj: Vioxx (rofekokcib)

zarejestrowany, podstawa:

• badanie 8076 chorych (Rh.A.)

• opublikowane dopiero 23 List. 2000

2004, 30 Wrzes: Vioxx wycofany
stosowany przez 5,5 roku:

– 80 mln chorych

(Merck: $ 100 mln/rok – DTC)

– roczna sprzedaż: $ 2,5 mld

JAK POWSTAŁ VIOXX ?

Wiadomo było, że inhibitory COX-2

działają p-zapalnie i p-wrzodowo i nie
wywołują wrzodów – czy ta cecha
powtórzy się w dużym (> 8000) badaniu?

Cel: Czy u chorych z Rh.A. w

prospektywnym, randomizowanym
badaniu (ok. 8000 chorych) inhibitor
COX-2, rofekokcib (Vioxx) będzie
wywoływał mniej „zdarzeń” z pp aniżeli
inhibitor COX-1 (naproxen) ?

VIGOR - WYNIKI

Co to takiego „zdarzenia” ze strony PP ?

•

Perforacja wrzodu

•

Przeszkoda „wrzodowa” w żołądku lub
dwunastnicy

•

Krwawienia

Wynik badania: Vioxx tylko 0.6 %
naproxen 1.4 % CI:

0.2 do 0.8

na 100 pacjentów-lat; różnica: 0.8, stąd
NNT 1/0.008 = 125
lecząc 125 chorych przez rok Vioxxem
unika się jednego „zdarzenia”

VIOXX WYCOFANY

Zawał lub udar (w %):
naproxen

1,9

Vioxx

3,5

NNH:

1/0,016 = 62

„Owrzodzenie” pp (w %)
naproxen

1,4

Vioxx

0,6

NNT:

1/0,008 = 125

różnica 1.6

różnica 0.8

CO JEST NAJWAŻNIEJSZE W
BADANIACH ?

W 1999 Vioxx został wprowadzony

ponieważ:

naproxen

rofekokcib

Zdarzeni

„Zdarzenie” pp (w %):
naproxen

1,4

Vioxx

0,6

NNT: 1/0,008=

125

Ale: ZAWAŁ, UDAR

liczba
chorych

1 000

160 000

10 000 000

VIGOR

POPULACJA

2004: Vioxx wycofany, był
stosowany 5.5 roku i
spowodował:

Zawał lub udar (w %):
naproxen

1,9

Vioxx

3,5

NNH: 1/0,016 =

VIGOR - DYSKUSJA

• Nie wiadomo czy naproxen działał:

punkty na skali funkcji chorych były tak
blisko (poprawa o 0.11 i 0.12, a poziom
podstawowy ten sam: 0.59)

• Wykazano, że Vioxx znamiennie mniej

zdarzeń pp

• Stwierdzono, że zażywający Vioxx mieli

więcej zawałów serca (0.4%, naproxen
0.1%)

• Możliwe, że na 10 mln Vioxx przyczynił

się do 160 000 zawałów !

REWOLUCJA W BADANIACH

KLINICZNYCH

W ciągu ostatnich 40 lat dzięki zastosowaniu

metody badawczej (randomizowane,
kontrolowane badanie) odkryto, że następujące
postępowanie zmniejsza śm. i zachorowalność:

w zawale serca: trombolityki, aspiryna, klopidogrel, beta-

blokery, ACEI, leki obniżające cholestrol, angioplastyka

w chorobie wieńcowej: aspiryna, klopidogrel, inh.trombi.
w niewydolności serca: ACEI, beta-bl., spironolakton
w chirurgii: „by-passy”, wszczepiane defibrylatory serca
w zapobieganiu: statyny, obniżające ciśń., aspiryna

JESZCZE WAŻNIEJSZE

ODKRYCIA:

Nie pomagają i mogą przyspieszyć zgon:
w chorobach serca: za długi pobyt w łóżku, blokery

k. wapniowych (nifedypina), podwiązanie tętnicy
sutkowej wewnętrznej, niektóre leki p-arytmiczne,
inhibitory fosfodwuesterazy (np. viagra)

w położnictwie: stilbestrol
we wstrząsie: albumina
w zapobieganiu: witamina A i E, HRT
Zapobieganie jest szczególnie trudne do oceny

ponieważ panuje przekonanie, że im więcej zjemy
witamin tym bardziej będziemy zdrowsi. Ale
uwaga: można być „zdrowszym” tylko w wyniku
WKT czyli „wino+kobiety+trening” ale nigdy przez
zażywanie leków !

