Podłoże Genetyczne

Chorób

Endokrynologicznych

Dr n. med. Joanna Anna

Wiktorska

Klinika Endokrynologii i Chorób

Metabolicznych Uniwersytetu

Medycznego w Łodzi.

Autoimmunologiczne

Zespoły Wielogruczołowe

(APS)

Wielogruczołowa niewydolność

wewnątrzwydzielnicza

APS charakteryzuje się niedoczynnością
wielogruczołową skojarzoną z procesami
autoimmunologicznymi.

Do rozpoznania APS konieczne jest
stwierdzenie dwóch z pośród trzech
głównych komponentów zespołu (jednego
w przypadku rodzeństwa).
Konieczne jest prowadzenie badań
przesiewowych u pacjentów dotkniętych
chorobą, jak również ich krewnych.

Częstość występowania objawów w

poszczególnych typach APS

20-40 lat

< 10 lat

Wiek pojawienia się niedoczynności

52 %

4,5 %

Cukrzyca typu 1

69 %

11%

Choroby tarczycy (AIDT)

4,5 %

Łysienie plackowate

3,6 %

17%

Hipogonadyzm

0,5 %

13%

Niedokrwistość złośliwa

0 %

13%

Zapalenie wątroby

0,5 %

32%

Bielactwo

0 %

22%

Zaburzenia wchłaniania jelitowego

0 %

73 %

Grzybica przewlekła

0 %

76 %

Niedoczynność przytarczyc

100 %

Niedoczynność nadnerczy

APS-2

APS-1

Sposób dziedziczenia APS

APS-1

APCED

Zespół Bizzarda

Dziedziczony

autosomalnie

recesywnie według

praw Mendla.
Mutacje genu AIRE

(21q22.3) – genu

regulatorowego reakcji

immunologicznych.
Prawdopodobnie także

inne geny odpowiedzi

immunologicznej.
Początek objawów w

okresie niemowlęcym.
Bez związku z płcią.

APS-2

Zespół Schmidta

Dziedziczony

autosomalnie

recesywnie.
Związek z układem HLA

(HLA-A1, B*, DR3 i DR4,

DQA1*0501, DQB1*0201).
Prawdopodobnie

dziedziczona

wielogenowo.
Początek objawów 20-40

rok życia.
Kobiety chorują 3 x

częściej.

APS-1

Autoimmune polyendocrinopathy

candidiasis ectodermal dystrophy

(APCED)

Opisano 46 mutacji genu AIRE.

Najczęściej występujące mutacje genu
AIRE

Delecja 13bp (1085-1097),
Mutacja missense powodująca transwersję
T/G w pozycji 398 eksonu 2, co prowadzi do
zamiany aminokwasów L93R w łańcuchu
polipeptydowym.

Zespoły Mnogiej

Gruczolakowatości

Wewnątrzwydzielniczej

(MEN)

MEN

(

Multiple Endocrine Neoplasia

)

Zespoły chorobowe, w których

występują zmiany rozrostowe
rozwijające się równocześnie w dwóch
lub większej ilości różnych gruczołach
dokrewnych.

Konieczne jest prowadzenie badań
przesiewowych u pacjentów dotkniętych
chorobą, jak również ich krewnych w celu
poszukiwania nowotworów.

Dziedziczenie autosomalnie, zwykle
dominujące, o zmiennej penetracji i
zmiennej ekspresji genu.

MEN 1 – Zespół Wermera (20-25%)

Guz przytarczyc 80%
Guz trzustki 75%

Gastrinoma

Postać łagodna 20%
Postać złośliwa 30%

Insulinoma

Postać łagodna 20%
Postać złośliwa 5%

Guzy nie wydzielające <10%

Guz przysadki 65%

Niewydzielające 45%
Somatotropinoma 15%
Corticotropinoma <5%
Prolactinoma <5%
Guzy mieszane <5%

Inne guzy

Gruczolak kory nadnerczy 10%
Rakowiak <5%
Lipoma lub liposarcoma 5%

MEN 2 – Zespół Sipple

MEN 2A (70%)

MTC           97%
Nadczynność
przytarczyc    50%
Guz chromochłonny
nadnerczy       30%

w nietypowych
postaciach występują
także:

z liszajem skórnym
i skrobiawicą,
z chorobą
Hirschprunga.

MEN 2B (5-10%)

Nerwiaki błon
śluzowych
100%
MTC               90%
Marfoidalna
sylwetka ciała
65%
Guz
chromochłonny
nadnerczy
45%

MEN 1

Mutacje w obrębie
genu

MEN

1(MENIN) (11q11-
13).

Najczęściej
występują mutacje
w eksonie 2, 3,
7,10 oraz w
intronie 7.
Dochodzi do utraty
funkcji jednego
z alleli genu
supresorowego.

MEN 2

Mutacje punktowe w
obrębie genu

RET

(10q11.2).

MEN 2A

– mutacja

dotyczy zmiany cysteiny
(ponad 90%) na inny
aminokwas w 10, 11 lub
13 eksonie genu RET. W
75-80% mutacji ulega
kodon 634 w eksonie 11.

MEN 2B

– u większości

pacjentów mutacja w
obrębie kodonu 918

(ekson 16)

genu RET

prowadząca do zmiany
metioniny na tyreoninę

(ATG-ACG).

Genetycznie

uwarunkowane Choroby

Tarczycy

Rak tarczycy

Jest najczęstszym nowotworem gruczołów

dokrewnych, wywodzącym się – w

większości przypadków – z komórki

pęcherzykowej tarczycy (kpt).
Ponad 90% przypadków stanowią raki

zróżnicowane (differentiated thyroid

carcinoma – DTC):

Brodawkowaty (papillary thyroid carcinoma – PTC),
Pęcherzykowy (follicular thyroid carcinoma – FTC).

Genetyka nowotworów tarczycy jest obecnie

najdynamiczniej rozwijającą się gałęzią

tyreologii.

Kancerogeneza jest złożonym procesem, poprzedzonym

zapoczątkowaniem

(inicjacją)

transformacji

nowotworowej

poziomie

pojedynczej

komórki.

Kluczowe znaczenie dla tego procesu ma inaktywacja

genów supresorowych i aktywacja onkogenów.

Genetyczne podłoże raków

wywodzących się z kpt

Raki  zróżnicowane  tarczycy  występują  z
reguły sporadycznie.
Dziedziczna  postać  DTC  stwierdzana  jest
bardzo  rzadko  -  jest  to  tzw.

rodzinna

postać nie-rdzeniastego raka tarczycy
(FNMTC).

Nie

zidentyfikowano

genów

odpowiedzialnych za

FNMTC

Rozpoznanie

FNMTC

można postawić w

rodzinie,w której wystąpiły przynajmniej
2 przypadki tego nowotworu.

Raki zróżnicowane tarczycy mogą być

składową dziedzicznych zespołów

nowotworowych.

W skojarzeniu z rodzinną polipowatością
gruczolakowatą (FAD) okrężnicy.

0,1% przypadków DTC.
Gen

APC,

odpowiedzialny

FAP,

zlokalizowany

jest

obrębie

ramienia

długiego chromosomu 5.

Zespół Cowdena

Charakteryzuje się obecnością mnogich

guzów o typie hamartoma, zaburzeń układu
kostnego i 50% ryzykiem raka sutka, a
także 10% częstością występowania raka
tarczycy, szczególnie FTC.
Choroby tarczycy stwierdzane są u 2/3
pacjentów.

Występuje delecja genu fosfatazy i homologu
tensyny (PTEN) - genu supresorowego,
zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromosomu
10.

Mutacje charakterystyczne dla DTC

Metylacja DNA

Prowadzi do powstania 5-metylocytozyny, która
ulega deaminacji do tyminy (mutacja punktowa).
Zaburzenia metylacji DNA dotyczą m.in.,
onkogenu H-ras w łagodnych i złośliwych
nowotworach tarczycy.

