Microsoft PowerPoint - Diagnostyka predyspozycji genetycznych do chorob nowotworowych

Dane epidemiologiczne

Dane epidemiologiczne wskazują, że co czwarty Polak, co czwarta

Polka zachorują w ciągu swego życia na nowotwór złośliwy.

Można więc oszacować, że spośród obecnie żyjących niemal 40-stu

milionów Polaków, około 10 milionów zachoruje na tę chorobę, jeśli

nic znacząco nie zmieni się w profilaktyce.

Dane epidemiologiczne

W Polsce

umieralność na nowotwory jest bardzo wysoka,

proporcjonalnie znacznie wyższa niż w krajach wysoko rozwiniętych.

W 2003 roku zarejestrowano 121154 nowych zachorowań na nowotwory

złośliwe:

- 62267 u mężczyzn

- 58877 u kobiet

Rak piersi i jajników

Rak piersi

najczęstszy nowotwór u kobiet w krajach rozwiniętych

w Polsce stanowi ponad 20% wszystkich nowotworów
złośliwych u kobiet, a w wieku 40-55 lat jest pierwszą
przyczyną zgonów

w Polsce co roku notuje się 12.000 nowych
przypadków raka piersi z czego niemal 5000 kończy
się śmiercią

Rak piersi i jajników

Rak jajników

stanowi ponad 5% wszystkich zachorowań na
nowotwór u kobiet (około 6000 przypadków rocznie)

jest przyczyną 5% zgonów w przebiegu chorób
nowotworowych

Rak piersi i jajników - czynniki ryzyka

•

wiek – wzrost zachorowalności >35 rż., szczyt w grupie wiekowej
50 – 70lat

•

czynniki genetyczne:
–

występowanie raka piersi w rodzinie ( dotyczy ok. 10%

chorych), szczególnie u krewnych 1. stopnia (u 1 krewnej –

wzrost ryzyka 1,8 razy, u 2 krewnych ok. 2,9 razy). Ryzyko

wzrasta jeszcze bardziej, jeśli zachorowania u krewnych

wystąpiły przed 35 rż.

–

rak piersi uwarunkowany genetycznie – może

współwystępować także inny nowotwór: rak jajnika, trzonu

macicy, gruczołu krokowego lub jelita grubego.
Za przyczynę uznaje się mutację genów BRCA1, BRCA2 i

p53. U nosicielek tych mutacji ryzyko zachorowania na raka

piersi w ciągu całego życia sięga 50-85%.

( źródło „Choroby Wewnętrzne” pod redakcją prof. Dr hab. Andrzeja Szczeklika )

Rak piersi i jajników - czynniki ryzyka

•

czynniki hormonalne
–

endogenne – wczesna pierwsza miesiączka lub późna

menopauza (>55 rż), brak potomstwa lub późne

macierzyństwo (>30 rż.)

–

egzogenne – doustne środki antykoncepcyjne zawierające

estrogeny ( indukcja nowotworu lub promocja

nowotworowa wcześniejszych zmian przedrakowych),

hormonalna terapia zastępcza (ryzyko związane z

czynnikami egzogennymi wzrasta od kilku do ok. 30%, w

zależności od długości czasu ekspozycji na estrogeny

•

otyłość , zwłaszcza u kobiet po menopauzie

( źródło „Choroby Wewnętrzne” pod redakcją prof. Dr hab. Andrzeja Szczeklika )

Rak piersi i jajników - czynniki ryzyka

•

choroby proliferacyjne – stwierdzenie zmian rozrostowych typu

hiperplazji. Wcześniejszy rak jednej piersi zwiększa istotnie ryzyko

zachorowania na raka drugiego sutka, również na raka jajnika.

•

Dieta – w niektórych badaniach prospektywnych wykazano

zwiększenie ryzyka raka piersi u kobiet spożywających

najwięcej tłuszczów zwierzęcych oraz pijących alkohol,

natomiast działanie ochronne może mieć spożywanie

ubogotłuszczowych produktów mlecznych oraz pokarmów

zawierających wapń i witaminę D. Nie ma pewnych dowodów

na ochronne działanie diety roślinnej.