JEDNAKŻE PRZENIEŚĆ WYNIKI Z
BADAŃ KLINICZNYCH DO CODZIENNEJ
PRAKTYKI JEST BARDZO TRUDNO…

SZCZEGÓLNIE GDY CHODZI O KOBIETY

JAMA 2002;288:321

Populacja: 16 608 k; wiek: 50-79; 40 ośrodków
Interwencja: skonjugowany estrogen 0.625 z
medroxyprogesteronem 2.5 mg
Obserwacja: 5.2 lat (badanie przerwano !)
Ryzyko względne NNH
CHD 1.29 (1.02-1.63) (348)
rak piersi 1.26 (1.0-1.59) (1285)
udar mózgu 1.41 (1.07-1.85) (1164)
zator płucny 2.13 (1.39-3.25) (565

)

Pfizer Loses Two HRT Suits Over Breast Canc
er

The drugmaker was ordered to pay
a total of $103 million in punitive damages
to two women who were found to have
breast cancer after they used the Prempro
or Premarin hormone replacement therapies
Some 1,500 lawsuits have been filed in
Philadelphia and another 10,000 are lodged
in other courts around the country. Lawyers
for many plaintiffs say they have won
financial settlements for undisclosed
amounts
PREMPRO®:
(conjugated
estrogens/medroxyprogesterone acetate)
Tablets

PRZYKŁAD Z INNEJ „BECZKI”

Poziom hemoglobiny i stosowanie

erytropoetyny (EPO)

WPROWADZENIE: POWIKŁANIA
PNN

Niedokrwistość
 rozpoznanie gdy Hb:

• u kobiet: < 11.5 g/dl
• u mężczyzn: < 13.5 g/dl

 przyczyna: niedobór erytropoetyny
 leczenie: erytropoetyna od 1993r
 cel leczenia:

• stężenie Hb: 11-12 g/dl, cukrzycy: > 12.5 g/dl
• poprawa PNN

i zmniejszenie

śmiertelności

PNN: przewlekła niewydolność nerek

KANON

EPO to konieczność w PNN (wiara tak silna,

że w badaniach w których stosowano EPO
nie wolno było placebo)

Stąd po 15 latach pytanie: czy EPO przez

Hb zmniejszy śmiertelność w PNN z
cukrzycą ?

WYNIKI TREAT

2012 pts z PNN i cukrzycą otrzymało EPO (cel: Hb

13 g) vs 2026 na placebo. Wyniki, EPO:

• nie wpływa na przebieg PNN
• nie wpływa na śmiertelność
• zmniejsza znamiennie konieczność transfuzji
• znacząco klinicznie i statystycznie zwieksza

ryzyko udaru HR:

1.92

; 95% CI: 1.38 do

2.68

oraz

raka !!

• Wniosek autorów: „in patients with diabetes, chronic

kidney disease, and anemia, increased risk of stroke
and possibly death outweigh any potential benefit of
EPO”

EPO JEST CZYNNIKIEM

WZROSTU

Jeśli w wywiadzie przebyta choroba

nowotworowa to (jak wykazało
badanie):

• w grupie EPO 14 zgonów na 188 pts
• w grupie placebo 1 zgon na 160 pts
p<0.002

ALE PRZESTRZEGAM PRZED

POUCZANIEM LEKARZY:

farmaceuta ma ich uzupełniać

Czego nie znają lekarze

• związków farmakokinetyki z farmakodynamiką

(PK/PD)

• lekarz nie wie co to jest biorównoważność
• lekarz nie wie jakie warunki są wymagane przy

rejestracji leku

• lekarz nie wie co to jest objętość dystrybucji leku
• lekarz nie wie co to jest klirens i t1/2 leku
• lekarz nie wie co to jest efekt kumulacyjny
• lekarz nie wie jak obliczyć dawkowanie, dawkę

podtrzy-mującą i stosować strategię stężenia
docelowego

FDA: PACJENCI Z PNN

Badanie

NHS 1265

CHOIR

1432

TREAT 4038

year

1993-1996

2003-2006 2004-2009

Pts z CHF

Pts z

cukrzycą

target

14.0

13.5

12.5

End-

point

† v nonf MI

†, MI, hosp †, MI, HF

1.28 1.06-

1.6

1.3 1.03-

1.7

1.05 ns

End-

point

†

stroke

1.3 1.04-1.5 1.5 ns

1.9 1.4-2.7

Zważywszy na popularność EPO (dochodowe stacje
dializ !) – czy nie zwiększamy liczbę udarów i nowotworów
?!

