Genetyczne Uwarunkowania Chorób Endokrynologicznych

Częstość występowania objawów w

poszczególnych typach APS

20-40 lat

< 10 lat

Wiek pojawienia się niedoczynności

52 %

4,5 %

Cukrzyca typu 1

69 %

11%

Choroby tarczycy (AIDT)

4,5 %

Łysienie plackowate

3,6 %

17%

Hipogonadyzm

0,5 %

13%

Niedokrwistość złośliwa

0 %

13%

Zapalenie wątroby

0,5 %

32%

Bielactwo

0 %

22%

Zaburzenia wchłaniania jelitowego

0 %

73 %

Grzybica przewlekła

0 %

76 %

Niedoczynność przytarczyc

100 %

Niedoczynność nadnerczy (ch.
Addisona)

APS-typ2

APS-typ1

Sposób dziedziczenia APS

APS-1

APECED

Zespół Bizzarda

Dziedziczony w sposób

autosomalny recesywny

według praw Mendla.
Mutacje genu AIRE (locus

21q22.3, ang.

autoimmune regulator) –

genu regulatorowego

reakcji

immunologicznych.
Prawdopodobnie także

inne geny odpowiedzi

immunologicznej.
Początek objawów w

okresie niemowlęcym.
Bez związku z płcią.

APS-2

Zespół Schmidta

Dziedziczony w sposób

autosomalny recesywny.
Związek z układem HLA

(HLA-A1, B*, DR3 i DR4,

DQA1*0501,

DQB1*0201).
Prawdopodobne

dziedziczenie

wielogenowe.
Początek objawów 20-40

rok życia.
Związek z płcią - kobiety

chorują 3 x częściej.



APS-1 jest zespołem zaburzeń autoimmunizacyjnych

rozwijających się na podłożu genetycznie uwarunkowanego

defektu białka AIRE, które jest niezbędne dla prawidłowego

rozwoju tolerancji immunologicznej w grasicy. U pacjentów

często stwierdza się chorobę Addisona, niedoczynności

przytarczyc i kandydozę śluzówkowo-skórną; mogą

wystąpić także inne choroby autoimmunologiczne (cukrzyca

typu I, niedoczynność gonad, przysadki, choroby tarczycy,

zanikowy nieżyt żołądka, i in.).



W Polsce najczęściej występując patogenną mutacją w

genie AIRE jest C->T w nukleotydzie 769 genu prowadząca

do substytucji R257X w białku AIRE. Poza tym stwierdzono

mutacje w kodonie start (ATG) genu (1T ->C; 1G ->C) a

także w regionach splicingowych genu (908G ->C; 769C

->T; 979del13pz).



Obecnie badanie genetyczne wykonywane w Polsce w celu

diagnostyki APECED dla potrzeb klinicznych obejmuje

analizę występowania mutacji R257X metodą

bezpośredniego sekwencjonowania.

Zespoły kliniczne MEN

(ang.

Multiple Endocrine Neoplasia

)

 Zespoły chorobowe, w których występują

zmiany rozrostowe rozwijające się równocześnie
w dwóch lub większej ilości różnych gruczołach
dokrewnych.

 Konieczne jest prowadzenie badań

przesiewowych u pacjentów dotkniętych
chorobą, jak również ich krewnych w celu
poszukiwania nowotworów.

 Dziedziczenie autosomalne, zwykle dominujące,

o zmiennej penetracji i zmiennej ekspresji genu.

MEN 1

Gen dla tego zespołu –

MEN 1 (MENIN) zlokalizowano

w regionie 11q13.

Koduje

białko jądrowe - meninę
Najczęściej występujące w
tym genie mutacje dotyczą
całego genu, a najczęściej
eksonu: 2, 3, 7, 10 oraz
intronu 7.
Dziedziczenie w sposób
autosomalny dominujący,
związane z inaktywacją
genu supresorowego
zgodnie z hipotezą
Knudsona (two-hits
hypothesis)

MEN 2

Mutacje punktowe w
obrębie genu

RET (10q11.2).

MEN 2A

– mutacje

dotyczą kodonów dla
jednej z cystein (ponad
90%) w eksonie 10
(kodon 609, 611, 618,
620) lub w eksonie 11
(kodon 634) genu
RET(około 87%)

MEN 2B

– u większości

pacjentów mutacja w
obrębie eksonu 16
(kodon 918) genu RET
prowadząca do
zastąpienia treoniny
metioniną (ATG/ACG

Genetyczne podłoże raków

wywodzących się z kpt

Raki  zróżnicowane  tarczycy  występują  z
reguły sporadycznie.
Dziedziczna  postać  DTC  stwierdzana  jest
bardzo  rzadko  -  jest  to  tzw.

rodzinna

postać nie-rdzeniastego raka tarczycy
(FNMTC).