( źródło „Choroby Wewnętrzne” pod redakcją prof. Dr hab. Andrzeja Szczeklika )

Rak piersi i jajników – genetyczne predyspozycje

Mutacje w obrębie genów BRCA1 oraz BRCA2

•silnie predysponuje do zachorowania na nowotwory piersi i jajnika

•kobiety z mutacjami w tych genach obciążone są ryzykiem zachorowania na raka
piersi do siedemdziesiątego roku życia wynoszącym ponad 80%, a na raka jajnika
równym 40%.

•wykazano, że dziedziczenie mutacji w genie BRCA1 zwiększa ryzyko zachorowania
na raka piersi do 59% przed 50 rokiem życia i do 82% przed 70 rokiem życia oraz
odpowiednio do 16% i 40% w przypadku raka jajników.

•mutacje w genie BRCA1 odpowiadają za około 45% dziedzicznych form raka piersi
w rodzinach, w których wystąpiły tylko przypadki nowotworów piersi i za 75%
nowotworów piersi w rodzinach, w których występowały także nowotwory jajników.

•Mutacje w genie BRCA2 zwiększają ryzyko zachorowania na raka piersi do 85% zaś
na raka jajnika do 15-20%.

Rak piersi i jajników - grupy podwyższonego ryzyka

•osoby, które już zachorowały na raka piersi i/lub jajnika
•osoby, które miały co najmniej dwóch krewnych poniżej 60 roku
ż

ycia ze strony jednego z rodziców, u których występowały takie

same nowotwory
•bliscy krewni osób u których wystąpiły nowotwory, zwłaszcza rak

piersi i jajnika
•członkowie rodzin, w których wystąpiło kilka różnych nowotworów

(u krewnych)
•kobiety planujące hormonalne leczenie zastępcze po menopauzie

lub stosujące takie leczenie
•kobiety stosujące hormony(np. przy antykoncepcji)

Rak piersi i jajników - grupy podwyższonego ryzyka

Wystąpieniem mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 są zagrożone

również osoby spoza wymienionych grup szczególnego ryzyka.

Każdy z nas powinien zostać poddany profilaktycznym testom

genetycznym.

Rak piersi i jajników (wykryte mutacje)– styl życia

•właściwe odżywianie z dużą ilością warzyw i owoców i małą
zawartością tłuszczów zwierzęcych
•rzucenie palenia tytoniu
•zaprzestanienie picia alkoholu
•zachowanie lub zwiększenie aktywności fizycznej
•zrezygnowanie z antykoncepcji hormonalnej lub ograniczenie
stosowania hormonów
•rozważenie wspólnie z lekarzem zrezygnowania z hormonalnej
terapii zastępczej

Rak piersi i jajników (wykryte mutacje) –

zalecane badania profilaktyczne

•samokontrola piersi od 20 roku życia co miesiąc
•badanie piersi przez lekarza (co 6-12 miesięcy)od 25 roku życia
•badanie USG piersi od 25 roku życia, nie rzadziej niż raz w roku
•badanie piersi z zastosowaniem rezonansu magnetycznego

jądrowego (MR) od 25 roku życia co roku (jeśli będzie dostępne)
•mammografia w wieku 25-29 lat przynajmniej jedna, od 30 do 40

roku życia co 1-2 lata, później co roku
•badania ginekologiczne i cytologiczne od 25 roku życia – co roku
•badanie USG narządu płciowego od 25 roku życia co roku
•badanie markera CA 125 w surowicy, od 30 roku życia co roku

Rak piersi i jajników –

zalecane badania profilaktyczne

Ważne:

Po konsultacji, lekarz może zalecić podawanie

leku: tamoxifen lub raloxifen, mogą one znacząco

obniżyć zachorowanie na określone nowotwory (w

tym raka piersi/jajników) nawet o 50%.

