LEKI PRZECIWGRZYBICZE
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
LEKI
PRZECIWGRZYBICZE
Leki przeciwgrzybicze o
działaniu miejscowym
Leki przeciwgrzybicze o
działaniu systemowym
GRZYBICE - WYSTĘPOWANIE
Występowaniu grzybic sprzyja:
Współistnienie chorób metabolicznych i
chorób o podłożu immunologicznym
(cukrzyca, choroby nowotworowe, choroby z
autoagresji, wtórne niedobory immunologiczne)
Stosowanie niektórych leków:
antybiotyków
przeciwbakteryjnych o szerokim spektrum
działania, leków cytostatycznych i
immunosupresyjnych, glikokortykosterydów.
Nieprawidłowa dieta
(niedobór białka)
Nieprzestrzeganie zasad higieny
Obecność ognisk martwiczych
PODZIAŁ GRZYBIC
•
Powierzchowne:
grzybice skóry
(dermatophytosis) i drożdżyce
zewnętrznych błon śluzowych
(candidiasis).
•
Uogólnione
(grzybice zagrażające
życiu): blastomycosis, cryptococcosis,
histoplasmosis, coccidioidomycosis
WARUNKI SKUTECZNEJ TERAPII
PRZECIWGRZYBICZEJ
•
Rozpoznanie mykologiczne przed
rozpoczęciem leczenia.
•
Usunięcie czynników predysponujących
do infekcji grzybiczej
•
Odpowiednie dobranie leku
•
Znajomość zasad prowadzenia terapii
•
Kontrola po zakończeniu terapii
(przeprowadzenie badania klinicznego
i mykologicznego)
PODZIAŁ LEKÓW
PRZECIWGRZYBICZYCH
Antybiotyki przeciwgrzybicze:
1.
Polieny:
nystatyna
,
natamycyna
,
amfoterycyna
B
2.
Gryzeofulwina
Azole: klotrimazol, mikonazol, ekonazol,
enilkonazol
,
ketokonazol
,
itrakonazol
,
flukonazol,
worikonazol
Alliloaminy:
terbinafina
(chlorowodorek)
Morfoliny: amorolfina
Antymetabolit zasad pirymidynowych:
flucytozyna
Inne: ciklopiroks,
kwas undecylenowy, kwas
salicylowy, nieorganiczne i organiczne pochodne
jodu, fiolet gencjany,
chlorheksydyna
LEKI PRZECIWGRZYBICZE DO STOSOWANIA
MIEJSCOWEGO SYSTEMOWEGO
Polieny: nystatyna,
natamycyna,
amfoterycyna B
Azole:
enilkonazol,
ekonazol, klotrimazol,
ketokonazol
Alliloaminy: terbinafina
Morfoliny: amorolfina
Inne: cyklopiroks, kwas
undecylenowy, fiolet
gencjany, związki jodu,
kwas salicylowy,
chlorheksydyna
amfoterycyna B
ketokonazol,
itrakonazol, flukonazol,
worikonazol
terbinafina
flucytozyna
gryzeofulwina
Wskazania do podawania
systemowego leków
przeciwgrzybiczych
•
Grzybice układowe zagrażające życiu
•
Grzybice skóry owłosionej zajmujące
duże powierzchnie skóry
•
Równoczesne występowanie zaburzeń
immunologicznych
•
Słaba penetracja leku podanego
miejscowo do ognisk infekcji
•
Występowanie przetrwałych ognisk
infekcji
•
Występowanie przewlekłych drożdżyc
śluzówkowo-skórnych
Klasyfikacja leków
przeciwgrzybiczych uwzględniająca
mechanizm działania:
Leki działające na syntezę kwasów
nukleinowych i podział komórki grzyba
gryzeofulwina, flucytozyna
Leki działające na błonę komórkową grzyba i
zaburzające integralność błony
cytoplazmatycznej
polieny
Inhibitory syntezy ergosterolu
azole,
alliloaminy, morfoliny
Inhibitory syntezy błony komórkowej grzybów
cyklopiroks
GRYZEOFULWINA
Efekt:
Grzybostatyczny
antybiotyk
produkowany przez Penicillium
griseofulvin
W wyższych stężeniach grzybobójczo
Przeciwzapalnie
Spektrum działania:
Microsporum, Trichophyton,
Epidermophyton = DERMATOPHYTA
NIE DZIAŁA NA CANDIDA I
MALESSEZIA !!!!