Mutacje genów kodujących białka G (białka
wiążące guaninę)

Prowadzą do nadmiernej aktywacji kpt.
Mutacje dotyczące łańcucha  białka Gs

stwierdza się w komórkach około 25%
gruczolaków nadczynnych, jak i w części
złośliwych guzów tarczycy.

Mutacje aktywujące protoonkogenów ras:

(N-ras, K-ras 1, H-ras, K-ras 2)

Protoonkogeny te znajdują się na chromosomach:

1, 6, 11 i 12, odpowiednio.
Mutacje w obrębie kodonów 12, 13 lub 61

przekształcają je w aktywne onkogeny.
Z aktywacją ras wiąże się częstsze występowanie

FTC.

Rearanżacje aktywujące protoonkogen RET

Gen RET jest zlokalizowany na chromosomie 10q,
Koduje receptor błonowy (o aktywności kinazy) dla

czynników wzrostowych.
Rearanżacje RET są czynnikami inicjującymi PTC.

RET/PTC1 - inwersja paracentryczne w obrębie

chromosomu 10.
RET/PTC2 - translokacja pomiędzy chromosomem 10 i

17 chromosomami).
RET/PTC3 - inwersja w obrębie chromosomu 10

(charakterystyczne PTC indukowanego przez

promieniowanie. Kojarzy się z gorszym rokowaniem).

Rearanżacje aktywujące protoonkogen NTRK1

Gen NTRK1 jest zlokalizowany na chromosomie 1.
Koduje on receptor błonowy (o aktywności kinazy

tyrozynowej) dla NGF.
Rearanżacje występują w 2-25% PTC.

Trk, Trk-T1 i Trk-T2 - inwersja w obrębie chromosomu 1.
Trk-T3 - translokacja pomiędzy chromosomem 1 i 3.

Są charakterystyczne dla „spontanicznego” PTC, tj.

nie indukowanego przez promieniowanie.
Kojarzą się z gorszym rokowaniem.

Utrata heterozygotyczności (LOH) ramion

krótkich chromosomu 3 (3p)

wiąże się z utratą aktywności genów supresorowych,

chroniących przed przekształceniem gruczolaka

tarczycy w PTC.
W niezróżnicowanym raku tarczycy najczęściej

stwierdza się jednoczesną inaktywację genów

supresorowych RAFFF1A i p16 obecnych w tym locus.

Mutacje protoonkogenu MET

Locus w regionie 7q21-q31,

Koduje receptor błonowy (o aktywności kinazy

tyrozynowej) dla HGF
Najczęściej występują mutacje punktowe.
Nadmierną ekspresję onkogenu met stwierdza się

w komórkach około 50% badanych raków, głównie

PTC (70-90%).
Skojarzona jest zazwyczaj z obecnością PTC o

wysokim stopniu złośliwości i inwazyjności.

Mutacje aktywujące genu BRAF

BRAF jest kinazą serynowo-treononową, która

przekazuje sygnał mitogenny od RAS i RET do

szlaku kinaz MAP.
Najczęściej występuje pojedyncza mutacja w

eksonie 15 (V599E).
Charakterystyczne dla PTC i nisko zróżnicowanych

oraz niezróżnicowanych raków wywodzących się z

PTC.
Koreluje z zaawansowaniem klinicznym choroby.

Mutacje genów supresorowych

(P53, Rb,

P16INK4A, nm23-H1, nm23-H2).

Produkt zmutowanego genu P53 odgrywa kluczową

rolę w rozwoju FTC, charakteryzującego się wysoką

inwazyjnością.
Mutacje genu supresorowego P53 mogą prowadzić do

progresji DTC w kierunku raka niezróżnicowanego.
Geny nm23-H1 i nm23-H2 (locus 17q21-22) uważane

są za geny supresorowe dla mechanizmu przerzutów

komórek nowotworowych.

Mutacje genu kodującego receptor TSH (TSH-R)

zostały stwierdzone w 20-80% gruczolaków

nadczynnych.

Mutacje genów receptorów dla T3 (TR)

Mutacje TRB wykryto w 94%, natomiast TRA w 63%

przypadków PTC.

Aberracje chromosomalne

Strukturalne aberracje chromosomalne
stwierdzane w PTC

Dotyczą przede wszystkim chromosomów 10 i
17.
Klonalne aberracje strukturalne, mianowicie:
inv(10)(q11.2;q210 i t(10;17)(q11.2;q23),
prowadzą do powstania sekwencji onkogennych
RET/PTC1 i RET/PTC2, odpowiednio.

W niezróżnicowanym raku tarczycy

Dominują kariotypy poliploidalne oraz
translokacje chromosomalne.
Wykazano także obecność chromosomów
dicentrycznych i pierścieniowatych, jak również
chromosomów „double minute”.

p16INK4A

CCND1

Zaburzenia metylacji DNA

Komórka

pęcherzykowa

tarczycy

Rozrost komórek

pęcherzykowych

(poliklonalny)

Gruczolak

pęcherzykowy

Rak

pęcherzykowy

Rak

niezróżnicow

any

Gruczolak

nadczynny

GRUCZOLAK

PĘCHERZYKOWY

(klonalny)

Rak

brodawkowaty

„indukowany”

LOH (11q13)

TSH-R

Gsp

ras

Gsp

P53

nm23

E-

kadheryna

LOH (3p)

Inv (1) – Trk-T1

Inv (1) – Trk-T2

t(1;3) – Trk-T3

P53

nm23

E-

kadheryn

Inv (10) – RET/PTC 1, 1L, 1L2, 3, 3r2, 3r3, 4,
t(10;17)(10;14q)(10;7)(10;1)(10;18)(10;2)
(10;14q22.1)(10;8)
– RET/PTC 2, 5, 6, 7, 8, ELKS, KTN1, PCM-1,
odpowiednio,
met

LOH (11q13) ?

Gsp

p16INK4A

ras

P53

nm23

E-kadheryna

p16INK4A

CCND1

Rak brodawkowaty

„spontaniczny”

Nieprawidłowości molekularne skojarzone z rozwojem i

progresją nowotworów nabłonkowych tarczycy, wywodzących

się z komórki pęcherzykowej tego gruczołu

Rak rdzeniasty tarczycy (MTC)

Nowotwór

złośliwy

wywodzący

się

komórek okołopęcherzykowych (C) tarczycy.
występuje w dwóch postaciach:

sporadycznej,
dziedzicznej.

Dziedziczne

predyspozycje

występowania

MTC

zostały

najlepiej

udokumentowane.

Dziedziczna postać MTC występuje albo jako
składowa  MEN  2A  i  MEN  2B,  albo  –  bez
innych  współistniejących  endokrynopatii  –
jako  rodzinny  rak  rdzeniasty  tarczycy  nie
związany z MEN (FMTC).

Przybliżona częstość sporadycznego i

dziedzicznego MTC wśród wszystkich

postaci tego raka

Sporadyczny

75%

Dziedziczny:
  -  MEN 2A               15%
  -  MEN 2B               3%
  -  rodzinny  (FMTC)      7%

MCT związany z zespołem MEN 2

MEN 2A

MCT jest zazwyczaj

pierwszym objawem

zespołu i ujawnia się w

pierwszych dwóch

dekadach życia.
Klasyczna mutacja to

634/11.
Mutacja 634/11 wiąże

się z najwyższym

ryzykiem wystąpienia

guza chromochłonnego.
Mutacje 804/13 i 791/13

wiążą się zazwyczaj z

późniejszym

ujawnieniem i

łagodniejszym

przebiegiem MCT.