Czerniak i rak trzustki

Czerniak

• rocznie obserwuje się około 59,000 przypadków zachorowań w
USA a ilość ta cały czas wzrasta
• w Polsce liczba ta sięga około 1500 co stawia czerniaka na 16
miejscu wśród wszystkich nowotworów złośliwych w naszym kraju
• około 10% wszystkich przypadków czerniaka jest dziedzicznych
• jest nowotworem złośliwym powstającym z melanocytów skóry

Czerniak i rak trzustki

Rak trzustki :

w Polsce

•

około 3% wszystkich przypadków nowotworów złośliwych (około
4100 przypadków rocznie)

•

bardzo wysoka śmiertelność około 98%

•

odpowiedzialny za około 4000 zgonów rocznie

Czerniak – czynniki ryzyka

Czerniak

•

zachorowania w przeszłości:
–

na czerniaka (8-krotny wzrost ryzyka)

–

inny nowotwór złośliwy skóry (3-krotny wzrost ryzyka).

•

znamiona melanocytowe: liczne (>50; przy >100 znamionach

11-krotne zwiększenie ryzyka), zmieniające wygląd, znamiona

atypowe (11-krotne zwiększenie ryzyka)

•

jasna skóra, jasne lub rude włosy, niebieskie oczy, obecność

piegów (2-3-krotne zwiększenie ryzyka)

( źródło „Choroby Wewnętrzne” pod redakcją prof. Dr hab. Andrzeja Szczeklika )

Czerniak – czynniki ryzyka

•

okresowa intensywna ekspozycja na promieniowanie UV

(słońce, solaria?)

•

skłonność do oparzeń słonecznych

•

ciężkie oparzenia słoneczne w dzieciństwie lub młodości
(2-3-krotne zwiększenie ryzyka po ≥5 epizodach oparzeń)

•

immunosupresja (np. u osób po przeszczepieniu narządu

ryzyko zwiększone 3-krotnie)

( źródło „Choroby Wewnętrzne” pod redakcją prof. Dr hab. Andrzeja Szczeklika )

Czerniak – czynniki ryzyka

Do zmian, na podłożu których może się rozwinąć czerniak, należą:

znamiona melanocytowe – powstają na skutek
nieprawidłowości rozwojowych skóry w życiu płodowym,
które ujawniają się w różnym okresie życia
–

znamię dysplastyczne (atypowe)

–

znamię melanocytowe wrodzone

–

znamię łączące (brzeżne)

–

znamię błękitne

( źródło „Choroby Wewnętrzne” pod redakcją prof. Dr hab. Andrzeja Szczeklika )

Czerniak – czynniki ryzyka

•

plamy barwnikowe (bardzo rzadko)

•

około 60% czerniaków rozwija się w skórze niezmienionej

•

czerniak jest najczęstszym pierwotnym nowotworem złośliwym

gałki ocznej u dorosłych

•

czerniak gałki ocznej:
może występować w skórze powiek, spojówce oraz przedniej

(tęczówka) lub tylnej części błony naczyniowej oka (ciało

rzęskowe, naczyniówka)

( źródło „Choroby Wewnętrzne” pod redakcją prof. Dr hab. Andrzeja Szczeklika )

Rak trzustki – czynniki ryzyka

•

alkohol – spożywanie alkoholu jest najważniejszym czynnikiem

powodującym rozwój raka trzustki

•

palenie tytoniu – jest udowodnionym niezależnym czynnikiem

ryzyka; wiąże się z 25-29% przypadków raka trzustki; ryzyko

zwiększa się wraz z liczbą wypalanych papierosów,
a zmniejsza

15 lat

po zaprzestaniu palenia

•

przewlekłe zapalenie trzustki – zwiększa ryzyko 15-25-krotnie, a

dziedziczne zapalenie trzustki nawet 50-70-krotnie (rak trzustki

związany z dziedzicznym zapaleniem trzustki stanowi jednak

<1% wszystkich zachorowań na ten nowotwór)

Czerniak i rak trzustki – czynniki genetyczne

Mutacje w obrębie CDKN2A (p16):

•

predysponują do czerniaka oraz raka trzustki

Czerniak
•

obciążenie rodzinne – zwiększenie ryzyka do 3 razy
(1 chory krewny 1 stopnia) do 70 razy (≥3 krewnych)

•

gen ten jest odpowiedzialny za nawet 40% przypadków

czerniaka dziedzicznego

Czerniak i rak trzustki – czynniki genetyczne

Rak Trzustki

•

powstaje na skutek akumulacji mutacji wielu genów, które

przypuszczalnie pojawiają się w określonej kolejności. Kolejnym

etapem zmian genetycznych może towarzyszyć pojawienie się

prekursorowych zmian morfologicznych prowadzących do powstania

raka.