GRYZEOFULWINA
Mechanizm działania:
hamowanie syntezy kwasów
nukleinowych i podział grzyba
hamowanie mitozy wrażliwego grzyba
w stadium metafazy co związane jest
z polimeryzacją mikrotubuli
hamowanie biosyntezy chityny w
ścianie grzybni
Właściwości farmakokinetyczne:
wchłania się po podaniu doustnym, stopień
wchłaniania zależy od wielkości cząsteczki
cząsteczki mikronizowane wchłaniają się w
25-75%, natomiast ultramikronizowane w
100%.
Gryzeofulwina podawana jest jedynie
doustnie !!!
GRYZEOFULWINA
Wchłaniane leku jest lepsze jeżeli
równocześnie podaje się lek z karmą
bogatą w tłuszcz !!!!!
Podanie gryzeofulwiny na czczo indukuje
wymioty!!!!!
Gryzeofulwina jest odkładana w stratum
corneum co warunkuje jej skuteczność w
terapii grzybic skóry, sierści i pazurów
Okres półtrwania u zwierząt jest bardzo krótki
ok. 1 godziny u człowieka ok. 20 godzin
U zwierząt gryzeofulwina jest metabolizowana
ok. 6 krotnie szybciej niż u człowieka, dlatego
dawkowanie jest wyższe np
. u psa 25-50mg/kg,
kota 50 mg/kg, bydła 0,25 mg/kg, koni 7,5
mg/kg.
Jest lekiem z wyboru w terapii grzybic skóry
psów i kotów
U psów i kotów czas terapii wynosi co najmniej 4
tygodnie (3-4 miesiące), u bydła i koni 7-10 dni
GRYZEOFULWINA
Działanie niepożądane:
U kotów gryzeofulwina może wywołać
nadwrażliwość typu idiosynkrazji
efekt
mielotoksyczny: leukopenia, neutropenia, anemia,
efekt neurotoksyczny i hepatotoksyczny
Anoreksja, uogólniony świąd, wymioty,
niezborność, posmutnienie, anemia, leukopenia
działania niepożądane obserwowane częściej u
kotów niż u psów
Bardziej wrażliwe są kocięta niż koty dorosłe !!!
U kotów lek jest bardzo wolno metabolizowany
( wydłużony proces koniugacji z kwasem
glukuronowym)
Dla kotów gryzeofulwina jest bardzo
teratogenna !!!!!
NIE WOLNO STOSOWAĆ U KOTEK
CIĘŻARNYCH I ZWIERZĄT Z
NEUTROPENIĄ
U samic ciężarnych innych gatunków
zwierząt nie wywiera działania
teratogennego.
Gryzeofulwina jest induktorem
enzymatycznym (zwiększa aktywność
cytochromu P-450)
nasilenie
metabolizmu innych równoczesnie
podanych leków
osłabienie efektu
ich farmakologicznego działania
ANTYBIOTYKI POLIENOWE
NYSTATYNA
Antybiotyk otrzymywany ze szczepu
promieniowca Streptomyces nursei
EFEKT:
W zależności od stężenia
wykazuje działanie grzybostatyczne lub
grzybobójcze
SPEKTRUM:
Candida albicans,
Cryptococcus, Histoplasma,
Trichophyton, Microsporum,
Blastomyces, Coccidioides, Aspergillus
MECHANIZM DZIAŁANIA: uszkodzenie błony
komórkowej grzyba.
Wiąże się ze steroidami błon komórkowych
wrażliwych grzybów co prowadzi do zwiększenia
ich przepuszczalności dla jonów potasu i
aminokwasów.