MEN 2B

MCT jest pierwszym

objawem zespołu i

rozwija się u małych

dzieci.
Klasyczna mutacja to

918/16.
Mutacja 918/16

wiąże się z

najwyższym

ryzykiem

wystąpienia guza

chromochłonnego,

wczesnym

ujawnieniem i

bardziej agresywnym

przebiegiem MCT.

Rodzinny MTC

nie związany z MEN – FMTC

Część przypadków dziedzicznych MTC to

postać niesklasyfikowana (MEN 2A/FMCT),

ponieważ często nie można rozstrzygnąć, czy –

w przypadku dziedzicznego MTC bez

jakichkolwiek innych objawów – obserwowana

patologia nie jest zespołem MEN 2A, w którym

guz nadnercza może ujawnić się później,

zazwyczaj 10 lat po MTC.
Obecnie nie jest jeszcze możliwe różnicowanie

na poziomie molekularnym FMTC i MTC

współistniejącego z zespołem MEN 2A.

Rozpoznanie FMTC jest dopiero pewne gdy w

rodzinie są już przynajmniej 4 przypadki MCT,

którym nie towarzyszy ani guz chromochłonny

nadnerczy ani nadczynność przytarczyc.

Mutacje charakterystyczne dla MCT

MEN 2A

FMTC

MEN 2B

Sporadyczny

MCT

Mutacja kodonu 634 w eksonie 11genu RET

Mutacja kodonu 918 w eksonie 16 genu RET

Mutacja

germina

lna

Mutacja

germinal

Mutacja

germinal

Mutacja

somatyc

zna

Różnice dotyczące mutacji RET w PTC i

MTC

Germinalne i somatyczne

mutacje punktowe

delecje i insercje w obrębie genu RET, są

odpowiedzialne

rozwój

MTC

–

dziedzicznego

lub

sporadycznego

–

odpowiednio.

Rearanżacje

chromosomalne aktywujące RET

(inwersje

translokacje

dotyczące

chromosomu 10) są czynnikami inicjującymi

rozwój

PTC

W przypadku MTC, w których występują

mutacje punktowe

genu RET, wytwarzane są

białka RET o nieprawidłowej strukturze.

Rearanżacje

RET/PTC

prowadzą

powstania

genów

hybrydowych,

które

charakteryzują

się

nadmiernym

wytwarzaniem białka RET

Badania przesiewowe, poszukujące

dziedzicznej postaci MTC:

Wywiad rodzinny z analizą genealogiczną.
Badanie kliniczne.
BAC pod kontrolą USG.
Analiza DNA i testy biochemiczne.

W badaniach przesiewowych, do analizy
wykorzystuje się genomowy DNA, izolowany
najczęściej z limfocytów krwi obwodowej.
Z badań biochemicznych, najważniejsze jest
określenie stężenia kalcytoniny w surowicy,
szczególnie w teście dynamicznym z
pentagastryną.
Stężenie kalcytoniny mierzy się metodą
immunoradiometryczną (IRMA), przed testem i po
podaniu pentagastryny (w dawce 0,5 g/kg m.c.),

po 2, 5 i 10 lub 15 minutach.

Obecność mutacji wyłącznie w DNA tkanki

guza wskazuje na sporadyczną postać

MTC. W tej sytuacji nie są wymagane

dalsze badania biochemiczne.

W przypadkach potwierdzonej obecności

mutacji germinalnej protoonkogenu RET

(nosiciele bezobjawowi), zakłada się

wykonanie

radykalnej tyreoidektomii

do 6 roku życia (FMTC i MEN 2A), a

nawet bezpośrednio po rozpoznaniu

przed 1 rokiem życia (MEN 2B).

W zespole MEN 2B

badania genetyczne

powinny być przeprowadzone zaraz po

urodzeniu, a w FMTC i MEN 2A do 6 roku

życia.

RAK RDZENIASTY TARCZYCY (MTC)

(zdiagnozowany)

biopsja aspiracyjna cienkoigłowa

tarczycy

badanie histopatologiczne

genomowy

DNA

MTC – postać

sporadyczna

MTC – postać

dziedziczna

DNA z limfocytów krwi obwodowej

(-)
DNA z tkanki guza (+)

DNA z limfocytów krwi obwodowej

(+)
DNA z tkanki guza (+)

Rodziny zwiększonego ryzyka (krewni I i II

stopnia)

1) Monitorowanie

biochemiczne (stężenie
kalcytoniny, test
pentagastrynowy)

2) DNA z limfocytów krwi obwodowej

RET

(+
)

(-)

Badania biochemiczne

(test pentagastrynowy – regularnie przez

wiele lat)

Schemat postępowania diagnostycznego, mający

zastosowanie do identyfikacji przypadków dziedzicznego

MTC

Wrodzona niedoczynności tarczycy

ETIOLOGIA

zaburzenia rozwojowe tarczycy - 80 - 85 %

genetycznie uwarunkowane

dyshormonogenezy - 5 -10 %

podwzgórzowo - przysadkowa

niedoczynność tarczycy - 5 %

choroby autoimmunologiczne tarczycy u

matki - 3 - 5 %

oporność obwodowa na hormony tarczycy

Zaburzenia rozwojowe tarczycy (80 -

85%)

Mutacje

genu PAX8

(

2q12-q14

2q12-q14)

Odpowiedzialny za dojrzewanie i proliferację

prekursorów kpt.

Reguluje ekspresje Tg i TPO.

Defekt prowadzi do hipoplazji lub atyreozy.

Mutacje genu TTF-1 (

14q13)

Niezbędny do prawidłowego rozwoju, proliferacji i

różnicowania prekursorów kpt.

Uczestniczy w regulacji genów Tg, TPO, TSHR.

Defekt prowadzi do hipoplazji, atyreozy lub ektopii.

Mutacje genu TTF-2

(9q22)

Warunkuje prawidłowy rozwój tarczycy i proces

migracji zawiązka gruczołu wzdłuż przewodu

tarczowo-językowego.

Defekt prowadzi do ektopii lub atyreozy.

Mutacje genu TSHR

(14q31)

Zaburzenia biosyntezy hormonów

tarczycy

Dziedziczenie autosomalne

recesywne

utacje genu Tg

(

8q24

)

Defekt syntezy tyreoglobuliny (Tg).

Najczęściej występujący defekt syntezy

hormonów tarczycy (5 do 8 % wszystkich

przypadków WNT).

utacje genu NIS

(

19p13

19p13)

Brak zdolności wychwytywania jodu przez

tarczycę.

Mutacje typu

missense

Thr354Pro, Cys252stop

Mutacje prowadzące do delecji 67 pz genu NIS

typu 272X (homozygoty).

Mutacje genu TPO

(

)

Defekt sprzęgania jodotyrozyn i tworzenia

organicznych połączeń jodu.

Mutacje w eksonach 2, 8, 9, 10, 11, 14.

Mutacje genu pendryny

(

7q31

7q31)

Defekt tworzenia organicznych połączeń jodu

Defekt tworzenia organicznych połączeń jodu
Gen położony

w pobliżu genu głuchoty DFNB4.

Prowadzą do wystąpienia

zespołu

Pendreda

(niedoczynność tarczycy i głuchota).

Mutacje Leu236Pro i Thr416Pro u homozygot

odpowiadają za zespół Pendreda.

Mutacje genu dejodynazy typu I

(1p32-33)

Defekt proteolizy i wydzielania T

Inne przyczyny WNT

Zespół oporności na hormony tarczycy -

mutacja genu kodującego receptor dla

(TR).

Wtórna wrodzona niedoczynność

tarczycy

mutacje w genie kodującym

podjednostkę



TSH.

Zespół oporności na hormony

tarczycy

Typ I – uogólniony (GRTR)

mutacje w obrębie genu TR



1 i



TSH



/=, FT



, FT



, klinicznie eutyreoza.