•

predyspozycja genetyczna – odpowiedzialna za 5-10% przypadków;

dziedziczny rak trzustki jest pojęciem obejmującym dwie kategorie:
–

dobrze poznane genetyczne zespoły nowotworowe, w których

członkowie rodzin mają predyspozycję do raka trzustki; należą do

nich : dziedziczny rak piersi lub jajnika, rodzinny nietypowy wielo-

znamionowy zespół czerniaka (FAMMM), zespół Peutza i

Jeghersa, dziedziczny rak jelita grubego i odbytnicy

niezwiązanego z polipowatością (HNPCC) oraz rodzinna

polipowatość gruczolakowata jelita grubego (FAP)

–

„rodzinny rak trzustki” – stanowi zapewne większość przypadków

dziedzicznego raka trzustki, występuje w rodzinach bez

wymienionych powyżej zespołów

Czerniak i rak trzustki – grupy podwyższonego ryzyka

•

Dwa lub więcej przypadki czerniaka lub raka trzustki
w rodzinie

•

Zachorowanie na raka trzustki i czerniaka w rodzinie

•

Krewni ze zdiagnozowaną mutacją CDKN2a

•

Liczne przypadki różnych chorób nowotworowych w
rodzinie.

Wystąpieniem mutacji w genie CDKN2A są zagrożone również

osoby spoza wymienionych grup szczególnego ryzyka.

Każdy z nas powinien zostać poddany profilaktycznym testom

genetycznym.

Czerniak – profilaktyka

‒

Badania profilaktyczne:

•

wczesna detekcja poprzez regularne oglądanie skóry na
całym ciele przez samego siebie jak i specjalistę
(co 6-12 miesięcy)

•

sporządzenie tzw. mapy ciała poprzez wykonanie zdjęć
powierzchni skóry i obserwowanie zmiany barwy, kształtu
znamion i pojawiania się nowych

•

biopsja lub usuwanie podejrzanych znamion

Czerniak –profilaktyka

•

zgłoszenie się do poradni genetycznej w celu zaplanowania
działań profilaktycznych dla konkretnego pacjenta

•

identyfikacja osób z czynnikami ryzyka

−

Styl życia:

•

unikanie nadmiernej ekspozycji na słońce, zwłaszcza krótkich
epizodów intensywnego nasłonecznienia powodującego
oparzenia skóry, szczególnie w okresie dzieciństwa

•

Spożywanie dużej ilości warzyw oraz owoców, oraz małej ilości
tłuszczów zwierzęcych

•

Rzucenie palenia tytoniu (nie palenie tytoniu)

•

Nie spożywanie alkoholu (jeśli spożywany w niewielkich

ilościach utrzymanie wysokiej aktywności fizycznej)

Czerniak – wskazania do diagnostyki

•

Zasada ABCD - identyfikacja znamion podejrzanych o rozwój czerniaka

niesymetrycznych (ang. Asymmetry – A)

o nieregularnych i poszarpanych brzegach (ang. Border – B)

barwy niejednolitej lub zmieniającej się w czasie (ang. Color – C)

o średnicy >6 mm i powiększających się (ang. Diameter – D)

o wyniosłej powierzchni (ang. Elevated – E)

•

Podejrzane zmiany wymagają diagnostyki (np. dermatoskopii)
i ewentualnego wykonania biopsji wycinającej.

