Makroglobulinemia Waldenströma (MW)

Makroglobulinemia

Waldenströma (MW)



W roku 1944 wybitny szwedzki internista Jan Waldenström

przedstawił opis nowej jednostki chorobowej, którą nazwał

makroglobulinemią, z powodu obecności białka o dużej

cząsteczce i stałej sedymentacji wynoszącej ok. 20 S.

Białko to zostało później zidentyfikowane jako

immunoglobulina M. U opisywanych dwóch chorych,

stwierdzono

niedokrwistość, przyspieszone opadanie

krwinek czerwonych oraz krwawienia śluzówkowe

Jednakże najbardziej charakterystyczne były objawy

zespołu nadlepkości z typowymi zmianami na dnie oka, co

sugerowało zupełnie nowe schorzenie, pomimo pewnego

podobieństwa do znanego już w owym czasie szpiczaka

mnogiego. Według obowiązującej obecnie klasyfikacji

chłoniaków nieziarniczych REAL/WHO, MW zaliczono do

chłoniaków z dojrzałych komórek B, limfoplazmocytarnych.

Schorzenie ujmowano podobnie we, wcześniejszych

klasyfikacjach (kilońskiej, Collinsa-Lukesa, Rappaporta i

NCI Working Formulation)

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - EPIDEMIOLOGIA

Makroglobulinemia Waldenströma (MW)

jest

rzadką jednostką chorobową, stanowi

jedynie 2 % wśród nowotworów

hematologicznych. W milionowej populacji,

rocznie rozpoznawanych jest ok. nowych 6

przypadków. W opinii części autorów,

choroba jest ponad dwukrotnie częstsza u

mężczyzn, inni twierdzą, że u obu płci

występuje ze zbliżoną częstością.

Sporadycznie jest wykrywana u chorych

przed 40-tym rokiem życia. Najwyższą

zachorowalność odnotowuje się między

szóstą a ósmą dekadą życia

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - KRYTERIA

DIAGNOSTYCZNE



Do rozpoznania MW niezbędne jest
stwierdzenie następujących objawów:

- naciek szpiku komórkami układu chłonnego

(limfocyty, limfoplazmocyty i plazmocyty)
przekraczający 30% komórkowości, oraz

- obecność klonalnej immunoglobuliny IgM w

surowicy w stężeniu powyżej 10 g/l.
Niektórzy autorzy za diagnostyczny
przyjmują poziom 20 g/l (1) a nawet 30 g/l.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - PATOFIZJOLOGIA



MW należy do grupy przewlekłych zespołów

limfoproliferacyjnych wywodzących się z komórek B.

Końcowym etapem w dojrzewaniu tego szeregu jest

plazmocyt, który w odpowiedzi na różne antygeny,

wytwarza specyficzne przeciwciała. Limfocyt B,

różnicując się nabywa stopniowo cechy

morfologiczne i immunologiczne plazmocyta,

przekształcając się początkowo w limfoplazmocyt,

który w kolei różnicuje się w plazmocyt. W trakcie

tego procesu wskutek transformacji nowotworowej,

dochodzi do proliferacji klonu komórek, które nie są

jeszcze dojrzałymi plazmocytami i produkują

immunoglobulinę IgM, która jest wykrywana

zarówno w cytoplazmie jak i na powierzchni

komórek. Wytwarzane w znacznych ilościach białko

IgM jest wydzielane do surowicy i jest przyczyną

podstawowych objawów klinicznych.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY KLINICZNE



Najczęstszym objawem klinicznym jest

postępujące

osłabienie, wywołane spadkiem stężenia hemoglobiny

Dolegliwość ta dotyczy ponad 80% pacjentów

zgłaszających się po poradę. Wśród wielu przyczyn

niedokrwistości najważniejszą rolę odgrywa

hemodylucja, czyli wzrost objętości osocza, przy

niezmienionej liczbie erytrocytów. Związane jest to z

obecnością wysokiego poziomu białka IgM, wydatnie

zwiększającego stężenie koloidoosmotyczne osocza.