Występowanie rodzinne 75%; dziedziczenie

autosomalne dominujące.

Inne objawy: wole , zahamowanie wzrastania,

opóźnione dojrzewanie, zaburzenia koncentracji,

nadmierna ruchliwość, tachykardia.

Typ II – obwodowy (perRTH)

defekt TR



1 lub zwiększona ekspresja



TSH=, FT

=, FT

=, klinicznie hipotyreoza.

Typ III – przysadkowy (PRTH)

defekt TR



2 lub zmniejszona aktywność 5’-

monodejodynazy typu 2.

TSH



/=, FT



, FT



, klinicznie hipertyreoza.

Receptory

dla T

Kodowane są przez dwa geny:

TRA

znajdujący

się na chromosomie 17 i

TRB

na chromosomie

3. Jądrowe TR regulują apoptozę, różnicowanie
i dojrzewanie i proliferację komórek.
Zmiany patologiczne w obrębie TR
obserwowane są w dwóch jednostkach
chorobowych:

Zespole oporności na T3

(pojedyncze,

wrodzone mutacje TRB).

Nowotworach tarczycy

(somatyczne,

mnogie, zlokalizowane na całej długości
regionu kodującego białko receptorowe,
mutacje zarówno TRA jak i TRB).

Receptor

dla TSH

Kodowane są przez gen na chromosomie 14
Zawierają dwie podjednostki



(domena

zewnątrzkomórkowa) i



(domena

przezbłonowa i wewnątrzkomórkowa).

przezbłonowa i wewnątrzkomórkowa).
Zmiany patologiczne w obrębie TR
obserwowane są w następujących jednostkach
chorobowych:

Nowotwory tarczycy

(mutacje

somatyczne).

Wrodzona nadczynność tarczycy

(mutacje

wrodzone).

Oporność na TSH z niedoczynnością

tarczycy

(mutacje wrodzone).

Autoimmunologiczne choroby tarczycy

(AIDT):

Choroba Gravesa-Basedowa (GD)

Choroba Hashimoto (HT)

Etiologia AIDT jest złożona i nie do końca

poznana. Postulowany jest udział czynników

genetycznych i środowiskowych.
Częste jest rodzinne występowanie choroby.
Nie jest jednak jasne, co jest czynnikiem

wyzwalającym ostry epizod choroby.
Niektórymi z czynników mogącymi pobudzać

odpowiedź immunologiczną są:

Ciąża (szczególnie okres poporodowy),

Nadmiar jodków (szczególnie na terenie ich

niedoboru),

Leczenie litem,

Zakażenia wirusowe i bakteryjne,

Zaprzestanie przyjmowania glikokortykoidów.

Część uwarunkowań genetycznych jest

wspólnych dla obu chorób.

Genów układu immunologicznego:

HLA II – (chromosom 6p21) – głównie HLA-

DR3,
CTLA - 4 (chromosom 2q33),

Genów typowych dla tarczycy:

Tg (chromosom

8q24

8q24),

TSHR (chromosom 14q),
TPO (chromosom

2p).

Znaleziono także specyficzne miejsca

chromosomowe:

– 14q31, 18q21 (IDDM-6), 20q11 (CD

40), Xp11 (IDDMX), Xq21.

– 6p11, 12q22, 13q32.

Genetyczne

Uwarunkowania Chorób

Przytarczyc

Nadczynność przytarczyc

Pierwotna (P-HPT)

Sporadyczna
Rodzinna

Izolowana

Typu 1
Typu 2 - skojarzona z guzem
szczęki

Składowa zespołu MEN

MEN 1
MEN 2A

P-HPT Rodzinna

Typu 1

Dziedziczona
autosomalnie
dominująco.
Mutacje genów
MEN1 i HRPT2.

P-HPT Rodzinna

Typu 2 -

skojarzona z

guzem szczęki

Guz szczeki –
fibroma.
Może
współwystępować
guz nerki,
harmatoma,
torbielowatość nerek.
Dziedziczona
autosomalnie
dominująco.
Mutacje genu HRPT2.

Gen HRPT 2 (1q24-
q32

)



Koduje parafibrominę.



Mutacje germinalne

występują zazwyczaj w
eksonie 1, 2, 7 w P-HPT
typu 2 rzadziej 1.



Mutacje somatyczne w

raku i gruczolaku
przytarczyc.

Gen MEN 1 (11q11-13)

Koduje białko
meninę, należące do
białek jądrowych.
Najczęściej
występują mutacje
w;

eksonie 2, 3, 7 ,10,
w intronie 7.

Gen RET (10q11.2)

Koduje receptor
błonowy (o
aktywności kinazy
tyrozynowej) dla
czynników
wzrostowych.
większość mutacji
zlokalizowana jest w:

eksonie 11 kodonie 634,
eksonie 10 kodonach
609, 611, 618, 620.

MEN 1 MEN 2A

Rak przytarczyc

Stanowi 1-2% P-HPT.

Mutacje genu HRPT2

(zwiększają

prawdopodobieństwo

raka przytarczyc).
Nadekspresja CASR,

cytokiny D1

(CCND10) i Ki 67
Utrata

heterozygotyczności

(LOH) chromosomu 1

zawierającego gen

HRPT2 i chromosomu

11 zawierającego gen

MEN 1, locus genu

Rb.
Mutacje genu

supresorowego p53.

Gruczolak

przytarczyc

Stanowi 80% P-HPT.

W 25% gruczolaków

sporadycznych

występuje delecja w

obrębie chromosomu

11 (11q12-13).
W 4% zmiany onkogenu

PRAD1 (lokalizacja na

chromosomie 11)

kodującego białko

regulatorowe cyklinę

D.
W ponad 40% utrata

allelu chromosomu 1p.
Utrata

heterozygotyczności

(LOH) regionu 1q.

Nadczynność przytarczyc

noworodków

(rodzinna hiperkalcemia

hipokalcjuryczna)

Dziedziczona autosomalnie dominująco.
 PTH, hiperkalcemia, hipokalcjuria.
Związana z zaburzeniem odporności
przytarczyc na działanie wapnia.
Mutacje genu CARS kodującego receptor
wapniowo-wrażliwy w przytarczycach.

Niedoczynność przytarczyc (hipo-PT)

Jatrogenna
Samoistna

Izolowana wrodzona
Zespół di George’a (zespół III i IV

kieszonki skrzelowej) aplazja grasicy i

przytarczyc
Autoimmunologiczna
Związana z APS -1

Nabyta

Rzekoma niedoczynność przytarczyc

Typ 1

1A - dziedziczna osteodystrofia

Albrighta

1B – izolowana oporność na PTH

Typ 2 – defekt pozareceptorowy

Izolowana wrodzona (hipo-PT)

Gen PTH

Locus (11q15.3-15.1).
Mutacje prowadzą do
upośledzenia syntezy
PTH i znacznego
obniżenia jego
stężenia w surowicy.

Gen CARS

gen wapniowo-wrażliwego
receptora przytarczyc.
Locus (3q13.3-q21).
Należy do receptorów
błonowych związanych z
białkiem G.
Mutacje powodują,
tłumienie wydzielania PTH
przy prawidłowym lub
obniżonym stężeniu wapnia
w surowicy.

Dziedziczona autosomalnie dominująco.
Mutacje genów PTH lub CARS.

Rzekoma niedoczynność przytarczyc

Typ 1A Dziedziczna osteodystrofia Albrighta

Oporność receptorów na PTH.
PTH, fosforany, wapń .

Test: podanie PTH nie spowoduje

wzrostu cAMP w

moczu i fosfaturii.

