Makroglobulinemia Waldenströma (MW)

Makroglobulinemia

Waldenströma (MW)



W roku 1944 wybitny szwedzki internista Jan Waldenström

przedstawił opis nowej jednostki chorobowej, którą nazwał

makroglobulinemią, z powodu obecności białka o dużej

cząsteczce i stałej sedymentacji wynoszącej ok. 20 S. Białko

to zostało później zidentyfikowane jako immunoglobulina M.

U opisywanych dwóch chorych, stwierdzono

niedokrwistość,

przyspieszone opadanie krwinek czerwonych oraz

krwawienia śluzówkowe

. Jednakże najbardziej

charakterystyczne były objawy zespołu nadlepkości z

typowymi zmianami na dnie oka, co sugerowało zupełnie

nowe schorzenie, pomimo pewnego podobieństwa do

znanego już w owym czasie szpiczaka mnogiego. Według

obowiązującej obecnie klasyfikacji chłoniaków nieziarniczych

REAL/WHO, MW zaliczono do chłoniaków z dojrzałych

komórek B, limfoplazmocytarnych. Schorzenie ujmowano

podobnie we, wcześniejszych klasyfikacjach (kilońskiej,

Collinsa-Lukesa, Rappaporta i NCI Working Formulation)

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

EPIDEMIOLOGIA

Makroglobulinemia Waldenströma (MW)

jest rzadką jednostką chorobową, stanowi

jedynie 2 % wśród nowotworów

hematologicznych. W milionowej

populacji, rocznie rozpoznawanych jest

ok. nowych 6 przypadków. W opinii części

autorów, choroba jest ponad dwukrotnie

częstsza u mężczyzn, inni twierdzą, że u

obu płci występuje ze zbliżoną

częstością. Sporadycznie jest wykrywana

u chorych przed 40-tym rokiem życia.

Najwyższą zachorowalność odnotowuje

się między szóstą a ósmą dekadą życia

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE



Do rozpoznania MW niezbędne jest

stwierdzenie następujących objawów:

naciek szpiku komórkami układu

chłonnego

(limfocyty, limfoplazmocyty i

plazmocyty) przekraczający 30%

komórkowości, oraz

obecność klonalnej immunoglobuliny IgM

w surowicy w stężeniu powyżej 10 g/l.

Niektórzy autorzy za diagnostyczny

przyjmują poziom 20 g/l (1) a nawet 30 g/l.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

PATOFIZJOLOGIA



MW należy do grupy

przewlekłych zespołów

limfoproliferacyjnych wywodzących się z komórek

Końcowym etapem w dojrzewaniu tego szeregu

jest plazmocyt, który w odpowiedzi na różne

antygeny, wytwarza specyficzne przeciwciała.

Limfocyt B, różnicując się nabywa stopniowo cechy

morfologiczne i immunologiczne plazmocyta,

przekształcając się początkowo w limfoplazmocyt,

który w kolei różnicuje się w plazmocyt. W trakcie

tego procesu wskutek transformacji nowotworowej,

dochodzi do proliferacji klonu komórek, które nie są

jeszcze dojrzałymi plazmocytami i produkują

immunoglobulinę IgM, która jest wykrywana

zarówno w cytoplazmie jak i na powierzchni

komórek. Wytwarzane w znacznych ilościach białko

IgM jest wydzielane do surowicy i jest przyczyną

podstawowych objawów klinicznych.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY KLINICZNE



Najczęstszym objawem klinicznym jest

postępujące osłabienie, wywołane spadkiem

stężenia hemoglobiny

. Dolegliwość ta dotyczy

ponad 80% pacjentów zgłaszających się po

poradę. Wśród wielu przyczyn niedokrwistości

najważniejszą rolę odgrywa hemodylucja, czyli

wzrost objętości osocza, przy niezmienionej

liczbie erytrocytów. Związane jest to z

obecnością wysokiego poziomu białka IgM,

wydatnie zwiększającego stężenie

koloidoosmotyczne osocza. Dodatkowymi

czynnikami pogłębiającymi niedokrwistość jest

często stwierdzana hypoplazja szpiku,

nadczynność śledziony oraz powtarzające się

epizody krwawień, doprowadzające do

sideropenii .

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY KLINICZNE



U połowy chorych występują objawy

skazy krwotocznej,

widoczne zwłaszcza

na śluzówkach i na skórze, wywołane

zaburzeniami funkcji płytek (m.in.

upośledzeniem adhezji i agregacji,

utrudnioną degranulacją) i obniżeniem

ich liczby. Podkreślana jest także rola

zaburzeń osoczowych, które

prawdopodobnie są wynikiem wiązania

niektórych czynników krzepnięcia (I, II,

X, VII, VIII) przez cząsteczkę IgM.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY KLINICZNE



Zespół nadlepkości

jest obserwowany przy

rozpoznaniu u 10-30% chorych na MW.

