Slajd 1

Endorfiny (endogenne morfiny), są agonistami receptorów
układów znoszących doznania bólowe, takich jak receptory
opioidowe, Hamują uwalnianie mediatorów wyzwalających
impulsy bólowe (np. glutaminian, substancja P), w wyniku
tego zmniejszają ilość przewodzonych nocyceptywnych
potencjałów czynnościowych.

Do endorfin należą poli – i oligopeptydy:

- β - endorfina (31 reszt aminokwasowych)
- dynorfina (17 lub 8 reszt aminokwasowych)
- metionina, leucyno – enkefalina (5 reszt
aminokwasowych)

Endorfiny powstają w mózgu, przysadce mózgowej,
nadnerczach z prekursorowych polipeptydów.

Opium – wysuszony mleczny sok niedojrzałych torebek

nasiennych (makówek) maku lekarskiego
(Papaver somniferum), zawiera ponad 20 alkaloidów,
których proporcje znacznie się wahają.

Do głównych alkaloidów należą:

1. alkaloidy fenantrenowe (morfina, kodeina, tebaina)

2. alkaloidy benzyloizochinolowe (papaweryna,

narkotyna = noskapina)

Opium najczęściej było stosowane w postaci nalewki

opiumowej w celu stłumienia motoryki jelitowej w
biegunkach.

Receptory opioidowe występują w ośrodkowym układzie nerwowym i
na obwodzie. Szczególnie duża liczba zlokalizowana jest w układzie
limbicznym, wzgórzu, podwzgórzu i prążkowiu, a także w tworze
siatkowatym pnia mózgu oraz istocie galaretowatej rdzenia kręgowego.

Receptory opioidowe

δ (delta) = OP

, DOR

(kappa) = OP

, KOR μ (mi) = OP

MOR

analgezje analgezje analgezje

dystrofia zwężęnie źrenicy depresja
oddechowa

omamy sedacja zależność

Związki wykazujące powinowactwo do receptorów

opioidowych stosowane w lecznictwie:

• Leki agonistyczne, zwane „czystymi agonistami”,
• Leki agonistyczne o słabych właściwościach

antagonistycznych,

• Leki antagonistyczne, zwane „czystymi antagonistami”,
• Leki antagonistyczne o słabych właściwościach

agonistycznych,

Działanie ośrodkowe opioidów:

• Działanie przeciwbólowe .Działanie dotyczy prawie wszystkich rodzajów

bólów niezależnie od charakteru i pochodzenia. Bóle trzewne hamowane są

szczególnie silnie, słabiej bóle neuropatyczne.

• Działanie euforyzujące. Znoszenie emocji (lęku, uczucia zagrożenia,

panicznego strachu) – najsilniejsze po podaniu dożylnym.

• Działanie uspokajające. Senność, utrudnienie koncentracji, spowolnienie

myślenia, zmniejszenie aktywności fizycznej. Przy zastosowaniu dużych

dawek opioidów występuje stan zbliżony do znieczulenia ogólnego.

• Działanie hamujące na ośrodek oddechowy, czynność oddechowa zwalnia

się oraz spłyca (częsta przyczyna śmierci w ostrych zatruciach).

• Działanie przeciwkaszlowe (Dihydrokodeina, Kodeina, Hydrokodon).

• Obniżanie temperatury i przemiany materii.

• Działanie dwufazowe na ośrodek wymiotny (pobudzenie

zahamowanie).

• Obniżenie progu drgawkowego, hamowanie przewodnictwa GABA –

ergicznego. Drgawki po dużych dawkach.

• Zwężanie źrenic przez pobudzanie jądra dodatkowego nerwu

okoruchowego (tzw. szpilkowe źrenice). Opioidy o obwodowym działaniu

cholinolitycznym (Petidyna) rozszerzają źrenice

Działanie obwodowe

• Zwiększenie napięcia mięśni gładkich:

- skurcz odźwiernika (opóźnianie opróżniania)

- zwiększenie napięcia mięśni okrężnych jelit (zahamowanie czynności propulsyjnej i

wystąpienie zaparć spastycznych)

- skurcz zwieracza bańki wątrobowo – trzustkowej (Oddiego) (znaczny wzrost

ciśnienia w drogach żółciowych)

- skurcz zwieracza pęcherza oraz mięśni moczowodu (utrudnienie oddawania

moczu)

• Uwalnianie histaminy:

- skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, pokrzywka, świąd skóry, rozszerzenie naczyń

obwodowych

• Hamowanie czynności skurczowej macicy (znaczne wydłużenie porodu)