Charakterystyczny fenotyp:

niski wzrost,
krępa budowa,
okrągła twarz,
płewiastość szyi,
objaw Albrighta dłoniowy (skrócenie IV i V kości

śródręcza) i stopowy skrócenie III i IV kości śródstopia),
mogą występować objawy niedoczynności tarczycy i

gonad.

Mutacja w obrębie genu GNAS1(20q13.2)

inaktywujące białko G

.

Genetyczne

Uwarunkowania Chorób

Nadnerczy

Pierwotna niedoczynność kory

nadnerczy

Dotycząca wszystkich warstw kory
nadnerczy

Wrodzony niedorozwój nadnerczy.
Wrodzony przerost nadnerczy z niedoborem
StAR (lipoid adrenal hyperplasia).
Choroba Addisona.
Adrenoleukodystrofia (spichrzanie
długołańcuchowych kwasów tłuszczowych).
Choroba Wolmana.
Choroba Gauchera.

Z niedoborem mineralo- i glikokortykoidów

WPN (wrodzony przerost nadnerczy) z
niedoborem 3  - hydroksysteroidowej

dehydrogenazy, 21- hydroksylazy.

Z niedoborem glikokortykoidów

WPN z niedoborem 21- hydroksylazy, 17-

hydroksylazy, 11 - hydroksylazy.
Wrodzona niedoczynność glikokortykoidowa
(niewrażliwość na ACTH).
Zespół 3A (adrenal insufficiency, achalasia,
alacrimia).

Z niedoborem mineralokortykoidów

Hipoaldosteronizm wrodzony (niedobór 18 –
hydroksylazy, 18 - dehydrogenazy).

Z niedoborem androgenów

Niedobór 17,20 – desmolazy.

Schemat steroidogenezy

nadnerczowej

Progesteron

Estradiol

Kortyzol

Pregnenolon

17OH-

Pregnenolon

Cholesterol

DHEA

Androstendion





18OH-

kortykosteron



Deoksy-

Kortykosteron



Kortykosteron

17OH-

Progesteron



11-

Deoksykortyzol



Testosteron



21-

hydroksylaza

21-

hydroksylaza

11-

hydroksylaza

11-

hydroksylaza

3-

hydroksysteroidowa

3-

hydroksysteroidowa

3-

hydroksysteroidowa

dehydrogenaza

18-hydroksylaza

17 -

hydroksylaza

17,20-
desmolaza



Aldosteron

18-
dehydrogenaza

StAR

StAR – białka regulujące steroidogenezę

Wrodzony przerost nadnerczy

(wpn)

congenital adrenal hyperplasia

(CAH)

Zespół wrodzonych zaburzeń enzymatycznych

steroidogenezy nadnerczowej.
Dziedziczony w sposób autosomalny

recesywny.
Polega na zmniejszeniu lub zahamowaniu

aktywności jednego z enzymów :

17-hydroksylazy,
dehydrogenazy 3-hydroksysteroidowej,
21-hydroksylazy,
11-hydroksylazy,
17,20 – desmolaza.

Prowadzi wtórnie do wzmożonego

wydzielania CRH i ACTH, a w konsekwencji do

przerostu kory nadnerczy oraz zwiększonego

wydzielania androgenów, a także produktów

steroidogenezy wytwarzanych w nadmiarze

przed miejscem bloku enzymatycznego.

Ujemne sprzężenie zwrotne w układzie

podwzgórze-przysadka-nadnercza w

warunkach obniżonego wytwarzania

kortyzolu

blok
enzymatyczny

warstwa

pasmowata

ACTH



warstwa

siateczkowata

androgeny



CRH



warstwa

kłębkowata

blok
enzymatyczny

Aldosteron

/

Przy niepełnym

bloku

nie dochodzi do

hipoaldosteronizm

RAA

kortyzol



Niedobór 21-hydroksylazy

Najczęstsza przyczyna wpn (95%).
Dwa geny 21- hydroksylazy

zlokalizowane są na krótkim ramieniu

chromosomu 6 w pobliżu genów HLA.

Gen nieaktywny - pseudogen (

CYP21A

)

Gen aktywny (

CYP21B

)

Mutacje genu 21-hydroksylazy:

Rekombinacje między genem aktywnym i

nieaktywnym
Niezrównoważona crossing-over  brak CYP21

na obu chromosomach (delecja

homozygotyczna)
Mutacje punktowe genu aktywnego

Niedobór 21-hydroksylazy

Postać klasyczna z utrata soli - salt waisting
(SW)

( syntezy kortyzolu i aldosteronu).

Delecja 8 bp w eksonie 3, z insercją T w pozycji 306
w eksonie 7, oraz z mutacjami G90V, V237E,
M239K, G291C, G292S, R356W, Q318X,Q356W,
W19X, A15T.

Postać klasyczna bez utraty soli- tzw. prosta
wirylizacja - simple virilisation (SV).

(bez objawów niedoboru
mineralokortykosteroidów).

•

Mutacja punktowa I172N w eksonie 4 lub G178A.

Postać nie klasyczna:

późno ujawniający się wpn

- late-onset CAH

(łagodne objawy androgenizacji),

postać utajona

(jedynie zwiększone stężenia

androgenów we krwi, bez objawów klinicznych).

Mutacje V281L, P453S, G375S, V304M, P30L.

Niedobór 11-hydroksylazy

5 - 8% wszystkich przypadków wpn.
Dwa geny 11-hydroksylazy zlokalizowane

na długim ramieniu chromosomu 8 (8q21-
22) kodują 2 izoformy enzymu:

CYP11B1

bierze udział w biosyntezie kortyzolu w

warstwie pasmowatej kory nadnerczy (pozostaje
pod kontrolą ACTH),

CYP11B2

bierze udział w biosyntezie aldosteronu

w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy
(pozostaje pod kontrola angiotensyny II).

Mutacje genu 11-hydroksylazy:

Mutacje nonsense: W116X, K174X, Q338X,
Q356X,
Mutacje missense: T318M, R374Q, R384QQ,
R384G, V441G, R448H,
Delecję 32delC.

Niedobór dehydrogenazy 3-

hydroksysteroidowej

gen dehydrogenazy 3-

hydroksysteroidowej (HSD3B2)
zlokalizowany jest na chromosomie 1,
występuje w 2 izoformach:

Gen typu 1

- odpowiada za aktywność enzymu

w obrębie nadnerczy i gonad; obraz kliniczny
może być bardzo różnorodny w związku z
bardzo zróżnicowaną ekspresją genu.

Gen typu 2

- odpowiada za aktywność enzymu

w obrębie łożyska; mutacje są letalne dla
płodu.

Apparent pregnene hydroxylation

deficiency (APHD)

Niedobór 21-hydroksylazy i 17-hydroksylazy.

Istnieje hipoteza nieprawidłowej funkcji
reduktazy P450 lub cytochromu b5,
niezbędnych kofaktorów obu mikrosomalnych
enzymów CYP17 i CYP21.

W odróżnieniu od typowego izolowanego niedoboru
21-hydroksylazy stwierdza się:

obojnactwo rzekome męskie,
w surowicy bardzo duże stężenie pregnenolonu,
progesteronu, kortykosteronu, 17-OH progesteronu, 21-

deoksykortyzolu, a w moczu – ich metabolitów.
Ponadto pomimo prawidłowego podstawowego stężenia
kortyzolu w surowicy brak jest odpowiedzi na podanie
ACTH.

Lipoidowy wrodzony przerost

nadnerczy

Congenital lipoid adrenal hyperplasia

(CLAH)

Niedobór białka regulującego steroidogenezę

StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein).
Całkowite ograniczenie zdolności do

steroidogenezy (zaburzenia przezbłonowego

transportu cholesterolu do wnętrza

mitochondriów). Najczęściej defekt letalny.
Dziedziczenie autosomalne recesywne.
Gen StAR zlokalizowany jest na krótkim

ramieniu chromosomu 8 (8p11.2).