Powstałe zaburzenia procesów metabolicznych
komórki grzyba prowadzi do jej śmierci.
ZASTOSOWANIE
Nystatyna stosowana jest miejscowo,
dopochwowo lub doustnie w profilaktyce i
terapii drożdżyc błon śluzowych
Nystatynę nie stosuje się systemowo !!!
ANTYBIOTYKI POLIENOWE
NATAMYCYNA
Otrzymywana jest ze Streptomyces natalensis
Efekt i mechanizm działania podobne do nystatyny
Spektrum:
grzyby drożdżopodobne i dermatofity
oraz pierwotniaki: Giardia lamblia, Trichomons
vaginalis, T. intestinalis.
Stosowana jedynie miejscowo na skórę i błony
śluzowe spojówek, pochwy, jamy ustnej i przewodu
pokarmowego
Nie wywiera miejscowego działania drażniącego
Po podaniu doustnym mogą występować wymioty,
niechęć do przyjmowania pokarmu.
ANTYBIOTYKI POLIENOWE
AMFOTERYCYNA B
Antybiotyk otrzymywany z promieniowca
Streptomyces nodosus.
Efekt – grzybostatyczny lub grzybobójczy w
zależności od stężenia
Mechanizm:
uszkadza błonę komórkową grzyba na
skutek łączenia się ze sterolami błony co
zmienia wzajemne ułożenie steroli i
fosfolipidów błonowych powodując
powstawanie porów z następową lizą
patogenu.
Mechanizm działania amfoterycyny
B
AMFOTERYCYNA B
Bardzo szerokie spektrum działania:
Blastomyces,
Cryptococus,
Candida,
Coccidioides,
Histoplasma,
Aspergilus,
Sporotrichum
ANTYBIOTYKI POLIENOWE
Amfoterycyna B jest stosowana w terapii
systemowych zagrażających życiu grzybic
,
może być stosowana miejscowo
Nie wchłania się z przewodu pokarmowego
Podawana jest dożylnie !!!!
wlew po
rozpuszczeniu w 5% roztworze glukozy !!!!!
Osiąga bardzo wysokie stężenia w wątrobie,
nerkach, płucach.
W jamach ciała i płynach ustrojowych osiąga
2/3 stężenia jakie osiąga we krwi.
Bardzo słabo przechodzi do OUN i płodu
Wydalana z moczem w postaci niezmienionej
(3%) i metabolitów przez bardzo długi czas od
zakończenia terapii (6-7 tygodni)
ANTYBIOTYKI POLIENOWE
Stosowana u psów w terapii histoplazmozy i
blastomykozy.
Lek podawany jest w dawce 0,5 mg/kg w 2
litrach 5% dekstrozy 2 razy w tygodniu
przez 7 kolejnych tygodni.
Infuzja dożylna leku powinna trwać 2
godziny.
Przed podaniem amfoterycyny B należy
wykonać wlew dożylny z płynu
fizjologicznego
ograniczenie działania
nefrotoksycznego.
Amfoterycyna B
Amfoterycyna B jest bardzo nefrotoksyczna
wywiera
bezpośrednie działanie uszkadzające nefrony oraz
indukując syntezę eikozanoidów (PGE) kurczy naczynia
nerkowe co w konsekwencji prowadzi do ostrej a następnie
chronicznej nefropatii.