Rak trzustki – profilaktyka

•

Profilaktyka:

–

Styl życia:
•

Spożywanie dużej ilości warzyw oraz owoców, oraz

małej ilości tłuszczów zwierzęcych

•

Rzucenie palenia tytoniu (nie palenie tytoniu)

•

Nie spożywanie alkoholu (jeśli sporzywany w

niewielkich ilościach utrzymanie wysokiej aktywności

fizycznej)

–

Badania profilaktyczne:
•

Nowotwór o bardzo niskiej wczesnej wykrywalności

Rak jelita grubego

•

rak jelita grubego jest drugim „zabójcą” wśród nowotworów

(po raku piersi u kobiet i raku płuc u mężczyzn)

•

w Europie rocznie diagnozuje się 400 000 nowych

zachorowań. Ponad 200 000 w tym samym czasie umiera

•

w Polsce diagnozuje się ok. 12 000 przypadków rocznie ,
z tego ponad połowa umiera

•

zachorowalność na raka jelita grubego systematycznie

wzrasta

Rak jelita grubego

Tendencja wzrostowa zachorowań:

•

około 3,5% rocznie u mężczyzn i około 2,5% u kobiet

•

w Polsce 2 mc. wśród przyczyn zgonów na nowotwory złośliwe

•

zachorowalność jest ściśle związana z wiekiem i rośnie wraz z nim

•

dotyczy głównie mężczyzn powyżej 35 r.ż. i kobiet powyżej 45 r.ż.

•

nie leczony rak jelita grubego jest bardzo groźny, a chorzy

przeżywają od 4 do 21 miesięcy

Rak jelita grubego

Wyróżnione zostały dwa zespoły genetycznego występowania raka

jelita grubego:

•

FAP - Rodzinna Polipowatość Jelita Grubego
(z ang. Familial Adenomatous Polyposis )

•

HNPCC – wrodzony nie polipowaty rak jelita grubego
(z ang. Hereditary Nonpolyposis colorectal cancer)

Rodzinna Polipowatość Jelita Grubego - FAP

•

rodzinna polipowatość gruczolakowata stnowi około 1%
wszystkich raków jelita

•

podłożem genetycznym jest występowanie mutacji w genie APC

•

w około 60-85% przypadków FAP wykrywa się mutacje w genie
APC

Rodzinna Polipowatość Jelita Grubego - FAP

•

objawy FAP występują wcześniej niż HNPCC

- w drugiej dekadzie życia

•

charakteryzuje się występowaniem setek a nawet tysięcy polipów
w śluzówce jelita grubego

•

polipy charakteryzują się znacznym potencjałem do rozwoju w
kierunku nowotworu złośliwego

Rak jelita grubego – grupy podwyższonego ryzyka

Ryzyko zachorowania na raka jelita grubego wzrasta z wiekiem:

•

90% diagnozowanych zachorowań odnotowuje się u pacjentów

powyżej 50 roku życia

•

szczyt zachorowań przypada na okres po 60 roku życia

Grupę szczególnego ryzyka stanowią osoby:

•

w rodzinie których rozpoznano wcześniej raka okrężnicy lub

odbytnicy:

z rodzinnym zespołem polipowatości

z przewlekłą zapalną chorobą jelita grubego

Analizowane geny

BRCA1 oraz BRCA2

BRCA1 - BREAST CANCER 1 GENE;
BRCA2 - BREAST CANCER 2 GENE;

- ludzkie geny supresorowe
- pełnią kluczową rolę w procesach naprawy DNA

i regulacji cyklu komórkowego

- wykrywamy 5 mutacji w obrębie genu BRCA1 oraz 2 w

obrębie BRCA1

Analizowane geny

CDKN2A – (z ang. cyclin-dependent kinase inhibitor 2A)

(melanoma, p16, inhibits CDK4) :

-gen p16 składa się z 3 egzonów (471 par zasad)

-koduje białko o 156 aminokwasach

-obecnie zanotowano około 50 nietypowych mutacji germinalnych
(dziedziczonych z pokolenia na pokolenie) w rodzinach, w których wystąpiło
zachorowanie na czarniaka i raka trzustki

- mutacje w genie p16 są głównymi przyczynami większości przypadków
dziedzicznej formy czerniaka. Inne geny jak CDK4 i p14ARF uważa się za pomocne
(<1%) w pozostałych przypadkach czerniaka