Mutacje genu StAR:

Mutacja nonsense Q258X w eksonie 7 (markerowa),
Mutacja missense D203A (polimorfizm DNA),
Delecje 206delT, 189delG, 246insG, 564del113bp,

838delA,
Mutacje nonsens Q212X,
Mutacja missense A218V, M225T.

Idiopatyczny przerost nadnerczy

Idiopathic hyperaldosteronism

(IHA)

Aldosteronizm poddający się leczeniu

glikokortykoidami

(deksametazon)

Dziedziczony autosomalnie dominująco
Jest przyczyna pierwotnego

hiperaldosteronizmu.
Obecność na 8 chromosomie zależnego od ACTH

genu hybrydowego, powstałego w skutek

krzyżowej mutacji zlokalizowanych fizjologicznie

obok siebie dwóch genów 11-hydroksylazy :

CYP11B1

(udział w biosyntezie kortyzolu w warstwie

pasmowatej kory nadnerczy – ACTH zależny)

CYP11B2

(udział w biosyntezie aldosteronu w

warstwie kłębkowatej kory nadnerczy – zależny od

angiotensyny II)

Zmutowany gen powoduje, że w warstwie

pasmowatej dochodzi do syntezy nadmiernej

ilości zarówno kortyzolu, jak i aldosteronu.

Wrodzony niedorozwój kory nadnerczy

Adrenal hypoplasia congenita

(AHC)

Dziedziczony jako cecha sprzężona z

chromosomem X (z hipogonadyzmem

hipogonadotropowym) lub autosomalna recesywna

(składowa APS).
Mutacja w obrębie chromosomu DAX 1

zlokalizowanym na krótkim ramieniu chromosomu

X (Xp21.3-21.2).

Mutacje genu DAX 1

Mutacje missense: Q37X, L381H, K382N, L466R, L278P,

W171Y, K382N, W291C,
Mutacje nonsense C43X, Q76X, W171X, Y399X,
Mutacje punktowe: R267P, V269,
Delecje:

784delAA, 405delT, 504delA, 702delC, 388delAG,
odcinka DNA zawierającego nukleotydy 1968-74,
4 par zasad pomiędzy nukleotydami 1464-1467 eksonu 2,
1 pary zasad w kodonie 49 eksonu 1,

Transwersję C/A w nukleotydzie 825,
Insercję w kodonie 183 eksonu 1.

Zaburzenia funkcjonowania receptora

ACTH

Dziedziczny niedobór glikokortykosteroidów

(hereditary glucocorticoid deficiency HGD)

Zespół Allgrova – Zespół 3A (adrenal

insufficiency, achalasia, alacrimia)

Utrata funkcji receptora ACTH (ACTH-R)

powodująca niewrażliwość nadnerczy na

ACTH.
Gen kodujący ACTH-R zlokalizowany jest na

ramieniu krótkim chromosomu 18 (18p11.2).
Najczęściej występujące

mutacje ACTH-R

Transwersja GT,nt221 powodującą zmianę w pozycji

74 seryny na izoleucynę (S74I),
Transwersja CA,nt818 powodującą zmianę proliny

na histydynę (P273H),
Insercja adeniny w pozycji 218 łańcucha

polinukleotydwego,
Mutacja missense D127N.

esp

oporności na glikokortykoidy

Utrata funkcji receptora

glikokortykoidowego(GR)

powodująca

częściową niewrażliwość tkanek na kortyzol.
Całkowita niewrażliwość jest cecha letalną.
Dziedziczenie autosomalne recesywne.
Gen GR jest zlokalizowany na chromosomie

5.
Objawy:

Kortzol , brak hamowania deksametazonem,

ACTH   aldosteron , androgeny ,

Obustronna hiperplazja nadnerczy ,
HA, hirsutyzm zaburzenia miesiączkowania,
Nie obserwowano przełomów nadnerczowych.

Nabyta oporność na glikokortykosteroidy

występuje m.in. W: astmie, AIDS, po lekach

(mifepristrone), chorobach długi czas

leczonych dużymi dawkami steroidów np.:

rzs, SLE.

esp

oporności na

mineralokortykoidy

Pseudohipoaldosteronizm (PHA)

PHA I

Objawy we wczesnym dzieciństwie: zespół
utraty soli, odwodnienie,  Na, K, aldosteron,

renina, angiotensyna.

Dziedziczenie:

autosomalne dominujące – defekt receptora

mineralokortykoidów (MR) w nerkach.
autosomalne recesywne – defekt kanału sodowego

(ENaC) w wielu tkankach.

PHA II (Zespół Gordona)

Objawy w późnym dzieciństwie lub u dorosłych:
HA, K, kwasica,Cl, renina , aldosteron .

Dziedziczenie autosomalne dominujące – defekt

wrażliwego na tiazydy transportera Na/Cl w cewce

dystalnej.

Mutacje genów w rejonie 1q31-q42, 17p11q21.

Postacie nabyte

Choroby układu moczowego, antagonista MR -

spironolakton.

espołu pozornego nadmiaru

mineralokortykoidów

(

Apparent

Mineralocorticoid Excess

–

AME)

Objawy nadmiaru mineralokortykoidów (HA,

renina, K, poprawa po spironolaktonie)

pomimo niskich stężeń aldosteronu i DOC.
Dziedziczony autosomalnie recesywnie.
Mutacja w obrębie genu kodującego

dehydrogenazę 11- hydroksysteroidową typ

2 (11 -HSD2).

Gen zlokalizowany na chromosomie 16

(16q22)
Powoduje upośledzenie przemiany kortyzolu

do kortyzonu w komórkach cewek nerkowych,

gromadzenie się kortyzolu i wiązanie z

receptorami mineralokortykoidów.
Obniżenie aktywności 11 -HSD2 może być

również nabyte.
Leczenie: deksametazon.

Choroba Addisona

APS-1

APCED

Zespół Bizzarda

Choroba Addisona

100%
Niedoczynność
przytarczyc

76%
Grzybica przewlekła

73%

Dziedziczony

autosomalnie

recesywnie.
Mutacje genu AIRE

(21q22.3).

APS-2

Zespół Schmidta

Choroba Addisona 100%
Choroby tarczycy
(AIDT)

69%
Cukrzyca typu 1 52%

Dziedziczony

autosomalnie

recesywnie.
Związek z układem

HLA.

Nowotwory dziedziczne nadnerczy

Związane z występowaniem wrodzonych

mutacji w genach supresorowych.
Większość mutacji dotyczy utraty

heterozygotyczności (LOH) i jest obecna

w rakach, rzadko w gruczolakach.
Mutacje genu p53 występują w

złośliwych guzach natomiast nie są

obecne w przypadku pojedynczych guzów

łagodnych.
Mutacja 17p13 LOH koreluje z krótszym

okresem remisji, większym ryzykiem

wznowy i krótszym przeżyciem.
Mutacje 11q13 LOH i 11p15 LOH, 2p16

LOH są silnie związane ze złośliwym

fenotypem nowotworu.

Nowotwory nadnerczy

Mutacje charakterystyczne dla

raków

nadnerczy

dotyczą genów:

P 53 (17p13) - 30-50%.

IGF2 (11p15.5),
p57/kip2 (11p15)
9q34

Mutacje charakterystyczne dla

gruczolaków nadnerczy

dotyczą genów:

ATR1 (receptora
angiotensyny II)(3q21-q25),
CYP11B1/CYP11B2 (8q24),
MC2R (receptora ACTH)
(18p11.2),
GNAS1 (Gs) (20q13.2),
GNAI2 (Gi2) (3p21),

Gruczolaki produkujące

aldosteron

Gruczolaki produkujące

kortyzol

Guzy nadnerczy mogą wchodzić w

skład zespołów uwarunkowanych

genetycznie

Zespół MEN 1

Współwystępowanie:

guzów przytarczyc (80%),
guzów trzustki (75%),
guzów przysadki (65%),

guzów kory i rdzenia nadnerczy

(10%).