ZALECENIA FDA

The lowest EPO dose sufficient to reduce the need

for transfusions should be used

Consider EPO treatment only when the

hemoglobin level is less than 10 g/dL

If the hemoglobin level exceeds 10 g/dL, reduce

or interrupt the dose of EPO

This advice does not define how far below 10 g/dL

is appropriate for an individual to initiate

Uwaga: u nas nadal cel Hb: 11-12 g/dl a u

cukrzyków: 12.5 g/dl

OKAZUJE SIĘ, ŻE ZDROWIE NIE
ZALEŻY LEKÓW

ale od:

• właściwego stylu życia, w 50%
• środowisko (fizyczne, społeczne,

pracy, nauki) w 20%

• genów, w 20%
• służby zdrowia, w 10%

(w tym leków, ok. 2-5%)

Lalouda, 1973

WŁAŚCIWEGO STYLU

ŻYCIA

Wszyscy go znamy:
• wino,
• kobieta, mężczyzna (tzn. seks),
• trening fizyczny.

Ethanol intake rate of hazard
ratios ( CI)

death/1000

<10 g/day

3.58

1.00

1.00
10 to <30 g/day

2.42

0.74 (0.53–1.03)

0.73 (0.52–1.01)
≥30 g/day

2.27

0.92 (0.63–1.35)

0.86 (0.58–1.27)

Adherence to a Mediterranean Diet and
Survival in a Greek Population

10 g = pół szklanki wina

30 g = trzy razy tyle

>30g= więcej niż trzy razy tyle

Mleczko nie jest
lekarzem i dlatego
się myli

-prawda jest
zupełnie inna:

SEKS PRZEDŁUŻA

ŻYCIE !

Frequency of orgasm

Age adjusted

Fully adjusted

All cause
mortality

Low

2.0

(1.1 to 3.5)

1.9

(1.0 to 3.4)

Medium

1.6 (1.0 to 2.6)

1.6 (1.0 to 2.8)

High

1.0

P value for trend

0.02

0.04

Coronary heart
disease

Low

2.2

(1.0 to 5.2)

2.1

(0.9 to 5.1)

Medium

1.7 (0.8 to 3.6)

1.8 (0.8 to 4.0)

High

1.0

P value for trend

0.06

0.10

„SEX AND DEATH: ARE THEY RELATED ?”

British Medical Journal
1997;315:1641

Ryzyko zgonu było 50% mniejsze w grupie o dużej
często

tliwości orgazmów. Zwiększenie liczby orgazmów w

roku

o 100 zmniejsza ryzyko zgonu o 40%

Smith, G. D. et al. BMJ 1997;315:1641-1644

Gdy akcja przenosiła się do alkowy, okrzyk
„och, umieram !” NIE oznaczał zgonu

MINISTERSTWO WIE !

Wiadomość o tym, że odpowiedni tryb życia:
• spożywanie flawonoidów w winie,
• seks,
• ćwiczenia fizyczne, trening
dotarła na Miodową, i …

NAPISAĆ RECEPTĘ…Rozdz. 3 Art.. 10. 3

Refundowanym nie może być:

Lek, środek spożywczy specjalnego przeznaczenia

żywieniowego, wyrób medyczny w stanach klinicznych, w

których możliwe jest skuteczne zastąpienie leku, środka

spożywczego specjalnego przeznaczenia żywieniowego,

wyrobu medycznego poprzez zmianę stylu życia pacjenta;
A styl życia pacjenta, który skutecznie wpływa na

rokowanie to (np. wg kardiologów) zamiast statyn:

– wino,
– seks,
– trening fizyczny

czyli festiwal w Rio

czyli tajga,
tundra…

a w cukrzycy typu 2, zamiast leków :
• ścisła dieta
• dużo ruchu na świeżym powietrzu

i uzyskuje się zerowe współpłacenie pacjenta !

