F3 Glikozydy nasercowe

Glikozydy nasercowe

20.10.2014 

prof. B. Okopień

Naturalne źródła:

naparstnica purpurowa: digitoksyna, gitoksyna

naparstnica wełnista: acetylodigitoksyna, acety-
lodigoksyna

strofantowiec: strofantyna G (uabaina)

strofantowiec Kombe: strofantyna K

Wchłanianie z przewodu pokarmowego zależy od
stopnia rozpuszczalności w wodzie:

glikozydy dobrze wchłaniające się (70-100%):
digitoksyna, acetylodigitoksyna, metylodigoksyna

średnio wchłaniające się (20-70%): lanatozyd C,
digoksyna

nie wchłaniające się (<2%): pochodne strofan-
tyny

Tab. Wiązanie się glikozydów z białkami osocza
Najczęściej w Polsce stosowany jest preparat dożyl-
ny  digoksyny.  Wszystkie  glikozydy  są  lekami  o
wąskim  indeksie  terapeutycznym,  więc  różnica
między dawką działającą i toksyczną jest niewielka.
Z  tego  powodu  zaleca  się  monitorowanie  stężenia
glikozydów  we  krwi.  Ograniczeniem  jest  koszt  ter-
apii  monitorowanej  i  niewielka  ilość  ośrodków  w
Polsce, które ją prowadzą. Pozostaje monitorowanie
stanu klinicznego, EKG, zaburzeń elektrolitowych.
Biotransformacja  glikozydów.  Glikozydy  hy-
drofilne  (pochodne  strofantyny)  nie  ulegają  me-
tabolizowaniu.  Glikozydy  lipofilne  (digoksyna,
digitoksyna)  ulegają  hydrolizie  do  genin,  hydroksy-
lacji,  kondensacji  do  hydrofilnych  i  nieaktywnych
produktów;  metylodigoksyna  ulega  odmetylowaniu
do  digoksyny.  Dodatek  grupy  metylowej  zwiększa
wchłanianie,  ale  do  aktywacji  wymagana  jest
sprawna wątroba.
Okres  półtrwania  zależy  od  stopnia  wiązania  z  bi-
ałkami oraz od hydrofilności glikozydów. Najkrótszy
ma  strofantyna  G  (14  godz.),  następnie  mety-
lodigoksyna (40 godz.) i digoksyna (48 godz.), a na-
jdłuższy digitoksyna (96 godzin).

Działanie farmakologiczne glikozydów:

zwiększenie siły, amplitudy i szybkości skurczu
(działanie inotropowe dodatnie) mięśnia ser-
cowego

skrócenie  czasu  skurczu  (dłuższa  pauza  rozkur-
czowa, przedłużenie okresu refrakcji), skurcz jest
krótszy  ale  bardziej  efektywny,  co  daje  lepsze
wypełnienie  krwią  komór,  zmniejszenie  zastoju
krwi  w  przedsionkach,  lepsze  ukrwienie  mięśnia
sercowego.

Glikozyd  działa  jak  olej  do  pompy.  Pacjent  z
niewydolnością  serca  ma  zastój  nad  płucami
(trzeszczenia,  rzężenia  drobnobańkowe),  obrzęki.
Działanie glikozydu polega na zwiększeniu wyrzutu
i  zmniejszeniu  obrzęku.  Mogłoby  się  wydawać,  że
zwiększy to konsumpcję tlenu, ale tak nie jest. Dzię-
ki przedłużeniu okresu rozkurczu poprawia się ukr-
wienie  warstwy  podwsierdziowej,  dotlenienie
paradoksalnie ulega poprawie. Niektóre starsze po-
dręczniki opisują to jako ekonomizację pracy mięś-
nia  sercowego,  praca  wolniejsza  i  silniejsza,
mniejsze zużycie tlenu przy poprawie pompowania.
Wpływ na układ bodźcoprzewodzący

hamowanie wywarzania bodźców (dz. chrono-
tropowe ujemne)

hamowanie przewodnictwa, zwłaszcza AV (dz.
dromotropowe ujemne)

zwiększenie  pobudliwości  mięśnia  sercowego  na
bodźce  (dz.  batmotropowe  dodatnie).  Przy  de-
presyjnym  wpływie  na  węzeł  zatokowy:  pow-
stanie pobudzeń przedwczesnych z ośrodków II i
III-rzędowych  i  allorytmii  (bigeminia,  trigem-
inia).