- analiza jednego z egzonów genu CDKN2A, porównanie uzyskanej sekwencji z
sekwencjami referencyjnymi

Analizowane geny

APC – ( z ang. ADENOMATOUS POLYPOSIS OF THE COLON):

- znajduje się na chromosomie 5 w regionie q21 i zawiera 21 egzonów

- charakterystyczną cechą genu APC jest występowanie dużego egzonu 15

- białko APC bierze udział w regulacji wielu procesów w komórce:
obejmujących podział, migrację, adhezję i różnicowanie komórek

- w komórkach śluzówki jelita grubego produkt genu APC o masie 300 kDa
uczestniczy w kontaktowym hamowaniu wzrostu komórek

- FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS; FAP

- wykrywamy 4 najczęstsze w populacji polskiej mutacje w obrębie genu APC

Predyspozycje genetyczne

W trosce o zdrowie Polaków i w odpowiedzi na nowe doniesienia naukowe nasza

firma proponuje:

•

Test DNA – Rak piersi i jajnika

•

Test DNA – Czerniak i rak trzustki

•

Test DNA – Rak jelita grubego ( w przyszłości)

Predyspozycje genetyczne

W trosce o Twoje zdrowie nasza firma stosuje najnowocześniejsze
metody diagnostyczne.

Sekwencjonowanie – technika umożliwiająca odczytanie sekwencji DNA
przy zastosowaniu wysokoczułego i wysokorozdzielczego sekwenatora
kapilarnego. Analizie poddawany jest powielony w reakcji PCR fragment
DNA. Wysoką czułość metody gwarantuje odczytywanie sekwencji
migrującej cząsteczki DNA w polu elektrycznym przy wykorzystaniu lasera.

Diagnostyka molekularna

•

ABI PRISM® 3100 Genetic Analyzer:

•

A Fully Automated and High-Performance

•

16-Capillary Electrophoresis System for

•

Fragment Analysis Applications

•

•16 capillaries

•

•Fully automated with

•

24 hours unattended

•

operation

•

•Lower running and

•

labor cost providing

•

medium-to-high

•

throughput for

•

sequencing and

•

fragment analysis

•

applications

•

•PC running on

•

Windows NT®

•

Software

Etapy pracy laboratoryjnej

Pobieranie materiału (wymaz z policzka)

Przekazanie materiału do laboratorium

Izolacja DNA

PCR

Sekwencjonowanie

MiniSekwencjonowanie

Specyfika testów genetycznych na poziomie analizy laboratoryjnej

Istnieje kilka podstawowych elementów decydujących o

wiarygodności i wartości testów genetycznych oferowanych przez
firmę Nucleagena Sp z o.o.:

• bezinwazyjne pobieranie materiału do badań
• najkorzystniej dobrane mutacje dla populacji polskiej
• badanie mutacji w genach: BRCA1 i BRCA2; CDKN2A, APC
• optymalna konfiguracja testów względem wykrywanych mutacji
• brak możliwości wystąpienia wyników fałszywie pozytywnych i

fałszywie negatywnych

• możliwość różnicowania hetoro- i homozygot
• nowoczesna metoda diagnostyczna o wysokiej czułości i

specyficzności

• wynik do 14 dni roboczych

Epigenetyka

„Ty sam odpowiadasz za to, czy zachorujesz na raka, czy dostaniesz

zawału. To ty decydujesz o charakterze i zdrowiu swojego dziecka.
Od twojego stylu życia zależy, co, jak i kiedy zadziała (lub nie) w
twoim DNA”.

(Kontroluj własne DNA; Przekrój 10:45)

Kontakt

Laboratorium Genetyki Molekularnej Nucleagena Sp. z o.o.

ul. Pawińskiego 5a, 02-106 Warszawa

Tel. (22) 867 23 75

Fax. (22) 883 04 08

Email: nucleagena@nucleagena.pl

Oddział Kraków

WSS L. Rydygiera

Os. Złotej Jesieni 1

Tel./fax.: 12 648 06 18