LEKARZ POTRZEBUJE FARMACEUTY

Porównano skuteczność leczenia nadciśnienia przez

lekarzy bez wsparcia farmaceuty i ze wsparciem
(farmaceuci współpracowali z lekarzami POZ wg
ustalonego protokołu): 463 pacjentów. Wyniki:
obniżenie RR:

gdy interwencja: 137/75; gdy brak: 143/78, p<.007;
gdy interwencja: 62% odp., gdy brak: 44%, p<.003

(J Gen Intern Med. 2008)

To aptekarz wydaje generyki a lekarz ich nie zna !

WYMIENNOŚĆ TERAPEUTYCZNA
OPARTA JEST NA BE

Badania kliniczne i biorównowazności (BE) są

możliwe bo Amerykanie uchwalili trzy ważne
akty prawne:

• 1938: Food, Drugs, and Cosmetics Act
• 1962: Kefauver-Harris Drug Act Ammendments
• 1984: Drug Price Competition and Patent Term

Restoration Act

KEFAUVER-HARRIS DRUG ACT

AMMENDMENTS, 1962

Prace nad ustawą od 1954; przesłuchania dotyczyły

leków „me-too” – afera „talidomidowa” przyspieszyła
prace Ustawa wprowadziła:

• Producent musi udowodnić, że wyrób jest skuteczny

gdy stosowany zgodnie z wskazaniami a także, że
jest bezpieczny

• Firmy muszą przestrzegać GMP i FDA ma prawo

kontroli produkcji

• FDA ma prawo nadzorować metody badawcze

stosowane przy testowaniu leków

• Wymogi badań rejestracyjnych (w tym klinicznych !)

obejmują także „generyki” !!

W WYNIKU POPRAWKI KEFAUVERA-

HARRISA:

• Dramatyczny wzrost kosztów i wydłużenie czasu

pracy:

– konieczność badań klinicznych nowych leków

oryginalnych (wymóg skuteczności !)

– konieczność pełnych badań klinicznych

„generyków”

(Przed ustawą leki generyczne nie podlegały rejestracji

w FDA gdyż uznawano, że są identyczne z
oryginalnymi)

• „zamrożenie” leków „generycznych” (konieczność

powtarzania badań)

• spadła liczba „generyków” a

także

leków

oryginalnych

BEZ GENERYKÓW NARODOWE BUDŻETY W KRYZYSIE

KRYZYS WYWOŁANY

BRAKIEM

GENERYKÓW

Jak zagwarantować wymienność terapeutyczną

generyków jeśli dla dobra wszystkich ludzi na
świecie zrezygnuje się z pełnych badań
klinicznych ?

Punktem końcowym tych badań klinicznych

jest (zależnie od choroby): zgon, zawał, udar,
złamanie kości, itp.

Czy jest możliwy jakiś surogat w/w badania

klinicznego, który pozwoliłby na odróżnienie
generyku od leku oryginalnego ?

O CO CHODZI W BADANIU BE ?

Istotą badania jest odpowiedź na pytanie czy inna

formulacja postaci doustnej w leku generycznym
może zmienić (w stosunku do leku oryginalnego)
wchłanianie substancji aktywnej leku.

Wobec tego odpowiedź znajdziemy porównując

liczbę cząsteczek wchłoniętej substancji
aktywnej z postaci leku generycznego i
oryginalnego, pod warunkiem, że spełniają one
kryteria równoważności farmaceutycznej.

Tę liczbę określa dokładnie AUC. Jeśli więc AUC

leku testowanego równa się AUC leku badanego
można stwierdzić, że wielkość wchłaniania jest
taka sama.

BADANIA

FARMAKOKINETYCZNE

• AUC

– Area under the

concentration(AUC) w
czasie

• C

max

– Stężenie maksymalne

• T

max

– Czas po którym

max

Badany
Referencyjny

Czas

tę

że

max

AUC

KIEDY DWA LEKI SĄ

BIORÓWNOWAŻNE

• Wtedy, kiedy stosunek wchłaniania aktywnej

substancji (mierzone przez AUC i C

max

) po podaniu

leku generycznego do referencyjnego (w tej samej
dawce i w tych samych warunkach) w grupie
ochotników w badaniu klinicznym mieści się w
określonym przedziale, 0.8-1.25

(UWAGA: mogą

wystąpić znamienne statystycznie różnice ale leki
nadal będą BE gdy wyniki zmieszczą się w określonym
przedziale !)