Nie

zidentyfikowano

genów

odpowiedzialnych za

FNMTC

Rozpoznanie

FNMTC

można postawić w

rodzinie, w której wystąpiły przynajmniej
2 przypadki tego nowotworu.

Raki zróżnicowane tarczycy mogą być

składową dziedzicznych zespołów

nowotworowych.

W skojarzeniu z rodzinną polipowatością
gruczolakowatą

(ang.familial

adenomatous polyposis, FAP) okrężnicy.

0,1% przypadków DTC.
Gen

APC,

odpowiedzialny

FAP,

zlokalizowany jest na chromosomie 5 (5q21-
22).

Mutacje charakterystyczne dla DTC

Metylacja DNA

Prowadzi do powstania 5-metylocytozyny (5-mC),

która ulega deaminacji do tyminy (mutacja

punktowa).
Zaburzenia wzoru metylacji DNA dotyczą m.in.,

onkogenu H-ras w łagodnych i złośliwych

nowotworach tarczycy, choć uważa się, że nie są

wystarczającą zmianą do zainicjowania transformacji

nowotworowej.

Mutacje genów kodujących białka G (białka

wiążące guaninę)

Prowadzą do nadmiernej aktywacji kpt.
Mutacje dotyczące łańcucha  białka Gs stwierdza

się w komórkach około 25% gruczolaków

nadczynnych, jak i w części złośliwych guzów

tarczycy.

Mutacje aktywujące protoonkogenów ras:

(N-ras, K-ras 1, H-ras, K-ras 2)

Protoonkogeny te znajdują się na chromosomach:

1, 6, 11 i 12, odpowiednio.
Mutacje w obrębie kodonów 12, 13 lub 61

przekształcają je w aktywne onkogeny.
Z aktywacją onkogenów rodziny Ras wiąże się

częstsze występowanie FTC.

Rearanżacje aktywujące protoonkogen RET

Gen RET zmapowano do chromosomu 10 (locus

10q11.2),
Koduje receptor błonowy (z grupy kinaz

tyrozynowych) dla czynników wzrostowych.
Rearanżacje RET są czynnikami inicjującymi PTC.

RET/PTC1 - inwersja paracentryczne w obrębie

chromosomu 10.
RET/PTC2 - translokacja pomiędzy chromosomem 10 i

17 t(10;17)(q11.2;q23).
RET/PTC3 - inwersja w obrębie chromosomu 10

(charakterystyczne dla PTC indukowanego

promieniowaniem. Kojarzy się z gorszym

rokowaniem).

Rearanżacje aktywujące protoonkogen NTRK1

Gen NTRK1 jest zlokalizowany na chromosomie 1.
Koduje on receptor błonowy (o aktywności kinazy

tyrozynowej) dla NGF.
Rearanżacje występują w 2-25% PTC.

Trk, Trk-T1 i Trk-T2 - inwersja w obrębie chromosomu 1.
Trk-T3 - translokacja pomiędzy chromosomem 1 i 3.

Są charakterystyczne dla „spontanicznego” PTC, tj.

nie indukowanego przez promieniowanie.
Kojarzą się z gorszym rokowaniem.

Utrata heterozygotyczności (LOH) ramion

krótkich chromosomu 3 (3p)

wiąże się z utratą aktywności genów

supresorowych, chroniących przed

przekształceniem gruczolaka tarczycy w PTC.
W niezróżnicowanym raku tarczycy najczęściej

stwierdza się jednoczesną inaktywację genów

supresorowych RAF1A i p16 obecnych w tym locus.

Mutacje protoonkogenu MET

Locus w regionie 7q21-31,

Koduje receptor błonowy (o aktywności kinazy

tyrozynowej) dla HGF
Najczęściej występują mutacje punktowe.
Nadmierną ekspresję onkogenu met stwierdza się

w komórkach około 50% badanych raków, głównie

PTC (70-90%).
Skojarzona jest zazwyczaj z obecnością PTC o

wysokim stopniu złośliwości i inwazyjności.