Morfina

(wchłanianie, drogi podania, dystrybucja,

metabolizm, wydalanie)

wchłanianie z przewodu pokarmowego powolne i niepełne,

lepiej wchłaniają się pochodne morfiny;

najszybsze działanie przeciwbólowe (po 20-30 min.)

występuje po podaniu dożylnym i utrzymuje się ok. 3 – 4 h, po
podaniu domięśniowym lub podskórnym działanie ujawnia się
po 60 – 90 min. i trwa ok. 4 – 5 h;

może być podawana w postaci wstrzyknięć

podpajęczynówkowych i nadtwardówkowych oraz w okolicę
zwojów międzykręgowych (metoda walki z bólem
pooperacyjnym ryzykowna, trudna technicznie) działanie
utrzymuje się przez 48 h, konieczne może być wdrożenie
oddechu kontrolowanego;

przewlekle może być stosowana doustnie w różnych dawkach

w preparatach retard, co 12 godzin;

zastosowanie doodbytniczo, wyjątkowo w przypadku

zaburzenia połykania, zaburzenia wchłaniania;
stosowanie miejscowo, szczególnie skuteczne w

leczeniu bólu spowodowanego owrzodzeniami,

odparzeniami z komponentem zapalnym
u chorych z niewydolnością nerek dawki muszą być

zmniejszone ze względu na kumulację czynnego

metabolitu morfiny (6 – monoglukuronianu);
łatwo przenika do ośrodkowego układu nerwowego,

większe stężenie występuje w wątrobie, śledzionie,

nerkach, płucach;
lek nie kumuluje się (24 godziny po podaniu

stwierdza się ślady w tkankach);

Ostre zatrucie morfiną !

• Duże upośledzenie czynności oddechowej ze

znaczną sinicą

• Nasilająca się senność przechodząca w głęboką

śpiączkę

• Obniżenie temperatury ciała
• Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych
• Osłabienie lub zniesienie odruchów
• Bardzo silne zwężenie źrenic (tzw. szpilkowa

źrenica)

Postępowanie lecznicze w zatruciu opioidami:

- usunięcie niewchłoniętego związku przy zatruciach doustnych,

opóźnienie

wchłaniania przy innych drogach zatrucia,

- udrożnienie dróg oddechowych,
- stosowanie leków antagonistycznych, w możliwie małych
dawkach, wystarczających do przywrócenia czynności
oddechowej,

Przeżycie 1 – 4 godzin po podaniu antagonisty zwykle rokuje
dobrze

Zespół
abstynencji

dystrofia

łzawienie

katar

bezsenność

zlewne poty

ciśnienia tętniczego

drżenia mięśniowe

bolesne skurcze jelit

stany deliryczne

drgawki

zapaść

Leczenie zależności

Przejście z zależności niekontrolowanej w kontrolowaną (doustne

podawanie metadonu, lewometadylu, buprenorfiny ?)

- zapobieganie objawom odstawiennym po zaprzestaniu

przyjmowania dotychczas nadużywanego pozajelitowo opioidu

- niedopuszczenie do wystąpienia euforii po dożylnym podaniu

morfiny lub heroiny

Nasilenie objawów odstawiennych udaje się złagodzić za pomocą

klonidyny

Początkowe

Przy

długotrwałym

leczeniu

Nudności

Wymioty

Uczucie znużenia

Zaparcia

- niezbędne leki
przeczyszczając
e

Źródło: E. Mutschler. Farmakologia i Toksykologia.

Przeciwwskazania, ostrzeżenia !

• dzieci i niemowlęta – nie w pełni sprawna bariera krew –

mózg

• osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową (rozedma,

dychawica oskrzelowa)

• upośledzenie czynności wątroby
• przerost gruczołu krokowego – może powodować ostry

bezmocz

• niewydolność kory nadnerczy i niedoczynność tarczycy
• chorzy z zaburzeniami emocjonalnymi, chorzy na nerwice –

duże ryzyko uzależnienia

• chorzy z urazami głowy
• jako środki łagodzące bóle porodowe - hamują czynność

porodową i łatwo przenikają przez łożysko

Interakcje z opioidami

• anksjolityki i leki nasenne

– nasilenie działania

sedatywnego;

• cimetydyna

– hamuje metabolizm opioidów;

• leki przeciwdepresyjne

– pobudzenie lub depresja,

spadek lub wzrost ciśnienia tętniczego;

• meksyletyna

– opóźnione wchłanianie;

• metoklopramid

– antagonizowanie efektów

żołądkowo - jelitowych

Leki syntetyczne:

I. Pochodne morfinanu – leworfanol, właściwości podobne do morfiny,

lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego, zwykle nie wywołuje

uzależnień

II. Pochodne piperdyny:

• Petidyna

[

Dolargan, Dolantin, Pethidinium hydrochloricum

] –

działanie ośrodkowe podobne do morfiny, różnice w działaniu

obwodowym

-    słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie
-    słabsze działanie zapierające
-    nie hamuje czynności skurczowej macicy w czasie porodu
-    słabe działanie przeciwkaszlowe
-    nie kurczy źrenic (wyjątek ciężkie przedawkowanie)
-    tolerancja rozwija się wolniej
Nie zalecana w bólach nowotworowych ze względu na krótki czas

działania oraz szybkie uzależnienie

• Difenoksylat

(i jego sole) – silne działanie zapierające, stosowany jako

lek przeciwbiegunkowy, wyłącznie doustnie, słaba rozpuszczalność

• Loperamid

– silne działanie zapierające, wywołuje bolesne skurcze jelit,

stosowany wyłącznie doustnie;

• Tylidyna

– silne działanie przeciwbólowe zarówno przy podaniu doustnym,

jak i pozajelitowym, wywołuje silną zależność fizyczną;

• Fentanyl

- silnie i krótko działający (30-60 min.), dobra rozpuszczalność w

tłuszczach, wchłania się przez skórę i powoli przedostaje do krwiobiegu.
Stosowany w postaci plastrów (

Durogesic TTS

) w leczeniu bólu ostrego

(zawał mięśnia sercowego, ból pooperacyjny), przewlekłego (ból
nowotworowy), w anestezjologii, w premedykacji,

Nie jest lekiem z wyboru !:
przy bólach szybko nasilających się,
u chorych w stanie terminalnym,
w bólach neuropatycznych,
zaburzeniach wchłaniania skórnego,
u chorych gorączkujących (nadmierne wchłanianie)
Zaparcia i sedacja występują rzadziej niż po doustnym podawaniu morfiny,nie

uwalnia histaminy, w dużych dawkach wywołuje śpiączkę oraz sztywność
mięśniową, w tym mięśni międzyżebrowych;

Analogi: alfentanyl, sulfentanyl, lofentanyl (długotrwałe działanie do 20 godz.)

Jakie korzyści przynosi

stosowanie Durogesicu

Przezskórna droga podania:
• Brak efektu pierwszego

przejścia

• Brak wpływu na przewód

pokarmowy

• Pacjenci i ich rodziny oceniają

plaster jako wygodniejszy
sposób podania leku

III. Pochodne difenyloheptanonu:

 Metadon

[

Dolophine, L- Polamidon

] – właściwości

farmakokinetyczne identyczne z morfiną, silne działanie

przeciwbólowe po podaniu doustnym, jak i pozajelitowym.

Zastosowanie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej

(podawany wraz z małą dawką antagonisty – naloksonu nie

dopuszcza do euforii, a także do wystąpienia objawów abstynencji;

 Normetadon

– stosowany głównie jako lek przeciwkaszlowy;

 Lewometadyl

– stosowany w leczeniu zależności morfinowej i

heroinowej, abstynencja odstawienna rozwija się wolniej,długi czas

działania (podawany raz na trzy dni);

 IV. Pochodne difenyloizopentanonu:

 Propoksyfen

– działanie przeciwbólowe (tylko odmiana

prawoskrętna – dekstropropoksyfen) słabsze od metadonu,

właściwości przeciwkaszlowe (odmiana lewostronna –

lewopropoksyfen), podawany wyłącznie doustnie, po podaniu

pozajelitowym działa drażniąco. U osób w podeszłym wieku w

związku z kumulacją metabolitu (norpropoksyfenu), wywołuje

zaburzenia ośrodkowe tj. halucynacje, drgawki;

Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych

• Stosowane jako leki przeciwbólowe związki te wykazują w

większości efekt pułapowy. Mimo stosowania coraz
większych dawek działanie pozostaje na poziomie niższym
niż osiągamy przy podawaniu dużych dawek czystego
agonisty. Zostały zsyntetyzowane w nadziei, że potencjał
lekozależności w ich przypadku będzie mniejszy niż u
większości μ – agonistów, mogą powodować jednak
problemy terapeutyczne.