• Przedział ustalają agencje rejestrujące i wynosi zwykle

dla danych zlogarytmowanych 0.8-1.25 lub, w
przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym,
0.9-1.11, ale też 0.7 i 1.3, jeśli leki o dużej zmienności

BADANIA

FARMAKOKINETYCZNE

• AUC

– Area under the

concentration(AUC) w
czasie

• C

max

– Stężenie maksymalne

• T

max

– Czas po którym

max

Badany
Referencyjny

Czas

tę

że

max

AUC

Wynik badania

AUC

tested

AUC

reference

0.8 1

1.2

Point estimates ± CI
(90%)

BIORÓWNOWAZNOŚĆ

Lekarze kwestionują skuteczność generyków bez

znajomości podstaw biorównoważności

stetoskopy, walizki, pizze, mydła, kasety, książki

naukowe, darmowe wycieczki po Mississipi, T-
shirts, parasole, bilety lotnicze, postery na
ścianę, kalendarze, termosy, piłki tenisowe,
ołówki, wskaźniki laserowe, noże kieszonkowe i
kilka innych czasem w zaskakującej formie, i
tak, firma W. rozesłała nauszniki narciarskie do
19 000 lekarzy i obiecała szalik jeśli przyjmą
"repa" (44% lekarzy odpisało i przyjęło ofertę !!)
– wg T.J. Moore („Deadly Medicine”)

A PROPOS

BIORÓWNOWAŻNOŚCI

Manager Apteki pisze: „..bada się młodych i zdrowych

ochotników płci męskiej, podczas gdy leki stosuje się
u pacjentów chorych, różnej płci i w różnym wieku..”
po pierwsze, nie ma „pacjentów zdrowych”

po drugie, badanie BE to nie jest ocena wpływu leku

na chorobę ale ocena formulacji leku: czy postać leku
nie wpływa (hamująco lub przyspieszająco) na
wchłanianie

Wchłanianie różni się pomiędzy osobami a także u tej

samej osoby: zmienność między- i wewnątrz-
osobnicza. Ta zmienność może maskować różnice we
wchłanianiu, które wynikają z różnych formulacji ! Dla
znalezienia tych ostatnich różnic idealni ochotnicy to
ochotnicy sklonowani !

WYMIENNOŚĆ TERAPEUTYCZNA

Lekarze domagają się pełnego badania klinicznego w

porównaniu do leku oryginalnego
(udokumentowane poglądy: doktorów z ośrodków:
krakowskiego i in.)

Jednakże, takie badanie jest niemożliwe, ze względu

na:

• Etykę
• statystykę
• czas trwania
• finanse
• logikę

PEŁNE BADANIE DLA GENERYKA ?

Przeciwnicy genryków powołują się na dopuszczalny

zakres różnicy (0.8 – 1.25, czyli 20%) z którego może
się wydawać, że generyk różni się o 20%

Tymczasem wynika to nie z przyjętej a priori różnicy

ale z faktu, że identyczności dwóch leków nie można
wykazać: zdrowy rozsądek i matematyka

Prosty przykład: porównujemy ten sam lek podany

dwukrotnie (w odstępie x-dniowym) temu samemu
pacjentowi: odpowiedź nigdy nie jest taka sama !
Bo:

• zmienność wewnątrzosobnicza (do 50% !)
• błędy: pomiaru, pobrania próbek, zmienność między-
• pełne badanie: jakie wskazanie ? Ilość pacjentów ?

ETYKA

W procesie randomizacji pacjentów w badaniu

klinicznym, czyli dzieleniu na 2 ramiona badania:
placebo i badany lek, musi być zachowana
„uncertainty principle” – ani lekarz ani pacjent nie
może być przekonany, że pigułka podana w
jednym ramieniu jest lepsza od pigułki podawanej
w drugim

W przypadku porównania nowego generyka z lekiem

referencyjnym (oryginalnym) zasada ta byłaby
złamana ponieważ właśnie badany generyk może
być nieaktywny

Czyli narażałoby się połowę pacjentów na ryzyko

LOGIKA

Wyobraźmy sobie, że ktoś pomija zasady etyczne

i statystyczne, gotów jest czekać na wynik
badania generyku 5 lat, ma 800 mln dolarów do
wyrzucenia i przeprowadza pełne badanie
kliniczne generyku w porównaniu do
oryginalnego z twardymi punktami końcowymi

Ktoś powie, że takiego kogoś nie można sobie

wyobrazić

U nas ? Nasi potrafią !