Mutacje aktywujące genu BRAF

BRAF koduje kinazę serynowo-treoninową (Raf

typu B), która przekazuje sygnał mitogenny od

RAS i RET do szlaku kinaz MAP: (RET/PTC-RAS-

BRAF signaling pathway).
Najczęściej występującą zmianą genetyczną jest

mutacja punktowa w eksonie 15 (V600E).
Charakterystyczna dla PTC i nisko zróżnicowanych

oraz niezróżnicowanych raków wywodzących się z

PTC.
Koreluje z zaawansowaniem klinicznym choroby.

Mutacje genów supresorowych

(P53, Rb,

P16INK4A, nm23-H1, nm23-H2).

Produkt zmutowanego genu P53 odgrywa kluczową

rolę w rozwoju FTC, charakteryzującego się wysoką

inwazyjnością.
Mutacje genu supresorowego P53 mogą prowadzić do

progresji DTC w kierunku raka niezróżnicowanego.
Geny nm23-H1 i nm23-H2 (locus 17q21-22) uważane

są za powstałe poprzez tandemową duplikację geny

supresorowe dla mechanizmu przerzutów komórek

nowotworowych.

Mutacje genu kodującego receptor TSH (TSH-R)

Gen TSHR zmapowano do chromosomu 14 (locus

14q31)
Mutacje somatyczne zostały stwierdzone w 20-80%

gruczolaków nadczynnych i w 48% w toksycznych

guzkach tarczycy (TTN).

Mutacje genów receptorów dla T3 (TR)

Mutacje genu TRB wykryto w 94%, natomiast TRA w

63% przypadków PTC.

p16INK4A

CCND1

Zaburzenia

metylacji DNA

Komórka

pęcherzykowa

tarczycy

Rozrost komórek

pęcherzykowych

(poliklonalny)

Gruczolak

pęcherzykowy

Rak

pęcherzykowy

Rak

niezróżnicow

any

Gruczolak

nadczynny

GRUCZOLAK

PĘCHERZYKOWY

(klonalny)

Rak

brodawkowaty

„indukowany”

LOH (11q13)

TSH-R

Gsp

ras

Gsp

P53

nm23

E-

kadheryna

LOH (3p)

Inv (1) – Trk-T1

Inv (1) – Trk-T2

t(1;3) – Trk-T3

P53

nm23

E-

kadheryn

Inv (10) – RET/PTC 1, 1L, 1L2, 3, 3r2, 3r3, 4,
t(10;17)(10;14q)(10;7)(10;1)(10;18)(10;2)
(10;14q22.1)(10;8)
– RET/PTC 2, 5, 6, 7, 8, ELKS, KTN1, PCM-1,
odpowiednio,
met

LOH (11q13) ?

Gsp

p16INK4A

ras

P53

nm23

E-kadheryna

p16INK4A

CCND1

Rak brodawkowaty

„spontaniczny”

Nieprawidłowości molekularne skojarzone z rozwojem i

progresją nowotworów nabłonkowych tarczycy, wywodzących

się z komórki pęcherzykowej tego gruczołu

Rak rdzeniasty tarczycy (MTC)

Nowotwór

złośliwy

wywodzący

się

komórek

okołopęcherzykowych

(C)

tarczycy.
występuje w dwóch postaciach:

sporadycznej,
dziedzicznej.

Dziedziczne

predyspozycje

występowania

MTC

zostały

najlepiej

udokumentowane.

Dziedziczna  postać  MTC  występuje  albo
jako składowa MEN 2A i MEN 2B, albo – bez
innych  współistniejących  endokrynopatii  –
jako  rodzinny  rak  rdzeniasty  tarczycy  nie
związany z MEN (FMTC).

MCT związany z zespołem MEN 2

MEN 2A

MCT jest zazwyczaj

pierwszym objawem

zespołu i ujawnia się w

pierwszych dwóch

dekadach życia.

Klasyczne mutacje w

kodonach 611 i 634

genu RET,

wiążą się z

najwyższym ryzykiem

wystąpienia guza

chromochłonnego.
Mutacje w kodonach

804/13 i 791/13 wiążą

się zazwyczaj z

późniejszym

ujawnieniem i

łagodniejszym

przebiegiem MCT.

MEN 2B

MCT jest pierwszym

objawem zespołu i

rozwija się u

małych dzieci.

Klasyczna mutacja

w w kodonach

918/16 i

wiąże się z

najwyższym

ryzykiem

wystąpienia guza

chromochłonnego,

wczesnym

ujawnieniem i

bardziej

agresywnym

przebiegiem MCT.