Obecność znacznych ilości IgM, które są dużymi

cząsteczkami (pentamerami), mającymi

ponadto tendencję do polimeryzacji, wyjaśnia

stosunkowo dużą częstość występowania tego

zespołu. Objawy pojawiają się zwykle przy

stężeniu IgM przekraczającym 30 g/l. Wśród

nich najczęstsze są: zaburzenia widzenia

(pogorszenie ostrości wzroku, poszerzenie

naczyń żylnych, krwotoki siatkówkowe, obrzęk

tarczy nerwu wzrokowego) upośledzenie słuchu

lub zaburzenia równowagi, zawroty i bóle głowy,

krwawienia z dziąseł lub nosa.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY KLINICZNE



Do rzadszych objawów klinicznych MW zalicza się:



Upośledzenie funkcji nerek; rzadkie występowanie

tego powikłania w odróżnieniu od szpiczaka tłumaczy

się niewielkim białkomoczem lub jego zupełnym

brakiem i normokalcemią w przebiegu MW.



Nacieki płucne w postaci pojedynczych lub mnogich

ognisk.



Guzki śródskórne zwłaszcza na skórze twarzy lub

pokrzywka na skórze.



Polineuropatia obwodowa dotycząca 5-10 %

chorych; objaw ten może na wiele lat wyprzedzać

pojawienie się MW, a za jego powstanie odpowiedzialne

są przeciwciała przeciwko składnikom osłon

mielinowych, odkładanie amyloidu lub naciekanie

komórkami limfoplazmatycznymi nerwów obwodowych.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY KLINICZNE



Krioglobulinemia.

Krioglobuliny, białka

osocza, wytrącające się w niskich

temperaturach, są cząsteczkami IgM

obecnymi u 10 - 20% chorych z MW,

jednakże jedynie u 5% pojawiają się

kliniczne objawy w postaci zespołu

Raynauda lub kłębkowego zapalenia

nerek.



Choroba zimnych aglutynin

dotyczy 10%

chorych z MW. Pojawiająca się okresowo

lub stale utrzymująca się hemoliza jest

wywołana obecnością przeciwciał przeciw

erytrocytarnych aglutynujących krwinki już

temperaturze ciała, chociaż największą

aktywność wykazują one w temperaturze

0oC. Również te przeciwciała złożone są z

immunoglobuliny IgM.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY KLINICZNE



W badaniu fizykalnym, u 50% chorych

stwierdza się

niewielkiego stopnia

limfadenopatię

. W badaniu

ultrasonograficznym lub

tomograficznym niekiedy stwierdzić

można zajęcie podprzeponowych, a

wyjątkowo rzadko nadprzeponowych

grup węzłowych. U ok. 30% chorych w

momencie rozpoznania stwierdza się

splenomegalię,

rzadziej hepatomegalię,

bez upośledzenia funkcji wątroby.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY LABORATORYJNE

Przyspieszone opadanie krwinek

czerwonych

, jest jednym z wczesnych

odchyleń laboratoryjnych. U znacznej

większości chorych, w momencie

rozpoznania stwierdza się różnego

stopnia niedokrwistość. Jest ona

normobarwliwa, z niską retikulocytozą.

Stosunkowo rzadko obecne są cechy

hemolizy (wzrost retikulocytozy, dodatni

test Coombsa). Całkowita leukocytoza

zwykle pozostaje w zakresie wartości

prawidłowych.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY LABORATORYJNE



W części przypadków stwierdza się

zwiększoną

bezwzględną liczbę limfocytów

, a nierzadko

również monocytozę. Zdarzają się również

postaci leukopeniczne. Około połowa przypadków

MW przebiega z małopłytkowością, najczęściej

spowodowaną niedostatecznym wytwarzaniem

szpikowym, do czego często dołącza się

hypersplenizm. W rozmazie krwi obwodowej

typowym objawem jest rulonizacja erytrocytów.

Napotkać można zwiększoną liczbę komórek

limfoplazmocytoidalnych o cechach

morfologicznych tak limfocytów jak i

plazmocytów.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY LABORATORYJNE



Szpik może być trudny do

zaaspirowania z powodu występującego

czasami zwłóknienia. Komórkowość jest

prawidłowa lub zmniejszona, z wyraźną

rozlaną infiltracją układem chłonnym,

tworzącym często różnej wielkości

ogniska. Naciek chłonny przekracza

zwykle 30% i wykazuje polimorfizm.