Dlatego  u  pacjentów  z  blizną  upośledzającą  prze-
wodnictwo  AV  lub  innej  patologii  AV  glikozydy  są
przeciwwskazane.  Molekularnie  w  ich  działaniu
chodzi o wymiennik sodowo-potasowy i zwiększenie
dostępności wapnia dla elementów kurczliwych. To
samo  działanie  z  wapniem  prezentują  tzw.  nowe
leki inotropowo-dodatnie. W praktyce żaden z tych
nowych  związków  zwiększających  dostępność  wap-
nia dla mięśniówki nie wytrzymał próby czasu.
Wpływ na rytm pracy serca:

glikozydy naparstnicy zwalniają czynność serca
głównie na drodze odruchu z NC X (atropina
znosi tę bradykardię) oraz częściowo (duże daw-
ki) na skutek bezpośredniego działania ujemnego
chrono- i dromotropowego

glikozydy typu strofantyny (strofantyny G i K)
podawane drogą dożylną nie zwalniają czynności
serca

Stopień
wiązania

Glikozydy

Działanie

znaczny

digitoksyna (95%),
acetylodigitoksyna

wolne, po
wysyceniu białek

średni

digoksyna (30%)

średnio szybkie

niski

strofantyna (5%),
metylodigoksyna (10-15%)

bardzo szybkie

Zmiany w EKG:

przedłużenie odcinka PQ wskutek zahamowania
przewodnictwa AV

skrócenie odcinka QT przez skrócenie czasu
skurczu (dz. inotropowo dodatnie)

obniżenie  odcinka  ST  poniżej  linii  izoelek-
trycznej  (miseczkowate  ST)  to  obraz  wysycenia
glikozydami. Podobny obraz występuje w choro-
bie wieńcowej, ale różni się tym, że ST w choro-
bie wieńcowej są skośnie lub płasko obniżone, a
w  przedawkowaniu  glikozydów  łódkowate  lub
miseczkowate.

Warto zapamiętać, że niezwykle pomocnym i bard-
zo  prostym  badaniem  jest  precyzyjne  zebranie
wywiadu. Jeżeli wiadomo, że pacjent jest po zawale
lub ma wieńcówkę, prawdopodobieństwo nałożenia
się terapii glikozydami z niedokrwieniem serca jest
bardzo  duże  i  wskazane  jest  wykonanie  do-
datkowych badań. Same łódeczkowate, wklęsłe ob-
niżenie  ST  może  być  dowodem  wysycenia  orga-
nizmu glikozydami i nie są patologią.
Wpływ  na  inne  narządy.  Skurcz  naczyń  jamy
brzusznej  (śledziony,  wątroby,  jelit)  i  przemiesz-
czenie  krwi  do  nerek  oraz  zwiększenie  przepływu
krwi przez nerki. Działanie moczopędne na sku-
tek  skurczu  naczyń  trzewnych;  zwiększenie  przesą-
czania  kłębuszkowego.  Zwiększenie  napięcia  i
perystaltyki  mięśni  gładkich  jelit  (wymioty,
biegunki).
Objawy zaburzeń czynności serca

bradykardia do 40-50/min, a w końcowej fazie
częstoskurcz komorowy przy tętnie słabo
wyczuwalnym, mało wypełnionym

blok przewodzenia AV

ekstrasystolie z II i III-rzędowych ośrodków

Współistnienie bloku przewodzenia AV i ujawnienie
częstotliwości  nadawcy  rytmu  z  komór  =  tzw.
„częstoskurcz  z  blokiem”.  Jest  to  najgorsze
powikłanie  stosowania  glikozydów,  bardzo  trudne
do leczenia farmakologicznego.
Interakcje.

jony wapnia i witamina D wzmagają działanie i
toksyczność  glikozydów.  Gdy  współwystępuje
osteoporoza  leczenie  jest  ściślej  kontrolowane.
Pacjenta  należy  wypytać  czy  sam  sobie  kupuje
suplementy wapnia lub witaminy D.