Rodzinny MTC

nie związany z MEN – FMTC

Część przypadków dziedzicznych MTC to

postać niesklasyfikowana (MEN 2A/FMCT),

ponieważ często nie można rozstrzygnąć, czy –

w przypadku dziedzicznego MTC bez

jakichkolwiek innych objawów – obserwowana

patologia nie jest zespołem MEN 2A, w którym

guz nadnercza może ujawnić się później,

zazwyczaj 10 lat po MTC.
Obecnie nie jest jeszcze możliwe różnicowanie

na poziomie molekularnym FMTC i MTC

współistniejącego z zespołem MEN 2A.

Rozpoznanie FMTC jest dopiero pewne gdy w

rodzinie są już przynajmniej 4 przypadki MCT,

którym nie towarzyszy ani guz chromochłonny

nadnerczy ani nadczynność przytarczyc.

Mutacje charakterystyczne dla MCT

MEN 2A

FMTC

MEN 2B

Sporadyczny

MCT

Mutacja kodonu 634 w eksonie 11 genu RET

Mutacja kodonu 918 w eksonie 16 genu RET

Mutacja

germina

lna

Mutacja

germinal

Mutacja

germinal

Mutacja

somatyc

zna

Różnice dotyczące zmian RET w PTC i

MTC

Germinalne i somatyczne

mutacje punktowe

delecje i insercje w obrębie genu RET, są

odpowiedzialne

rozwój

MTC

–

dziedzicznego

lub

sporadycznego

–

odpowiednio.

Rearanżacje

chromosomowe aktywujące RET

(inwersje

translokacje

dotyczące

chromosomu

17)

są

czynnikami

inicjującymi rozwój

PTC

W przypadku MTC, w których występują

mutacje punktowe

genu RET, wytwarzane są

białka RET o nieprawidłowej strukturze.

Rearanżacje

RET/PTC

prowadzą

powstania

genów

hybrydowych,

które

charakteryzują

się

nadmiernym

wytwarzaniem białka RET

Obecność mutacji wyłącznie w DNA tkanki

guza wskazuje na sporadyczną postać

MTC. W tej sytuacji nie są wymagane

dalsze badania biochemiczne.

W przypadkach potwierdzonej obecności

mutacji germinalnej protoonkogenu RET

(nosiciele bezobjawowi), zakłada się

wykonanie

radykalnej tyreoidektomii

do 6 roku życia (FMTC i MEN 2A), a

nawet bezpośrednio po rozpoznaniu,

przed 1 rokiem życia (MEN 2B).

W zespole MEN 2B

badania genetyczne

powinny być przeprowadzone zaraz po

urodzeniu, a w FMTC i MEN 2A do 6 roku

życia.

RAK RDZENIASTY TARCZYCY (MTC)

(zdiagnozowany)

biopsja aspiracyjna cienkoigłowa

tarczycy

badanie histopatologiczne

genomowy

DNA

MTC – postać

sporadyczna

MTC – postać

dziedziczna

DNA z limfocytów krwi obwodowej

(-)
DNA z tkanki guza (+)

DNA z limfocytów krwi obwodowej

(+)
DNA z tkanki guza (+)

Rodziny zwiększonego ryzyka (krewni I i II

stopnia)

1) Monitorowanie

biochemiczne (stężenie
kalcytoniny, test
pentagastrynowy)

2) DNA z limfocytów krwi obwodowej

RET

(+
)

(-)

Badania biochemiczne

(test pentagastrynowy – regularnie przez

wiele lat)

Schemat postępowania diagnostycznego, mający

zastosowanie do identyfikacji przypadków dziedzicznego

MTC

Wrodzona niedoczynności tarczycy

ETIOLOGIA

zaburzenia rozwojowe tarczycy: 80 - 85 %

genetycznie uwarunkowane

dyshormonogenezy: 5 - 10 %

podwzgórzowo - przysadkowa

niedoczynność tarczycy: 5 %

choroby autoimmunologiczne tarczycy u

matki:

3 - 5 %

oporność obwodowa na hormony tarczycy

Zaburzenia rozwojowe tarczycy (80 -

85%)

Mutacje

genu

PAX

(

2q12-q14

2q12-q14)

Odpowiedzialny za dojrzewanie i proliferację

prekursorów kpt.

Reguluje ekspresje Tg i TPO.

Defekt prowadzi do hipoplazji lub atyreozy.

Mutacje genu

TTF

-1 (

14q13)

Niezbędny do prawidłowego rozwoju, proliferacji i

różnicowania prekursorów kpt.