Składają się nań limfocyty, plazmocyty i

komórki o pośrednim stopniu dojrzałości

- limfoplazmocyty. U większości chorych

widoczna jest supresja prawidłowych

szeregów szpikowych.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY LABORATORYJNE



Podstawą do rozpoznania MW jest

stwierdzenie obecności białka

monoklonalnego klasy IgM w ilości powyżej

10 g/l

. Trzykrotnie częściej występuje typ



łańcucha lekkiego. W rzadkich

przypadkach można wykryć drugie

dodatkowe pasmo białka monoklonalnego.

Należy ono wtedy do immunoglobulin IgG,

choć istnieją pojedyncze doniesienia o

obecności dwóch pasm białka

monoklonalnego klasy IgM. Rzadko

spotyka się znaczny białkomocz, z reguły

jest to białko składające się z łańcuchów

lekkich



lub



Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY LABORATORYJNE



Immunofenotypizacja

Komórki nacieku chłonnego są wywodzą się z linii B i

posiadają typowe dla tego szeregu antygeny (

CD19,

CD20, CD22, CD24, CD79



). Immunoglobulinę IgM

wykrywa się w znacznych ilościach w cytoplazmie, na

powierzchni jest jej mniej. Zawartość IgM na

powierzchni jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia

dojrzałości komórki: im jest bardziej zbliżony do

plazmocyta, tym słabsza jest ekspresja IgM, aż do

całkowitego zaniku. Nie stwierdza się obecności

antygenu CD23 ani CD10. Brak jest również

antygenu CD5, co obok znacznej zawartości

cytoplazmatycznych immunoglobulin, odróżnia tę

chorobę pod względem immunofenotypu od

przewlekłej białaczki limfatycznej.

Niecharakterystyczna jest natomiast ekspresja

antygenów CD38, CD138 i FMC7, których obecność

bywa wykazywana przez niektórych autorów.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

OBJAWY LABORATORYJNE



Aberracje cytogenetyczne:

Nie wykryto żadnej typowej dla MW aberracji

cytogenetycznej. Od 30 do 60% chorych

wykazuje jednak pewne zaburzenia w genotypie.

Najczęściej będą to trisomie lub monosomie

chromosomów 10, 11, 12, 15, 16, 18, 19, 20, 21

oraz translokacje względnie często dotyczące

chromosomu 14 (t(14;18)(q32;q21) lub t(8;14)

(q24;q32)). Niekiedy można wykazać delecję

chromosomu Y. Kariotyp chorych z MW często

bywa złożony. Wykazano w kilku przypadkach

makroglobulinemii wystąpienie translokacji

t(11;18), która to aberracja jest typową dla

chłoniaków strefy brzeżnej, co wskazuje na

podobieństwo obu jednostek chorobowych.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

POWIKŁANIA



Infekcje

, szczególnie częste w

zaawansowanym stadium choroby.



Transformacja w chłoniaka

wielkokomórkowego

stanowi szczególnie

źle rokujące powikłanie. Dotyczy to ok.

5% chorych. Zwykle wiąże się z nagłym

obniżeniem stężenia IgM, wystąpieniem

objawów ogólnych, pojawieniem się mas

węzłowych lub pozawęzłowych, których

badanie histopatologiczne stanowi

podstawę rozpoznania.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

POWIKŁANIA



Wystąpienie ostrej białaczki szpikowej

(AML), zwłaszcza po długotrwałym

leczeniu MW lekami alkilującymi.

Częstość tego powikłania wynosi ok.

4%. W grupie 14 opisanych przypadków

AML w przebiegu MW, 5 pacjentów

otrzymywało melphalan, 4 -

chlorambucil, 3 - chlorambucil z

cyclophosphamidem a tylko jeden był

nieleczony. Do wystąpienia AML

dochodziło średnio po 27 miesiącach

leczenia cytostatycznego.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

POWIKŁANIA



Amyloidoza

rozwija się u 2%

chorych z MW, częściej w

postaciach z typem łańcucha

lekkiego



. Stwierdzane w jej

przebiegu nacieki w sercu,

nerkach, wątrobie lub płucach

mogą być przyczyną zgonu.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

LECZENIE

Leczenie na ogół jest wdrażane gdy poziom

białka monoklonalnego przekracza 20 g/l lub gdy

występują objawy kliniczne choroby.

Wśród

wskazań do terapii wymienić należy

występowanie znacznej niedokrwistości,

objawów ogólnych (chudnięcia, gorączek,

nocnych potów), objawów zespołu nadlepkości,

znacznej hepatosplenomegalii lub limfadenopatii

czy powikłań związanych z obecnością białka

monoklonalnego (krioglobulinemia, neuropatia,

amyloidoza, choroba zimnych aglutynin).