I. Pochodne benzomorfanu:



Pentazocyna

[

Fotral, Pentazocinum, Lexir, Dolapent

]

- słabe właściwości agonistyczno – antagonistyczne (3x słabsze

od morfiny) po podaniu doustnym,

- działanie przeciwbólowe krótkotrwałe (ok.3 godz. przy podaniu

jelitowym),

- słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie (nie hamuje

czynności skurczowej macicy),

- słabo przechodzi przez łożysko,
- sporadycznie wywołuje depresję oddechową u noworodków,
- w terapii zastępczej przy zastępowaniu pentazocyny czystymi

agonistami (i odwrotnie) występują problemy kliniczne
(zmniejszenie działania przeciwbólowego, objawy
abstynencji), nie może być stosowana u osób
uzależnionych od heroiny

II. Pochodne fenantrenu (pochodne alkaloidów fenantrenowych opium):



Nalbufina

[

Nubain

]

skuteczność zbliżona do morfiny,

- przeciwbólowo stosowana wyłącznie pozajelitowo, gdyż po podaniu doustnym jej

wchłanianie jest zróżnicowane osobniczo,

- działanie przeciwbólowe występuje po 15 min. i utrzymuje się długotrwale T ½ = 3 h,

może być stosowana dożylnie,

- nie może stanowić środka zastępczego u pacjentów uzależnioch od heroiny i innych

opioidów,



Butrofanol

[

Stadol, Beforal

]

- stosowany pozajelitowo, słabo wchłania się z przewodu pokarmowego



Buprenorfina

[

Temgesic

]

- 60 – 100 x silniejsze działanie niż morfina
- szybkie i długotrwałe działanie przeciwbólowe (4 – 6h),
- większe powinowactwo do receptora niż morfina, może wypierać morfinę z połączenia

(nie należy łączyć obu leków)

- dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i błony śluzowej jamy ustnej (stosowana w

postaci tabletek podjęzykowych)

-- potencjał uzależniający niski zbliżony do tramadolu,
- stosowana w leczeniu substytucyjnym zamiast metadonu (buprenorfina + nalokson),
- powoli dysocjuje z kompleksów z receptorami opioidowymi, przy przedawkowaniu lub

zatruciu niezbędne stosowanie dużych dawek czystego antagonisty opioidowego,

- występuje w postaci plastrów,
- jej działanie nie jest w pełni antagonizowane przez nalokson

Inne leki tej grupy: meptazinol, dezocyna, profadol, propiram, tramadol



Nalokson

[

Naloxone, Narcan

]

- pochodna morfiny,
- antagonizuje wszystkie działania morfiny, konkurując z nią o

wiązanie z receptorem,

- sam w dawkach terapeutycznych nie wykazuje klinicznie istotnych

efektów,

- wchłania się słabo z przewodu pokarmowego po podaniu

doustnym (biodostępność ok. 2%),

- po podaniu dożylnym działa krótko (ok.1h), T ½ = 60 – 90 min.,
- 1 – 3 minuty po podaniu dożylnym likwiduje wszystkie zaburzenia

(zwłaszcza zahamowanie oddechu), spowodowane

przedawkowaniem opioidów,

- normalizuje perystaltykę,
- znosi działanie przeciwbólowe opioidów,
- podawany jest profilaktycznie w przypadku okołoporodowego

stosowania narkotycznych leków przeciwbólowych,

- nie powoduje objawów psychomimetycznych,
- nie wywołuje wystąpienia uzależnienia,
- u kobiet zwiększa osoczowe stężenie prolaktyny

Leki antagonistyczne o słabych

właściwościach agonistycznych.



Nalorfina, lewalorfan

- działanie silnie przeciwbólowe (nie stosowane w lecznictwie ze

względu na silne psychomimetyczne działanie dawek
niezbędnych do uzyskania analgezji),

- działanie depresyjne na ośrodek oddechowy (działanie

przeciwkaszlowe),

- działanie uspokajające,
- obniżanie temperatury ciała,
- znoszą nudności i wymioty wywołane przez opioidy,
- wywołują zespół abstynencji u osób uzależnionych (nawet

małe dawki)

Zastosowanie opioidów:

• bóle nie ustępujące po podaniu innych leków,

• bóle śród – i pooperacyjne,

• bóle nowotworowe,

• oparzenia, urazy,

• terapia w zawale mięśnia sercowego

• ostry obrzęk płuc

• zwyrodnieniowe zapalenie stawów

• reumatoidalne zapalenie stawów

• biegunka (

Loperamid

)

• defekacja po operacji (

Difenoksylat

)

• kaszel (

Kodeina

– małe dawki, morfina w szczególnych sytuacjach,

Dekstrometorfan

– nie powoduje zaparć)

Opioidy nieskuteczne w bólach: neuropatycznych, kostnych,

związanych z postępującym wyniszczeniem (zaniki mięśniowe,

odleżyny)

choroby towarzyszące,
przeciwwskazania do
stosowania NLPZ

Document Outline