Mutacje w obrębie genu MEN 1 (11q11-13).

Zespół Li-Fraumeni

Współwystępowanie:

raka piersi,
guzów mózgu,
mięsaków tkanek miękkich,
białaczki,

guzów kory nadnerczy

Mutacja germline genu p53 (17p13) –

zazwyczaj LOH -najczęściej w eksonie 5 i 8
kodonach 175, 248, 273, 282.

Zespół Beckwith-Wiedemann’a

Dziedzicznie autosomalne dominujące lub

sporadycznie.
Współwystępowanie:

Defektów ścian jamy brzusznej,
Gigantyzmu,
Macrosomia, Macroglossia,
Zwiększonego ryzyka raka Wilmsa,

hepatoblastoma, rhabdomiosarcoma i

raka

nadnerczy

Mutacje genów:

IGF2 (11p15.5),
p57/kip2 i H19 (11p15).

Zespół Carneya

Dziedzicznie autosomalne dominujące
Współwystępowanie:

Znamion pigmentacyjnych skóry,
śluzaków serca i naczyń,
Schwamoma,
guzów endokrynnych m.in. barwnikowego

guzkowego przerostu nadnerczy

i guzów

przysadki wydzielających GH.

Mutacje genów:

2p16,
PRKAR1 (17q22-24) LOH, (gen kodujący typ 1

jednostki regulatorowej dla kinazy białkowej A),
17q LOH.

Zespół McCune Albrighta (MCA)

Współwystępowanie

przedwczesnego dojrzewania płciowego,
dysplazji włóknista kości, przebarwień

skórnych(cafe au lait),
nadczynnych gruczolaków tarczycy, przysadki

(przede wszystkim somatotropowych),

hiperplazji

nadnerczy

Mutacja aktywująca w łańcuchu  białka G

(Gs)(GNAS1 – 20q13.2). Najczęściej Arg

210

Powstająca we wczesnym okresie

embriogenezy, powodując powstanie

fenotypu mozaikowatego.
Mutacja aktywująca białka G powoduje

nadmierną produkcję cAMP – drugiego

przekaźnika w przesyłaniu sygnału

hormonalnego w wielu narządach.

Guz chromochłonny nadnerczy

(pheochromocytoma)

W 10-15% może występować jako zaburzenie

dziedziczne, izolowane albo częściej

skojarzone z innymi guzami

neuroendokrynnymi:

W zespole MEN 2A

występuje w 30%. Towarzyszą

mu MTC (97%) i nadczynność przytarczyc (50%).

W zespole MEN 2B

występuje w 45%. Towarzyszą

nerwiaki błon śluzowych (100%), MTC (90%) i

marfoidalna sylwetka ciała (65%).

W zespole von Hippel-Lindau (VHL)

w około 15 %

przypadków, który charakteryzuje się

występowaniem torbieli i zmian nowotworowych

głównie w móżdżku (60%), siatkówce (60%),

trzustce, nerkach i nadnerczach.

W nerwiakowłuknikowatości typu 1 (NF1)

do 6%

przypadków, gdzie towarzyszy przebarwieniom

skóry (cafe au lait), nerwiakowłukniakom, guzom o

typie harmatoma siatkówki i Skinfold frecking i

zwiększonej częstości innych nowotworów

(białaczka, złośliwe guzy nerwów obwodowych).

Zespół MEN 2

Jest chorobą dziedziczoną autosomalnie
dominująco.
Mutacje punktowe w obrębie genu

RET

(10q11.2).

Klasyczne mutacje: 918/16 (MEN2B) i 634/11 (MEN2A)
są związane z najwyższym ryzykiem wystąpienia guza
chromochłonnego.

Odrębności pheochromocytoma w zespole MEN:

80% guzy obustronne i mnogie (vs. 10% w postaci
sporadycznej).
Rozwija się po ok. 20 latach później niż MCT.
Kliniczne i biochemiczne objawy mogą być bardzo
subtelne i trudne do uchwycenia. Większą wartość
prognostyczną niż stężenie katecholamin może mieć
wzrost wartości stosunku adrenaliny do noradrenaliny.

Zespół von Hippel-Lindau’a (VHL)

Jest chorobą dziedziczoną autosomalnie
dominująco.
Za rozwój choroby odpowiadają mutacje w
obrębie genu supresorowego

VHL (3p25-26).

Występuje zależność pomiędzy miejscem
lub/i typem mutacji typu germline danego
genu, a lokalizacją zmian nowotworowych.
Mutacje genu

VHL:

Mutacja missense w kodonie 238 w eksonie 2
(R238W),
Mutacja missense w kodonie 167 - zwiększa ryzyko
wystąpienia pheochromocytoma, a także
neuroblastoma i ca. clanocellulare,
Transwersja G/T w kodonie 658, powodująca
substytucję Ser/Ala w pozycji 149 (S1499A) -
zwiększa ryzyko wystąpienia pheochromocytoma,

Nerwiakowłuknikowatość typu 1

(NF1)

Choroba von Recklinghausena

Za rozwój choroby odpowiadają mutacje

w obrębie genu NF1 (17q11.2)

kodującego neurofibrominę.

Izolowany pheochromocytoma

/paraganglioma

Za rozwój choroby odpowiadają przede

wszystkim mutacje w obrębie genu SDHD

(11q23) i SDHB (1p35-36).

Genetyczne

Uwarunkowania Chorób

Przysadki

Genetyczne przyczyny niedoboru

wzrostu

Rodzinny niedobór wzrostu,
Konstytucjonalnie opóźniony przebieg wzrostu i
rozwoju (KOWR),
Choroby dziedziczone autosomalnie (trisomia 21 -
zespół Downa),
Zespół Turnera, defekt genu SHOX,
Wrodzone choroby układu kostno- chrzęstnego
(np. achondroplazja, hipochondroplazja,
Wrodzone zespoły dysmorficzne (np. zespół
Silver-Russell, Seckela),
Defekty genetyczne zaburzeń syntezy i
wydzielania GH
Niektóre postaci wielohormonalnej
niedoczynności przysadki,
Zespoły oporności na GH.

Dziedziczone jednogenowo choroby powodujące

niedoboru wzrostu

COL1A2, COL3A1, COL5A2

Zespół Ehlersa-Danlosa

Cartilage oligomeric matrix protein

Pseudochondroplazja

Cartilage oligomeric matrix protein

Multiple epiphyseal dysplasia

SEDL

Spondyloepiphyseal dysplasia

COL2A1, COL11A1, COL11A2

Zespół Sticklera

COL2A1

Zespół Kniesta

COL1A1, COL1A2 COL3A1

Osteogenesis imperfecta

FGF-R3 na chromosomie 4p

A-, hipochondroplazja

Receptor insulinowy

Leprechaunism

Reduktaza sterol -7 (11q12)

Zespół Smith-Lemli-Opitz

Elastyna (7q11.23)

Zespół Williama

CREBP (16p13.3)

Zespół Rubinstein-Taybi

SHP-2 (12q24)

Zespół Noonan

Matczyna dysomia 7

Zespół Silver-Russell’a

SHOX lub PAR1 (Xp22 lub Yp11.3)

Zespół Turnera

Gen/locus

Choroba

Niedobór hormonu wzrostu

Somatotropinowa niedoczynność przysadki

(SNP).

Delecje i mutacje genu GH (17q22-24), GHRHR (7p15-

14).
Wyróżniamy 6 typów niedoboru GH. Cztery to

izolowany niedobór hormonu wzrostu (

IGHD

Najcięższą postacią jest typ IA dziedziczony

autosomalnie recesywnie, w którym delecji ulega cały

gen. Typ II jest dziedziczony autosomalnie dominująco,

a typ III jako sprzężony z chromosomem X.