Amfoterycyna B indukuje uwalnianie TNF i IL-1 przez
monocyty i makrofagi
gorączka
Hamuje uwalnianie erytropoetyny
niedokrwistość
Iniekcja dożylna amfoterycyny B indukuje: zapalenie
żył,wymioty oraz ze względu na działanie
kardiotoksyczne arytmie, tachycardia, spadek ciśnienia
krwi
Kompleksowe połączenie z fosfolipidami (liposomalna
amfoterycyna B) istotnie zmniejsza nefrotoksyczność
– b. wysoki koszt
AZOLE (IMIDAZOLE I TRIAZOLE)
Pochodne imidazolu
:
enilkonazol,
klotrimazol, ketokonazol, mikonazol,
ekonazol
Pochodne triazolowe
: itrakonazol, flukonazol,
worikonazol, posakonazol, rawukonazol
Efekt: statyczny
Mechanizm działania: hamowanie zależnej od
cytochromu P-450 syntezy ergosterolu co
prowadzi do uszkodzenia błony komórkowej
wrażliwego grzyba i upośledzenia aktywności
enzymatycznej komórki patogenu lanosterol nie
jest przekształcany do ergosterolu
Mechanizm działania azoli
ENILKONAZOL
Jedyny lek o działaniu przeciwgrzybiczym
dopuszczony do stosowania u zwierząt
Stosowany jedynie zewnętrznie w leczeniu
grzybicy skóry
Spektrum: Microsporum, Trichophyton,
Aspergillus, Candida.
Stosowany zewnętrznie w postaci emulsji
do stosowania naskórnego (Imaverol 100
mg/ml) u koni i psów.
Może być również stosowany u kotów i krów.
Należy do aneksu II – nie jest wymagany MRL
KETOKONAZOL
Lek o szerokim grzybostatycznym
działaniu obejmującym
dermatophyty
,
drożdżaki
oraz
grzyby dimorficzne
.
Wykazuje aktywność przeciwbakteryjną
(Gram+) oraz działa przeciwpierwotniakom
(Leishmania i Plasmodium)
Lek stosowany miejscowo lub systemowo
(
doustnie lub dożołądkowo u koni
).
Podawany doustnie, dobrze się wchłania w
środowisku kwaśnym.
KETOKONAZOL
Równoczesne podanie leków podnoszących pH
żołądka (
leki alkalizujące, antagoniści receptora
H2, inhibitory pompy protonowej
) upośledza
rozpuszczalność i wchłanialność ketokonazolu.
Bardzo silnie łączy się z białkami krwi (98%),
nie przenika do OUN
Jest dobrze rozmieszczany w skórze i tkance
podskórnej dlatego może być stosowany ogólnie
w terapii infekcji grzybiczych skóry
KETOKONAZOL
Działanie niepożądane:
Indukcja wymiotów
Brak apetytu (zmniejsza się dawkę lub podaje
się lek razem z pokarmem)
Świąd skóry, wyłysienia
Przy przewlekłej terapii możliwość
wystąpienia katarakty
Koty są bardziej wrażliwe na niepożądane
działanie ketokonazolu niż psy
Wykazuje działanie embriotoksyczne i
teratogenne
nie stosować u samic
ciężarnych !!!!
KETOKONAZOL
Ketokonazol hamuje syntezę hormonów
sterydowych
(glukokortykosterydów i
testosteronu) indukcja ginekomastii, azospermii
i obniżenia libido objawy te częściej występują u
psów niż kotów.
Ze względu na hamowanie przez ketokonazol
syntezy glukokortykosterydów lek ten
stosowany jest w terapii nadczynności części
gruczołowej nadnerczy
(hyperadrenokortycyzm) u psów.
KETOKONAZOL
Jest inhibitorem enzymatycznym
upośledza metabolizm wielu leków,
szczególnie cizapridu, cyklosporyny
A i leków przeciwdrgawkowych.
Dawkowanie doustnie 5-10 mg/kg
przez 6 tygodni do 6 miesięcy
ITRAKONAZOL
Jest pochodną triazolową
5-100 krotnie bardziej aktywny niż
ketokonazol
Bardzo szerokie spektrum:
Microsporum,
Trichophyton, Candida, Histoplasma, Aspergillus,
Cryptococcus, Coccidioides, Blastomyces.
Stosowany w grzybicach powierzchniowych i
układowych
Podawany doustnie, dobrze wchłania się w
środowisku kwaśnym, wymaga obecności
pokarmu.
ITRAKONAZOL
Itrakonazol osiąga bardzo wysokie stężenia w
mózgu 1:1, w keratynie 8:1, tłuszczu 25:1 oraz
w wątrobie i części gruczołowej nadnerczy.
