Otyłość – choroba społeczna – w USA
19,7% mężczyzn i 24,7% u kobiet
Podstawę terapii otyłości stanowi dieta
niskokaloryczna połączona ze wzmożoną
aktywnością fizyczną.
•
od ponad 100 lat stosowana jest
farmakoterapia otyłości
•
1893 r. po raz pierwszy w leczeniu tego
schorzenia zastosowano hormony tarczycy –
objawy niepożądane w postaci zaburzeń
elektrolitowych, zaburzeń rytmu serca, ubytku
masy ciała kosztem beztłuszczowej masy ciała,
a także obniżenie gęstości kości
•
1933 r. po raz pierwszy zastosowano w
leczeniu otyłości dwunitrofenol (2,4-DNP) –
wpływ na termogenezę – ubytek masy ciała
•
lata 50-te – glikozydy nasercowe w połączeniu z
hormonami tarczycy – szereg objawów
niepożądanych, szczególnie w postaci zaburzeń
rytmu serca.
•
jednoczesne podawanie kilku leków: przetwory
tarczycy, strofantyna, amfetamina i tiazydy
•
lata 70-te – leki zawierające efedrynę, także w
połączeniu z kofeiną oraz fenobarbitalem – wzrost
ciśnienia krwi, zaburzenia w gospodarce
węglowodanowej, a także drżenia mięśniowe;
efedryna w dawce 60 mg dziennie w połączeniu z
kofeiną jest, również obecnie, sporadycznie
stosowana
•
gonadotropina kosmówkowa (HCG)
•
lata 50-te i 60-te – leki o działaniu
sympatykomimetycznym (amfetamina i
fenmetrazyna)
•
fenfluramina i deksfenfluramina – leki
serotoninergiczne były obecne w terapii otyłości
przez wiele lat; istota działania tych leków polegała
na stymulowaniu wydzielania serotoniny z
ziarnistości i cytoplazmy komórek nerwowych, a
także hamowaniu jej ponownego wychwytu –
przypadki choroby zastawkowej serca lub
pierwotnego nadciśnienia płucnego –
natychmiastowe wstrzymanie terapii otyłości przy
pomocy wymienionych leków
Obecnie podstawę farmakoterapii otyłości
stanowią dwa nowej generacji leki:
sibutramina działająca na ośrodkowy układ
nerwowy (obecnie już wycofana z Polski) i
orlistat działający w przewodzie
pokarmowym.
Wskazaniem do farmakoterapii otyłości
są niezadowalające efekty leczenia
dietetycznego.
•
Leki podaje się u pacjentów z BMI powyżej 30
kg/m², a w przypadku istnienia innych
czynników ryzyka chorób układu sercowo-
naczyniowego, cukrzycy, a także
obciążającego wywiadu rodzinnego,
wówczas gdy przekracza on 27 kg/m².
•
Za zadowalający efekt odchudzający uważa się
ubytek masy ciała początkowej o 5-10%.
Leczenie farmakologiczne powinno być
kontynuowane gdy uzyskuje się dalsze ubytki
masy ciała i towarzyszące korzyści metaboliczne.
Uważa się, że kuracja odchudzająca jest
nieskuteczna gdy ubytek masy ciała
uzyskany w ciągu 4-8 tygodni jest mniejszy
niż 2 kg.