Dodatkowymi czynnikami pogłębiającymi

niedokrwistość jest często stwierdzana hypoplazja

szpiku, nadczynność śledziony oraz powtarzające się

epizody krwawień, doprowadzające do sideropenii .

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY KLINICZNE



U połowy chorych występują objawy

skazy krwotocznej,

widoczne

zwłaszcza na śluzówkach i na skórze,

wywołane zaburzeniami funkcji płytek

(m.in. upośledzeniem adhezji i

agregacji, utrudnioną degranulacją) i

obniżeniem ich liczby. Podkreślana jest

także rola zaburzeń osoczowych, które

prawdopodobnie są wynikiem wiązania

niektórych czynników krzepnięcia (I,

II, X, VII, VIII) przez cząsteczkę IgM.

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY KLINICZNE



Zespół nadlepkości jest obserwowany przy

rozpoznaniu u 10-30% chorych na MW. Obecność

znacznych ilości IgM, które są dużymi cząsteczkami

(pentamerami), mającymi ponadto tendencję do

polimeryzacji, wyjaśnia stosunkowo dużą częstość

występowania tego zespołu. Objawy pojawiają się

zwykle przy stężeniu IgM przekraczającym 30 g/l.

Wśród nich najczęstsze są: zaburzenia widzenia

(pogorszenie ostrości wzroku, poszerzenie naczyń

żylnych, krwotoki siatkówkowe, obrzęk tarczy

nerwu wzrokowego) upośledzenie słuchu lub

zaburzenia równowagi, zawroty i bóle głowy,

krwawienia z dziąseł lub nosa.

1
1

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY KLINICZNE



Do rzadszych objawów klinicznych MW zalicza się:



- Upośledzenie funkcji nerek; rzadkie występowanie

tego powikłania w odróżnieniu od szpiczaka tłumaczy

się niewielkim białkomoczem lub jego zupełnym

brakiem i normokalcemią w przebiegu MW.



- Nacieki płucne w postaci pojedynczych lub mnogich

ognisk.



- Guzki śródskórne zwłaszcza na skórze twarzy lub

pokrzywka na skórze.



- Polineuropatia obwodowa dotycząca 5-10 %

chorych; objaw ten może na wiele lat wyprzedzać

pojawienie się MW, a za jego powstanie

odpowiedzialne są przeciwciała przeciwko składnikom

osłon mielinowych, odkładanie amyloidu lub

naciekanie komórkami limfoplazmatycznymi nerwów

obwodowych.

1
2

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY KLINICZNE



Krioglobulinemia.

Krioglobuliny, białka osocza,

wytrącające się w niskich temperaturach, są

cząsteczkami IgM obecnymi u 10 - 20%

chorych z MW, jednakże jedynie u 5% pojawiają

się kliniczne objawy w postaci zespołu

Raynauda lub kłębkowego zapalenia nerek.



Choroba zimnych aglutynin

dotyczy 10%

chorych z MW. Pojawiająca się okresowo lub

stale utrzymująca się hemoliza jest wywołana

obecnością przeciwciał przeciw

erytrocytarnych aglutynujących krwinki już

temperaturze ciała, chociaż największą

aktywność wykazują one w temperaturze 0oC.

Również te przeciwciała złożone są z

immunoglobuliny IgM.

1
3

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY KLINICZNE



W badaniu fizykalnym, u 50% chorych

stwierdza się niewielkiego stopnia

limfadenopatię. W badaniu

ultrasonograficznym lub

tomograficznym niekiedy stwierdzić

można zajęcie podprzeponowych, a

wyjątkowo rzadko nadprzeponowych

grup węzłowych. U ok. 30% chorych w

momencie rozpoznania stwierdza się

splenomegalię, rzadziej

hepatomegalię, bez upośledzenia

funkcji wątroby.