Okres półtrwania u zwierząt wynosi 12-44 godzin
Po zaprzestaniu podawania jeszcze przez okres
ok. 4 tygodni utrzymuje się w skórze i pazurach,
a przez 4 dni w komórkach nabłonkowych
Wydalany z moczem i żółcią, głównie w postaci
metabolitów.
Jest lepiej tolerowany niż ketokonazol
Dawkowanie 2,5-5 mg/kg, w terapii blastomykozy
do 10 mg/kg przez okres do 60 dni.
FLUKONAZOL
Pochodna triazolowa
Stosowany miejscowo i systemowo
Podawany doustnie lub dożylnie
Bardzo dobrze się wchłania po podaniu
doustnym (100%), po podaniu doustnym
osiąga analogiczne stężenie jak po podaniu
dożylnym.
Obecność treści pokarmowej nie wpływa na
wchłanianie, natomiast środowisko kwaśne
upośledza proces wchłaniania.
FLUKONAZOL
Lek osiąga podobne stężenia jak w surowicy w
następujących narządach: skóra, włosy, pazury,
ślina, komórki nabłonkowe pochwy.
Osiąga wysokie stężenia w OUN – stosowany
jest w terapii infekcji grzybiczych opon
mózgowych.
Flukonazol jest lekiem z wyboru w terapii
miejscowej i układowej kandidozy oraz infekcji
wywołanej przez Cryptococcus.
Toksyczność flukonazolu jest dla zwierząt
mniejsza niż ketokonazolu i itrakonazolu.
FLUKONAZOL
U pacjentów z występującą niewydolnością
nerek okres półtrwania flukonazolu wydłuża
się z 30 do 84 godzin !!!!!
Działanie niepożądane: anemia, leukopenia,
neutropenia, trombocytopenia
U psów flukonazol jest stosowany w dawce 2,5-5
mg/kg 1 raz dziennie przez okres 6-8 tygodni
U kotów w dawce 50 mg/kg, w terapii
cryptokokozy stosuje się u kotów flukonazol w
dawce 100 mg/kg 1 lub 2 razy dziennie przez
okres 4-8 tygodni.
WORIKONAZOL
Jest syntetyczną pochodną flukonazolu
Stosowany w terapii grzybic systemowych
zagrażających życiu:
blastomykoza,
histoplazmoza, aspergiloza, kandidoza
stosowany u pacjentów z występującymi
zaburzeniami układu immunologicznego
Skuteczność wyższa niż amfoterycyny B
Podawany doustnie i dożylnie
Podany doustnie doskonale wchłania się z
przewodu pokarmowego.
Przenika do OUN !
WORIKONAZOL
Może być stosowany u psów, ale tylko
doustnie !!
Podawać doustnie co 12 godzin w dawce 4-5 mg/kg
Nie należy stosować u kotów
w dawkach
terapeutycznych wywiera działanie
neurotoksyczne
Jest lekiem w miarę dobrze przez psy tolerowanym
U ludzi przemijające zaburzenia widzenia
Nie stosować u samic ciężarnych
Nie stosować u osobników z zaburzona funkcją
wątroby
KLOTRIMAZOL I EKONAZOL
Aktywne w stosunku do Candida
albicans
Stosowane jedynie miejscowo w terapii
infekcji drożdżycowych błon śluzowych
– 1% krem lub płyn
FLUCYTOZYNA
Syntetyczny antymetabolit pirymidyny
Wywiera działanie
grzybostatyczne
Hamuje aktywność enzymu
syntetazy tymidylanu
zaburzenie syntezy białek grzyba
Spektrum:
Candida i
Cryptococcus
Nie powinna być stosowana
samodzielnie
szybko rozwija
się oporność
Stosowana z amfoterycyną B
Flucytozyna podawana jest
doustnie, dobrze się wchłania
FLUCYTOZYNA
Może być stosowana u psów i kotów
25-50
mg/kg co 4-6 godzin przez 6 tygodni
U psów po 10-14 dniach może wystąpić brak
tolerancji na lek !!! należy przerwać
terapię
Wywiera działania niepożądane:
nefrotoksyczna, hepatotoksyczna,
mielotoksyczna, neurotoksyczna
(kot),
wywiera działanie wrzodotwórcze, rumień
skóry i owrzodzenia
(pies)
TERBINAFINA (chlorowodorek)
Stosowana miejscowo i systemowo (doustnie)
Bardzo szerokie spektrum działania:
1.