Mutacje genów PIT 1 (POU1F1), PROP1 -

modulujących wydzielanie GH
Wybrane przypadki niedoczynności przysadki

współistniejące z wadami rozwojowymi

(agenezja ciała modzelowatego, hipoplazja

nerwu wzrokowego, brak przegrody

przezroczystej) wiążą się z mutacjami genów

HESX1, LHX3

Przyczyny niedoboru wzrostu – algorytm

postępowania

Ocena wydzielania hormonów

przedniego płata przysadki

Izolowany

niedobór GH

Wielohormonalna

niedoczynność

=/ GH

 IGF-1

Defekt

genu GHR

Odpowiedz GH

na GHRH

Niewrażliwość

na GH

Defekt

genu IGF

Nieaktywny

Defekt

genu GHRHR

Defekt

genu GH

Defekt

genu GHRH

Defekt

postreceptorowy

genu GH

Odpowiedz

IGF-I i IGFBP-3

na rGH

tak

nie

Defekt

genu PIT-1

nie

tak

IGF-1

Cechy

dysmorficzne

Brak cechy

dysmorficznych

IGF-1

IGFBP-3



Zespół niewrażliwości na GH

(Growth

hormone insensitivity syndrome -

GHIS)

Zespół Larona

Dziedziczenie autosomalne recesywne.
Mutacje genów receptora GH – GHR (5p13-12).
Brak receptora GH.
 GH,  IGF-1, IGFBP-3.
Brak odpowiedzi IGF-1 na rGH.
Hipoglikemia.

Częściowy GHIS

Brak cech dysmorficznych.
 GH,  IGF-1, IGFBP-3.
Defekt postreceptorowy.

Izolowany niedobór IGF-1

Mutacje genów IGF-1 (chromosom 12q).
 GH,  IGF-1, =IGFBP-3.

Niewrażliwość na IGF-1

Mutacje genów receptora IGF-1 (chromosom
15).
 GH,  IGF-1.

Nieaktywny biologicznie GH

 GH,  IGF-1, IGFBP-3.
Prawidłowa odpowiedź IGF-1 na rGH.

Wielohormonalna niedoczynność

przedniego płata przysadki

W 7-10% ma tło dziedziczne.

Mogą jej towarzyszyć inne anomalie: hipoplazja

przysadki, ataksja, anomalie oczu i siodła

tureckiego, dysmorfia, opóźnienie umysłowe.

Anomalie chromosomowe dotyczą:

Inwersji 1p,
Delecji 18p11, 11p12-11,
Translokacji X1;18 (q22.3;q23),
Inv 9 (p11;q13).

Mutacje genów związanych z rozwojem

przysadki:

Pit-1 (3p11),
PACAP (pituitary adenylate cyclase activating polypeptide)

(18p11),
Receptora PACAP typu 1 (7),
Galaniny (11p).

Dziedziczenie (Pit-1) autosomalne recesywne/

dominujące lub sprzężone z chromosomem X.

Niedoczynność przysadki w zakresie

wydzielania gonadotropin

Zespół Kallmana 1

Charakteryzuje się:

Hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

Hipoplazją lub aplazją płatów węchowych z

upośledzeniem lub brakiem węchu.

Podłoże rodzinne ze zmienną manifestacją.

Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X

– delecja w rejonie Xp22.3 powodująca

utratę genu KAL.

Zespół Kallmana 2

Dziedziczony autosomalnie dominująco.

Zespół Kallmana 3

Dziedziczony autosomalnie recesywnie.

Zespół Pradera-Williego

Charakteryzuje się:

Uszkodzeniem ośrodków pnia mózgu
(opóźnienie umysłowe).
Zaburzeniami regulacji lipogenezy (otyłość).

Hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

Niskim wzrostem.

Delecja lub translokacja fragmentu
chromosomu 15q11-13 pochodzącego od
ojca.

Zespół Laurence’a Moona i Zespół Bardeta-

Biedla

Charakteryzuje się:

Hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

Niskim wzrostem.

Otyłością.

Otyłością.
Niedorozwojem umysłowym.
Paraplegią

(zespół Laurence’a Moona).

Polidaktylą

(zespół Bardeta-Biedla).

Dziedziczenie autosomalne recesywne.
Locus 16q21 (zespół Bardeta-Biedla).

Guzy przysadki

Są zawsze guzami o charakterze
monoklonalnym
Mogą wchodzić w skład zespołów.
uwarunkowanych genetycznie:

Zespołu MEN 1,
Zespołu McCune Albrighta,
Zespołu Carneya,

Hormony podwzgórzowe, obwodowe i
czynniki wzrostowe odgrywają jedynie
rolę jako czynniki promocyjne i
podtrzymujące wzrost guzów.

Geny zaangażowane w powstawanie guzów

przysadki

GNAS1

Gruczolaki somatotropowe – 35-40%
Gruczolaki kortykotropowe – 7-9%
Gruczolaki niewydzielające – 6%
Zespół McCune Albrighta – większość przypadków

CREB

Gruczolaki somatotropowe – 100%

MEN-1

Zespół MEN 1 – większość przypadków
Rodzinne gruczolaki przysadki - 0%
Sporadyczne gruczolaki - < 5%

FGF-2

Zespół MEN 1 – 40%

(13q14utrata allelu)

Inwazyjne raki i gruczolaki

H-ras

Raki przysadki – 3/5 przerzutów

hst/FGF4

Gruczolaki laktototropowe – 36%

Prawdopodobny mechanizm
karcynogenezy przysadkowej

Komórka

pnia

Komórka

gonadotropowa

Komórka

somatotropowa

Komórka

laktotropowa

Komórka

kortykotropowa

Gruczolak

rak

przeżuty

Inwazyjny

gruczolak

GNAS1

CREB

hst

TGF

GNAS1

13q14

H-ras

13q1

Wpływ

podwzgórz

H-

ras

Ekspansja

monoklonal

Moczówka prosta ośrodkowa

(neurogenna)

Niedobór wazopresyny (AVP).
Defekt genu prepro-wazopresyny (20p13).
Dziedziczona autosomalnie dominująco,

rzadziej recesywnie.

Moczówka prosta nerkowa (nefrogenna)

Brak odpowiedzi nerek na AVP.
Defekt genu receptora wazopresyny typu 2 -

AVPR2 (Xq28) – dziedziczenie związane z

chromosomem X (90%).
Defekt genu akwaporyny – kanału

wodnegoAQP2 (12q13) – dziedziczenie

autosomalne recesywne lub dominujące (10%).

Choroba dziedziczna w 10% .

Moczówka prosta

Charakteryzuje się:

Cukrzycą.
Atrofią nerwów wzrokowych.
Głuchotą
Moczówką prostą

Dziedziczona autosomalnie recesywnie.
Defekt genu WFS1 (14p16) kodującego
białko wolframinę.

Zespół Wolframa

DIDMOAD

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50
Slide 51
Slide 52
Slide 53
Slide 54
Slide 55
Slide 56
Slide 57
Slide 58
Slide 59
Slide 60
Slide 61
Slide 62
Slide 63
Slide 64
Slide 65
Slide 66
Slide 67
Slide 68
Slide 69
Slide 70
Slide 71
Slide 72
Slide 73
Slide 74
Slide 75
Slide 76
Slide 77
Slide 78
Slide 79
Slide 80
Slide 81
Slide 82
Slide 83
Slide 84
Slide 85
Slide 86
Slide 87
Slide 88
Slide 89
Slide 90
Slide 91
Slide 92
Slide 93
Slide 94
Slide 95
Slide 96
Slide 97
Slide 98