Uczestniczy w regulacji genów Tg, TPO, TSHR.

Defekt prowadzi do hipoplazji, atyreozy lub ektopii.

Mutacje genu

TTF

-2

(9q22)

Warunkuje prawidłowy rozwój tarczycy i proces

migracji zawiązka gruczołu wzdłuż przewodu

tarczowo-językowego.

Defekt prowadzi do ektopii lub atyreozy.

Mutacje genu TSHR

(14q31)

Zaburzenia biosyntezy hormonów

tarczycy

Dziedziczenie autosomalne recesywne

utacje genu

(

8q24

)

Defekt syntezy tyreoglobuliny (Tg).

Najczęściej występujący defekt syntezy

hormonów tarczycy (5 do 8 % wszystkich

przypadków WNT).

utacje genu

NIS

(

19p13

19p13)

Brak zdolności wychwytywania jodu przez

tarczycę.

Mutacje typu zmiany sensu

Thr354Pro,

Cys252stop

Mutacje prowadzące do delecji 67 pz genu

NIS

typu 272X (homozygoty).

Mutacje genu

TPO

(

)

Defekt sprzęgania jodotyrozyn i tworzenia

organicznych połączeń jodu.

Mutacje w eksonach 2, 8, 9, 10, 11, 14.

Mutacje genu pendryny

(

7q31

7q31)

Defekt tworzenia organicznych połączeń jodu

Defekt tworzenia organicznych połączeń jodu
Gen położony

w pobliżu genu głuchoty DFNB4.

Prowadzą do wystąpienia

zespołu

Pendreda

(niedoczynność tarczycy i głuchota).

Mutacje Leu236Pro i Thr416Pro u homozygot

odpowiadają za zespół Pendreda.

Mutacje genu dejodynazy typu I

(1p32-33)

Defekt proteolizy i wydzielania T

Inne przyczyny WNT

Zespół oporności na hormony tarczycy -

mutacja genu kodującego receptor dla

(TR).

Wtórna wrodzona niedoczynność

tarczycy

- mutacje w genie kodującym

podjednostkę



TSH.

Zespół oporności na hormony

tarczycy

Typ I – uogólniony (GRTR)

mutacje w obrębie genu TR



1 i



TSH



/=, FT



, FT



, klinicznie eutyreoza.

Występowanie rodzinne 75%; dziedziczenie

autosomalne dominujące.

Inne objawy: wole , zahamowanie wzrastania,

opóźnione dojrzewanie, zaburzenia koncentracji,

nadmierna ruchliwość, tachykardia.

Typ II – obwodowy (perRTH)

defekt TR



1 lub zwiększona ekspresja



TSH=, FT

=, FT

=, klinicznie hipotyreoza.

Typ III – przysadkowy (PRTH)

defekt TR



2 lub zmniejszona aktywność 5’-

monodejodynazy typu 2.

TSH



/=, FT



, FT



, klinicznie hipertyreoza.

Receptory

dla T

Kodowane są przez dwa geny:

TRA

znajdujący

się na chromosomie 17 i

TRB

na chromosomie

3. Jądrowe TR regulują apoptozę, różnicowanie
i dojrzewanie i proliferację komórek.
Zmiany patologiczne w obrębie TR
obserwowane są w dwóch jednostkach
chorobowych:

Zespole oporności na T3

(pojedyncze,

germinalne mutacje TRB).

Nowotworach tarczycy

(somatyczne,

mnogie, zlokalizowane na całej długości
regionu kodującego białko receptorowe,
mutacje zarówno TRA jak i TRB).

Receptor

dla TSH

Kodowane są przez gen na chromosomie 14
Zawierają dwie podjednostki



(domena

zewnątrzkomórkowa) i



(domena

przezbłonowa i wewnątrzkomórkowa).

przezbłonowa i wewnątrzkomórkowa).
Zmiany patologiczne w obrębie TR
obserwowane są w następujących jednostkach
chorobowych:

Nowotwory tarczycy

(mutacje

somatyczne).

Wrodzona nadczynność tarczycy

(mutacje

germinalne).

Oporność na TSH z niedoczynnością

tarczycy

(mutacje germinalne).