Chorzy, nie wykazujący powyższych objawów

powinni być jedynie obserwowani, wykazano

bowiem, że wczesne rozpoczęcie leczenia nie

wydłuża przeżycia.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

LECZENIE



Brak jest jednolitych kryteriów odpowiedzi

na leczenie. Najczęściej za remisję uznaje

się zmniejszenie przynajmniej o 50%

stężenia białka monoklonalnego oraz

współistniejącej organopatii, który to efekt

utrzymuje się przez co najmniej 2

miesiące. Całkowite ustąpienie objawów

choroby wraz z negatywnym testem

immunofiksacji określane jest jako

całkowita remisja (CR).

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

LECZENIE



Wśród leków stosowanych w terapii I rzutu

wymienia się

monoterapię chlorambucilem

(w dawce 0.1 mg/kg/dobę). Odsetek

uzyskiwanych odpowiedzi wynosi 50 - 60%.

Brak jest istotnych różnic w skuteczności

leczenia przy terapii prowadzonej

codziennie i okresowo, a średni czas

przeżycia wynosi 5,4 lat. Prednison nie

zwiększa aktywności przeciwnowotworowej

chlorambucilu, jego stosowanie jest jednak

korzystne w przypadku obecności objawów

hemolizy, w chorobie zimnych aglutynin

lub krioglobulinemii.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

LECZENIE



W leczeniu I rzutu skuteczne są także

analogi

purynowe

(2-chlorodezoksyadenozyna (2-CdA),

fludarabina). Szczególnie zalecane są w

przypadkach silnie wyrażonych klinicznych

objawów choroby, takich jak zespół nadlepkości,

pancytopenia czy ciężka neuropatia, celem

szybkiej redukcji ilości białka monoklonalnego.

2-CdA stosowane jest w cyklach 5-dniowych, lub

7-dniowych, w dawkach odpowiednio 0.12

mg/kg m.c./dobę i 0.10 mg/kg m.c/dobę,

powtarzanych co 4 tygodnie. Odsetek

uzyskiwanych remisji wynosi 40-88 %.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

LECZENIE



Leczenie II rzutu:

Mniej możliwości terapeutycznych pozostaje do

wyboru u pacjentów uprzednio leczonych, z progresją

choroby lub u których choroba jest oporna na terapię I

linii. 2-CdA, stosowane według podanych wyżej

schematów, przynosi 38-64 % remisji, ze średnim

czasem przeżycia wynoszącym 12 miesięcy.

Fludarabina jest skuteczna u 36-41% pacjentów

uprzednio leczonych. Analogi puryn powinny być

stosowane szczególnie po stosowanym uprzednio

chlorambucilu. Inną badaną możliwością

terapeutyczną było zastosowanie



-interferonu (1 mln

jedn. 3 × tydzień). Poprawę uzyskano jedynie u 28%

chorych, którzy po 3 miesiącach terapii odpowiedzieli

spadkiem ilości IgM przynajmniej o 20%. Leczenie było

źle tolerowane , u kilku chorych trzeba było je

przerwać.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

LECZENIE



Wyniki leczenia drugiego rzutu są dalece

niezadowalające, dlatego aktualnie prowadzone

są intensywne badania nad nowymi

możliwościami terapeutycznymi. Do nich zaliczyć

można stosowanie przeciwciał monoklonalnych.

Rituximab (przeciwciało anty-CD20)

stosowany w

dawce 375 mg/m2/tydzień przez 4 lub 8 tygodni,

jest skuteczny u 23 - 43% uprzednio leczonych

chorych. Badania przeprowadzono dotychczas na

niewielkiej grupie chorych. W jednej z prób efekt

uzyskano u 3 z 7 pacjentów, w innym doniesieniu

- u 6 z 26 chorych. U wszystkich leczonych

chorych, zaobserwowano poprawę stanu

klinicznego nawet przy niewielkim spadku

stężenia IgM.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

LECZENIE



Wśród innych prób leczenia MW wymienić

należy

allogeniczne transplantacje

komórek macierzystych

. Dotychczas

przeprowadzono pojedyncze przeszczepy

allogeniczne u pacjentów z agresywnymi

postaciami MW opornymi na

chemioterapię. Przeszczepy uwieńczone

były sukcesem, a obserwacje obejmowały

od 3 do 9 lat. Stosowano były również

przeszczepy autologiczne, u 10 z 11

chorych stwierdzono odpowiedź.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW)

LECZENIE



Leczenie objawowe:

Obok leczenia cytostatycznego zachodzi

niekiedy konieczność postępowania

objawowego. W przypadku nasilonych objawów

zespołu nadlepkości postępowaniem z wyboru

jest plazmafereza z wykorzystaniem separatora

komórkowego. W jej trakcie usunięta zostaje

znaczna część białka monoklonalnego, co

wydatnie zmniejsza objawy kliniczne. Pamiętać

należy, że skuteczność plazmaferezy jest

wysoka w początkowej fazie choroby. Zabiegi

wykonywane w fazie terminalnej nie przynoszą

pożądanego efektu klinicznego.

Document Outline