1
4

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE

Przyspieszone opadanie krwinek

czerwonych, jest jednym z wczesnych

odchyleń laboratoryjnych. U znacznej

większości chorych, w momencie

rozpoznania stwierdza się różnego

stopnia niedokrwistość. Jest ona

normobarwliwa, z niską retikulocytozą.

Stosunkowo rzadko obecne są cechy

hemolizy (wzrost retikulocytozy,

dodatni test Coombsa). Całkowita

leukocytoza zwykle pozostaje w

zakresie wartości prawidłowych.

1
5

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE



W części przypadków stwierdza się

zwiększoną

bezwzględną liczbę limfocytów

, a nierzadko

również monocytozę. Zdarzają się również postaci

leukopeniczne. Około połowa przypadków MW

przebiega z małopłytkowością, najczęściej

spowodowaną niedostatecznym wytwarzaniem

szpikowym, do czego często dołącza się

hypersplenizm. W rozmazie krwi obwodowej

typowym objawem jest rulonizacja erytrocytów.

Napotkać można zwiększoną liczbę komórek

limfoplazmocytoidalnych o cechach

morfologicznych tak limfocytów jak i plazmocytów.

1
6

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE



Szpik może być trudny do zaaspirowania z

powodu występującego czasami

zwłóknienia. Komórkowość jest prawidłowa

lub zmniejszona, z wyraźną rozlaną

infiltracją układem chłonnym, tworzącym

często różnej wielkości ogniska. Naciek

chłonny przekracza zwykle 30% i wykazuje

polimorfizm. Składają się nań limfocyty,

plazmocyty i komórki o pośrednim stopniu

dojrzałości - limfoplazmocyty. U większości

chorych widoczna jest supresja

prawidłowych szeregów szpikowych.

1
8

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE



Podstawą do rozpoznania MW jest

stwierdzenie obecności białka

monoklonalnego klasy IgM w ilości powyżej

10 g/l. Trzykrotnie częściej występuje typ 

łańcucha lekkiego. W rzadkich przypadkach

można wykryć drugie dodatkowe pasmo

białka monoklonalnego. Należy ono wtedy

do immunoglobulin IgG, choć istnieją

pojedyncze doniesienia o obecności dwóch

pasm białka monoklonalnego klasy IgM.

Rzadko spotyka się znaczny białkomocz, z

reguły jest to białko składające się z

łańcuchów lekkich  lub .

2
0

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE



Immunofenotypizacja

Komórki nacieku chłonnego są wywodzą się z linii B

i posiadają typowe dla tego szeregu antygeny (CD19,

CD20, CD22, CD24, CD79). Immunoglobulinę IgM

wykrywa się w znacznych ilościach w cytoplazmie,

na powierzchni jest jej mniej. Zawartość IgM na

powierzchni jest odwrotnie proporcjonalna do

stopnia dojrzałości komórki: im jest bardziej zbliżony

do plazmocyta, tym słabsza jest ekspresja IgM, aż do

całkowitego zaniku. Nie stwierdza się obecności

antygenu CD23 ani CD10. Brak jest również

antygenu CD5, co obok znacznej zawartości

cytoplazmatycznych immunoglobulin, odróżnia tę

chorobę pod względem immunofenotypu od

przewlekłej białaczki limfatycznej.

Niecharakterystyczna jest natomiast ekspresja

antygenów CD38, CD138 i FMC7, których obecność

bywa wykazywana przez niektórych autorów.

2
1

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE



Aberracje cytogenetyczne:

Nie wykryto żadnej typowej dla MW

aberracji cytogenetycznej. Od 30 do 60%

chorych wykazuje jednak pewne zaburzenia

w genotypie. Najczęściej będą to trisomie lub

monosomie chromosomów 10, 11, 12, 15, 16,

18, 19, 20, 21 oraz translokacje względnie

często dotyczące chromosomu 14 (t(14;18)

(q32;q21) lub t(8;14)(q24;q32)). Niekiedy

można wykazać delecję chromosomu Y.