Autoimmunologiczne choroby tarczycy

(AIDT):

Choroba Gravesa-Basedowa (GD)

Choroba Hashimoto (HT)

Etiologia AIDT jest złożona i nie do końca

poznana. Postulowany jest udział

czynników genetycznych i środowiskowych.
Częste jest rodzinne występowanie

choroby.
Ryzyko zachorowania na AIDT jest znacząco

wyższe w rodzinach z cukrzyca typu I.
Niektórymi z czynników mogącymi

pobudzać odpowiedź immunologiczną są:

Ciąża (szczególnie okres poporodowy),

Nadmiar jodków (szczególnie na terenie ich

niedoboru),

Leczenie litem,

Zakażenia wirusowe i bakteryjne,

Zaprzestanie przyjmowania glikokortykoidów.

Część uwarunkowań genetycznych jest

wspólnych dla obu chorób.

Genów układu immunologicznego:

HLA II – (chromosom 6p21) – głównie HLA-

DR3,
CTLA - 4 (chromosom 2q33),

Genów typowych dla tarczycy:

Tg (chromosom

8q24

8q24),

TSHR (chromosom 14q),
TPO (chromosom

2p).

Znaleziono także specyficzne miejsca

chromosomowe:

14q31(

GD)

, 18q21 (IDDM-6), 20q11 (CD

40), Xp11 (IDDMX), Xq21.

– 6p11, 12q22, 13q32.

Molekularna etiopatogeneza

chorób przytarczyc (1)



Pierwotna nadczynność przytarczyc rodzinna

typ 1 (postać izolowana) oraz typ 2 (skojarzona

z guzem szczęki) - dziedziczenie w sposób

autosomalny dominujący, mutacje germinalne

w obrębie genu

HRPT 2 (locus 1q24-q32)

typu

duplikacji i insercji w eksonach 1, 2, 7 genu.



Pierwotna nadczynność przytarczyc – składowa

zespołu MEN 1 oraz MEN 2A -dziedziczenie w

sposób autosomalny dominujący, zmiany w

obrębie eksonu 2, 7, 3, 10 genu

MEN1(locus

11q11-13)

oraz mutacje germinalne w obrębie

eksonu 10 i 11 genu

RET (kodon 609, 611, 618,

620)

Guzy przytarczyc



Rak przytarczyc

(ok.1-2% przyczyn

pierwotnej nadczynności przytarczyc):

mutacje punktowe w genach:

HRPT2, p53,

nadekspresja

cykliny D1

, LOH w obrębie

chromosomu 1 i 11 ( geny kandydaci:

HRPT

2, MEN1, RB



Gruczolaki przytarczyc

: delecje

chromosomu 11 (region 11q12-13), mutacje

punktowe onkogenu

PRAD1

, LOH w

regionach: 13p12-q32,9p22-p21, 5q15-pter,

1q34-pter.

Nowotwory dziedziczne nadnerczy

(

Guz chromochłonny nadnerczy;

pheochromocytoma

)

W 10-15% może występować jako zaburzenie

dziedziczne, izolowane albo częściej skojarzone

z innymi guzami neuroendokrynnymi

W zespole MEN 2A

występuje w 30%. Towarzyszą mu

MTC (97%) i nadczynność przytarczyc (50%). W

zespole MEN 2A 80% występują guzy obustronne i

mnogie (vs. 10% w postaci sporadycznej).

W zespole MEN 2B

występuje w 45%. Towarzyszą

nerwiaki błon śluzowych (100%), MTC (90%) i

marfoidalna sylwetka ciała (65%).

W zespole von Hippel-Lindau (VHL)

w około 15 %

przypadków, który charakteryzuje się występowaniem

torbieli i zmian nowotworowych głównie w móżdżku

(60%), siatkówce (60%), trzustce, nerkach i

nadnerczach.

W nerwiakowłóknikowatości typu 1 (NF1)

do 6%

przypadków, gdzie towarzyszy przebarwieniom skóry,

nerwiakowłókniakom, guzom o typie harmatoma

siatkówki i zwiększonej częstości innych nowotworów

(białaczka, złośliwe guzy nerwów obwodowych).

Podłoże molekularne

pheochromacytoma

guz nadnerczy związany jest z
germinalnymi mutacjami genów:

VHL

(3p26-25),

H19

IGF2

HRAS

(w Zespole

von Hippel-Lindau)

RET (

w Zespołach

MEN) oraz

GDNF

(5p13.1-12),

SDHB

(1p36-35),

SDHD

(11q23).

Mutacje w obrębie genu

P53

mogą być

związane z występowaniem guzów
mnogich o wysokim stopniu złośliwości.
Wzrost aktywności enzymu telomerazy
związana jest z pheohromacytoma o
większym stopniu złośliwości.

Document Outline