lek redukujący masę ciała
inhibitor wychwytu zwrotnego dwóch
monoamin tj. serotoniny i noradrenaliny
sibutramina poprzez hamowanie wychwytu
zwrotnego potęguje działanie serotoniny i
noradrenaliny na receptory komórek
postsynaptycznych
•
za pobudzenie uczucia sytości odpowiedzialny jest
wpływ ośrodkowy serotoniny na receptory 5HT
2A
i
5HT
2
, a noradrenaliny na receptory β1. Natomiast
zwiększanie wydatków energetycznych zależy od
działania obwodowego noradrenaliny na beta-3
receptory
•
wchłania się z przewodu pokarmowego,
metabolizowana jest w wątrobie a jej metabolity
wydalane są przez nerki; okres półtrwania
metabolitów sibutraminy wynosi 14-16 godzin
•
ubytek masy ciała uzyskiwany w wyniku leczenia
otyłości sibutraminą jest wynikiem:
•
zmniejszenia ilości przyjmowanej energii
•
zwiększonej utraty ciepła z organizmu
•
osłabiony apetyt powoduje, że pacjent zjada
mniejsze posiłki, skraca czas ich trwania,
rezygnuje z przekąsek; orientacja smakowa
zmienia się w kierunku produktów
białkowych; z kolei zwiększony wydatek
energetyczny u ludzi zależy od stymulacji
termogenezy poposiłkowej
•
ponadto lek ten utrudnia powstawanie
efektu yo-yo, co wynika z faktu, że
sibutramina utrudnia spowalnianie
spoczynkowej przemiany materii
•
czas leczenia do 12 miesięcy, ale tylko u
osób, które w ciągu początkowych 3
miesięcy terapii straciły nie mniej niż 5%
początkowej masy ciała
•
objawy niepożądane:
•
nieznaczny wzrost ciśnienia krwi
•
Przyspieszenie częstości pracy serca
•
suchość w jamie ustnej
•
zaburzenia snu
•
zaparcia
•
lek redukujący masę ciała
•
hamuje wchłanianie tłuszczu z przewodu
pokarmowego z pożywieniem przyjmowane są
tłuszcze obojętne stanowiące estry glicerolu z
kwasami tłuszczowymi w dwunastnicy i jelicie
czczym następuje ich trawienie i wchłanianie, co
umożliwia obecność kwasów żółciowych, enzymów i
koenzymów kluczową rolę w tym procesie odgrywa
lipaza trzustkowa, która powoduje hydrolizę
trójglicerydów do monoglicerydów i uwalnianie
kwasów tłuszczowych monoglicerydy wnikają do
wnętrza enterocytów, gdzie ponownie są
estryfikowane do trójglicerydów tylko 5% spożytych
tłuszczów wydala się z kałem
•
w przypadku zastosowania orlistatu dochodzi do
hamowania hydrolizy trójglicerydów, co
powoduje że część spożytych tłuszczów tj
około 30% nie jest absorbowana
•
orlistat działa wyłącznie w przewodzie
pokarmowym, wchłania się w ilości poniżej
1%
•
lecznie otyłości orlistatem poprawia profil
lipidowy i tolerancję glukozy
•
pacjenci leczeni orlistatem statystycznie
znamiennie obniżają ciśnienie krwi, zarówno
skurczowe jak i rozkurczowe, wówczas gdy
obniżą masę ciała powyżej 5%
•
objawy niepożądane:
•
zwiększone wydalanie tłuszczu w kale
•
luźne stolce
•
parcie na stolec
•
wzdęcia
•
plamienie tłuszczowe
•
w nielicznych przypadkach pacjenci wymagają
podawania witamin rozpuszczalnych w
tłuszczach, a także beta-karotenu
•
Orlistat nie powinien być stosowany u
pacjentów z zespołem złego wchłaniania, w
przypadku cholestazy, u kobiet w ciąży, a także
matek karmiących.
specyficzne endogenne peptydy hamujące apetyt np.
cholecystokinina
inhibitory peptydazy inaktywujące cholestystokininę
bombezyna
agoniści, hamuje apetyt
enterostatyna agoniści, hamuje apetyt
leptyna
analogi, hamują apetyt
specyficzne endogenne peptydy zwiększające apetyt np.:
neuropeptydy antagoniści, hamują apetyt
galanina
antagoniści, hamują apetyt
opioidy (dynorfina)
antagoniści, hamują apetyt
białka rozprzęgające (UCP-2, UCP-3) - nasilenie termogenezy
receptory β3 adrenergiczne - nasilenie termogenezy, lipolizy i zwiększenie
transportu glukozy do brunatnej tkanki tłuszczowej
receptory melanokortyny (MC-4) - agoniści receptorów (MC-4), hamują apetyt
TNF-α
zmniejszenie oporności na insulinę mięśni szkieletowych
jądrowe czynniki transkrypcyjne - utrudnione powstawanie adipocytów z
fibroblastów
manipulacje immunologiczne - liza adipocytów