Dermatophyty:
Trichophyton,
Epidermophyton, Microsporum
2.
Grzyby nitkowate:
Aspergillus, Fusarium,
Lasiodiplodia theobromae
3.
Grzyby dymorficzne:
Blastomyces,
Histoplasma
4.
Drożdżaki:
Candida
Efekt: grzybobójczy
TERBINAFINA (chlorowodorek)
Mechanizm działania:
terbinafina jest inhibitorem syntezy ergosterolu.
hamowanie syntezy ergosterolu ma
miejsce na etapie epoksydacji
skwalenu i prowadzi do akumulacji
skwalenu oraz niedoboru ergosterolu
przyczyną śmierci grzyba jest
nagromadzenie skwalenu.
Mechanizm działania
terbinafiny
Właściwości farmakokinetyczne:
Dobrze wchłaniany z przewodu
pokarmowego (65% - pies, 80% -
człowiek)
Maksymalne stężenie po 1-2
godzinach od podania
Stałe stężenie w osoczu osiągane jest
po 10-14 dniach od rozpoczęcia terapii
TERBINAFINA (chlorowodorek)
Lek nie ulega kumulacji
Wysokie stężenie osiąga w warstwie
rogowej naskórka
Stężenie w skórze wielokrotnie
przewyższa MIC dla większości gatunków
dermatofitów i utrzymuje się jeszcze przez
7 dni po zakończeniu 14 dniowej terapii
Wydalany z moczem tylko jako metabolity
TERBINAFINA (chlorowodorek)
Przy stosowaniu miejscowym w 5% wchłania się
Przechodzi do mleka – nie stosować u samic
karmiących !!!
Niska toksyczność
Bardzo dobrze tolerowany zarówno po podaniu
miejscowym jak i systemowym
Zaleca się stosowanie systemowe leku przez
okres 14 dni – skuteczny efekt
terapeutyczny
AMOROLFINA
Efekt grzybostatyczny lub grzybobójczy; zależy od
stężenia
Stosowana jedynie miejscowo w postaci 0,25%
kremu nawet do 1 roku.
Podawać 1 raz dziennie przez 3-4 tygodni; po 1
razowym podaniu pozostaje w skórze do 72 godzin
Spektrum działania: dermatofity i drożdżaki
Mechanizm działania: hamowanie produkcji
ergosterolu i akumulacja skwalenu. Powoduje
również wadliwe odkładanie się chityny w błonie
komórkowej grzyba
Może wywierać działanie drażniące na skórę
CYKLOPIROKS
Stosowany jedynie miejscowo
Spektrum: dermatofity, drożdżaki, bakterie
Gram+ i Gram-
Efekt: grzybobójczy
Mechanizm: zaburzenie przyswajania i
magazynowania substancji niezbędnych do
syntezy błony komórkowej grzyba, hamowanie
transportu aminokwasów, fosforanów i jonów
potasu przez błony komórkowe grzyba
Wykazuje również działanie przeciwzapalne –
hamuje syntezę prostaglandyn i w mniejszym
stopniu leukotrienów
CYKLOPIROKS
Cyklopiroks stosowany jest miejscowo w postaci
1% kremu lub płynu
Lek należy stosować 2 lub 3 razy dziennie przez
okres 14 dni
Zaleca się przedłużyć miejscowe stosowanie
cyklopiroksu przez okres kolejnych 14 dni po
ustąpieniu objawów klinicznych w celu
zapobiegnięcia wystąpienia nawrotu choroby.
Cyklopiroks jest bardzo skuteczny w terapii
grzybicy paznokci u ludzi – 8% lakier, który
nakłada się 1 raz dziennie przez okres do 6
miesięcy.