Kariotyp chorych z MW często bywa złożony.

Wykazano w kilku przypadkach

makroglobulinemii wystąpienie translokacji

t(11;18), która to aberracja jest typową dla

chłoniaków strefy brzeżnej, co wskazuje na

podobieństwo obu jednostek chorobowych.

2
2

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - POWIKŁANIA



Infekcje, szczególnie częste w

zaawansowanym stadium choroby.



Transformacja w chłoniaka

wielkokomórkowego stanowi

szczególnie źle rokujące powikłanie.

Dotyczy to ok. 5% chorych. Zwykle

wiąże się z nagłym obniżeniem

stężenia IgM, wystąpieniem objawów

ogólnych, pojawieniem się mas

węzłowych lub pozawęzłowych,

których badanie histopatologiczne

stanowi podstawę rozpoznania.

2
3

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - POWIKŁANIA



Wystąpienie ostrej białaczki szpikowej

(AML), zwłaszcza po długotrwałym

leczeniu MW lekami alkilującymi.

Częstość tego powikłania wynosi ok.

4%. W grupie 14 opisanych

przypadków AML w przebiegu MW, 5

pacjentów otrzymywało melphalan, 4 -

chlorambucil, 3 - chlorambucil z

cyclophosphamidem a tylko jeden był

nieleczony. Do wystąpienia AML

dochodziło średnio po 27 miesiącach

leczenia cytostatycznego.

2
4

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - POWIKŁANIA



Amyloidoza rozwija się u 2%
chorych z MW, częściej w
postaciach z typem łańcucha
lekkiego . Stwierdzane w jej

przebiegu nacieki w sercu,
nerkach, wątrobie lub płucach
mogą być przyczyną zgonu.

2
5

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - LECZENIE

Leczenie na ogół jest wdrażane gdy poziom

białka monoklonalnego przekracza 20 g/l lub

gdy występują objawy kliniczne choroby.

Wśród wskazań do terapii wymienić należy

występowanie znacznej niedokrwistości,

objawów ogólnych (chudnięcia, gorączek,

nocnych potów), objawów zespołu

nadlepkości, znacznej hepatosplenomegalii

lub limfadenopatii czy powikłań związanych z

obecnością białka monoklonalnego

(krioglobulinemia, neuropatia, amyloidoza,

choroba zimnych aglutynin). Chorzy, nie

wykazujący powyższych objawów powinni być

jedynie obserwowani, wykazano bowiem, że

wczesne rozpoczęcie leczenia nie wydłuża

przeżycia.

2
6

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - LECZENIE



Brak jest jednolitych kryteriów
odpowiedzi na leczenie. Najczęściej za
remisję uznaje się zmniejszenie
przynajmniej o 50% stężenia białka
monoklonalnego oraz współistniejącej
organopatii, który to efekt utrzymuje
się przez co najmniej 2 miesiące.
Całkowite ustąpienie objawów
choroby wraz z negatywnym testem
immunofiksacji określane jest jako
całkowita remisja (CR).

2
7

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - LECZENIE



Wśród leków stosowanych w terapii I rzutu

wymienia się monoterapię chlorambucilem (w

dawce 0.1 mg/kg/dobę). Odsetek

uzyskiwanych odpowiedzi wynosi 50 - 60%.

Brak jest istotnych różnic w skuteczności

leczenia przy terapii prowadzonej codziennie

i okresowo, a średni czas przeżycia wynosi

5,4 lat. Prednison nie zwiększa aktywności

przeciwnowotworowej chlorambucilu, jego

stosowanie jest jednak korzystne w

przypadku obecności objawów hemolizy, w

chorobie zimnych aglutynin lub

krioglobulinemii.

2
8

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - LECZENIE



W leczeniu I rzutu skuteczne są także

analogi purynowe

(2-

chlorodezoksyadenozyna (2-CdA),

fludarabina). Szczególnie zalecane są w

przypadkach silnie wyrażonych klinicznych

objawów choroby, takich jak zespół

nadlepkości, pancytopenia czy ciężka

neuropatia, celem szybkiej redukcji ilości

białka monoklonalnego. 2-CdA stosowane

jest w cyklach 5-dniowych, lub 7-dniowych,

w dawkach odpowiednio 0.12 mg/kg

m.c./dobę i 0.10 mg/kg m.c/dobę,

powtarzanych co 4 tygodnie. Odsetek

uzyskiwanych remisji wynosi 40-88 %.

2
9

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - LECZENIE



Leczenie II rzutu:

Mniej możliwości terapeutycznych pozostaje do

wyboru u pacjentów uprzednio leczonych, z

progresją choroby lub u których choroba jest oporna

na terapię I linii. 2-CdA, stosowane według podanych

wyżej schematów, przynosi 38-64 % remisji, ze

średnim czasem przeżycia wynoszącym 12 miesięcy.

Fludarabina jest skuteczna u 36-41% pacjentów

uprzednio leczonych. Analogi puryn powinny być

stosowane szczególnie po stosowanym uprzednio

chlorambucilu. Inną badaną możliwością

terapeutyczną było zastosowanie -interferonu (1

mln jedn. 3 × tydzień). Poprawę uzyskano jedynie u

28% chorych, którzy po 3 miesiącach terapii

odpowiedzieli spadkiem ilości IgM przynajmniej o

20%. Leczenie było źle tolerowane , u kilku chorych

trzeba było je przerwać.

3
0

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - LECZENIE



Wyniki leczenia drugiego rzutu są dalece

niezadowalające, dlatego aktualnie prowadzone są

intensywne badania nad nowymi możliwościami

terapeutycznymi. Do nich zaliczyć można

stosowanie przeciwciał monoklonalnych.

Rituximab

(przeciwciało anty-CD20)

stosowany w dawce 375

mg/m2/tydzień przez 4 lub 8 tygodni, jest skuteczny

u 23 - 43% uprzednio leczonych chorych. Badania

przeprowadzono dotychczas na niewielkiej grupie

chorych. W jednej z prób efekt uzyskano u 3 z 7

pacjentów, w innym doniesieniu - u 6 z 26 chorych.

U wszystkich leczonych chorych, zaobserwowano

poprawę stanu klinicznego nawet przy niewielkim

spadku stężenia IgM.

3
1

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - LECZENIE



Wśród innych prób leczenia MW wymienić
należy allogeniczne transplantacje komórek
macierzystych. Dotychczas przeprowadzono
pojedyncze przeszczepy allogeniczne u
pacjentów z agresywnymi postaciami MW
opornymi na chemioterapię. Przeszczepy
uwieńczone były sukcesem, a obserwacje
obejmowały od 3 do 9 lat. Stosowano były
również przeszczepy autologiczne, u 10 z
11 chorych stwierdzono odpowiedź.

3
2

Makroglobulinemia Waldenströma

(MW) - LECZENIE



Leczenie objawowe:

Obok leczenia cytostatycznego zachodzi niekiedy

konieczność postępowania objawowego. W

przypadku nasilonych objawów zespołu nadlepkości

postępowaniem z wyboru jest plazmafereza z

wykorzystaniem separatora komórkowego. W jej

trakcie usunięta zostaje znaczna część białka

monoklonalnego, co wydatnie zmniejsza objawy

kliniczne. Pamiętać należy, że skuteczność

plazmaferezy jest wysoka w początkowej fazie

choroby. Zabiegi wykonywane w fazie terminalnej

nie przynoszą pożądanego efektu klinicznego.

Document Outline