leki moczopędne powodujące hipokaliemię oraz
z tego powodu glikokortykosteroidy, insulina i
amfoterycyna zwiększają toksyczność glikozydów

leki S

(sympatykomimetyczne), rezerpina dają

niebezpieczeństwo arytmii

Leczenie ostrej niewydolności serca. Ostra
niewydolności komory lewej (obrzęk płuc) to stan, w

którym  pacjent  dusi  się  własnymi  płynami  ustro-
jowymi.  Podstawowym  działaniem  jest  podanie  in-
tensywnego  odwodnienia  diuretykami  pętlowymi.
Dopiero po odwodnieniu zastanawiamy się do tego
na jakim tle doszło do obrzęku płuc (OZW, arytmia,
zapalenie  mięśnia  sercowego,  ostra  mocznica,
uszkodzenie nerek, przełom nadciśnieniowy lub in.).
Leki w ostrej NS: wazodilatatory, diuretyki, leki in-
otropowe, wspomaganie mechaniczne.
Czasami  opisuje  się  zaburzenia  widzenia  po
glikozydach.  Opisywane  jako  widzenie  w  żółtej
lub  niebieskiej  poświacie.  Nie  jest  to  działanie
częste,  ale  trzeba  o  nim  pamiętać,  ponieważ  może
być sygnałem ostrzegawczym przy przedawkowaniu
glikozydów.  Należy  pacjentów  wypytywać  o
pogorszenie widzenia.
Zalecenia ESC. W leczeniu przewlekłej niewydol-
ności  serca,  w  trakcie  terapii  nawet  10-krotnie
zwiększa  się  dawka  początkowa  diuretyków  pęt-
lowych,  tiazydowych  i  tiazydopodobnych.  To
znaczy,  że  na  początku  stosuje  się  małe  dawki,
wzrastające z czasem i progresją choroby.
Jeśli  chodzi  o  diuretyki  oszczędzające  potas,  to
wśród pacjentów rozróżnia się osoby przyjmujące i
nie  przyjmujące  ACE  inhibitorów.  Gdy  osoba
bierze  ACEi,  dawka  diuretyku  oszczędzającego
potas  jest  dwukrotnie  niższa  i  obowiązuje  kontrola
stężenia potasu w surowicy. U pacjentów, u których
prowadzono  rzetelną  kontrolę  potasu  raz  na  2-3
miesiące,  konieczność  hospitalizacji  była  prawie  8
razy niższa.
β-blokery.  Im  większa  dawka,  tym  większa  ko-
rzyść  kliniczna  w  niewydolności  serca,  dlatego
dążymy do dawki docelowej. Nie należy odstawiać
nagle. Z zasady nie odstawiamy również w dekom-
pensacji,  ale  jeżeli  np.  w  toku  niewydolności  serca
pacjent  wpada  w  obrzęk  płuc  to  trzeba  odstawić
(logiczne myślenie przede wszystkim).
Odpowiedzią organizmu na niewydolność serca jest
pobudzenie układu sympatycznego i wzrost stężenia
katecholamin. W klasie I organizm sobie radzi, ale
w klasie II-III aminy katecholowe zaczynają szkodz-
ić.  Akcja  serca  jest  przyspieszona,  rośnie  zużycie
tlenu,  dochodzi  do  włóknienia  i  twardnienia  serca,
w  efekcie  czego  zmniejsza  się  podatność  rozkur-
czowa  i  pogarsza  napełnianie.  β-adrenolityk  prz-
erywa błędne koło i może zmniejszyć wygórowaną
aktywność sympatyczną.
Sprawdziło się to z β-blokerami takimi jak: bisopro-
lol, metoprolol, karwedilol, nebiwolol, natomiast nie
sprawdziło się z blokerami, które wykazują jakąkol-
wiek  aktywność  własną  sympatykomimetyczną:

atenolol,  acebutolol,  betaksolol,  celiprolol.  Są  one
absolutnie przeciwwskazane.
Terapię  β-blokerami  zaczyna  się  od  bardzo  małej
dawki,  po  czym  przez  wiele  tygodni  lub  miesięcy
dąży się do jak największej, tolerowanej dawki. Jest
to  dawka,  która  albo  nie  powoduje  zbyt  dużej
bradykardii,  albo  nie  będzie  powodowała  jawnego
zaostrzenia  obrzęków.  Stanowisko  europejskie
mówi, ze obniża się HR poniżej 70/min.
Warto  wiedzieć,  że  metoprolol  ma  zarejestrowane
dwie  sole.  Bursztynian  do  przewlekłego  leczenia
niewydolności serca i choroby wieńcowej oraz win-
ian w zaburzeniach rytmu serca.
Tolerancja  β-blokady  w  niewydolności  serca  jest
dobra.  Ustaje  uczucie  strachu,  pobudzenia,
tachykardii;  pacjenci  czują  się  dobrze.  Rzadko  do-
chodzi  się  w  medycynie  do  sytuacji,  gdzie  badania
wykazują  zmniejszenie  śmiertelności  przez  leki.  β-
blokery  zmniejszają  częstość  hospitalizacji,  która  u
pacjentów z niewydolnością serca wiąże się z bard-
zo  dużym  ryzykiem  ciężkiego  zapalenia  płuc  z
powodu obrzęku płuc.
Inhibitory ACE. Wraz ze wzrostem dawki, rośnie
korzyść  kliniczna  w  niewydolności  serca,  dlatego
dążymy  do  maksymalnej  tolerowanej  dawki  (nie
działającej zbyt silnie hipotensyjnie).
Największą korzyść odnoszą pacjenci z kombinacją
tych  dwóch  grup  leków.  Muszą  być  tak  połączone
aby  nie  wywołać  nadmiernej  hipotensji.  Nie  każdy
pacjent  zniesie  takie  połączenie  i  niektórzy  będą
wpadać w hipotensję.
Mają  udokumentowane  efekty  na  umieralność/
hospitalizacje. Planując terapię pacjenta na dłuższy
czas  lepiej  dobierać  inhibitory  ACE  tkankowej.
Jednym  z  najnowszych  jest  zofenopril  (badania
SMILE),  który  jest  zalecany.  W  przypadku  braku
tolerancji u pacjentów można stosować sartany.
Antagoniści  aldosteronu  (spironolakton).  Dawko-
wanie jest następujące:

u chorych leczonych IKA: 12,5-25 mg/doba

u chorych bez IKA: 25-50 mg/d

dawka podtrzymująca: 25 mg/d

Istnieje rzadka grupa pacjentów, którzy nie tolerują
ani  IKA  ani  sartanów.  IKA  mogą  u  małej  części
populacji  upośledzać  smak,  więc  ryzykowne
byłoby podawanie ich Gordonowi Ramsay’owi.
W  niewydolności  serca  redukcję  śmiertelności  dają
wielonienasycone  kwasy  tłuszczowe  (9%).  Najwięk-
szą  poprawę  daje  połączenie  hydralazyny  i  nitratu
(wynika to z rozpowszechnienia takiego rozwiązania
w  USA).  Działają  przez  zmniejszenie  pre-  i  after-
load.

Nowe klasy leków przeciwdławicowych.
Iwabradyna.  To  selektywny  lek  chronotropowy,
zalecany  jako  pierwszy  wybór  w  nietolerancji  lub
przeciwwskazaniach  do  β-blokerów  (klasa  IIa/B).
Jest to jedyny lek, który jest w stanie zwolnić czyn-
ność  węzła  SA  w  sposób  wybiórczy.  Działa  na
specyficzny  kanał  potasowy  I

w komórkach

węzła zatokowego zwalniając częstość wyładowań.
Nie jest absolutnie selektywny, ponieważ pokrewny
kanał I

istnieje w komórkach siatkówki, dlatego

możliwe  jest  działanie  niepożądane  w  postaci
błysków  (flash),  które  jednak  dotyczy  małej  części
chorych.
Iwabradyna  vs  propranolol:  oba  leki  są  w  stanie
zwolnić  węzeł  SA,  przy  czym  przy  obu  lekach
następuje zwolnienie zarówno w spoczynku jak i w
wysiłku.  Propranolol  przy  okazji  wpływa  na  naras-
tanie  ciśnienia  w  LK  znacznie  je  zmniejszając,  co
zmniejsza  siłę  skurczu.  Iwabradyna  nie  upośledza
siły skurczu w spoczynku i nie wpływa na tempo jej
narastania podczas wysiłku. Do iwabradyny nadają
się  ludzie,  którzy  nie  tolerują  β-blokady,  osoby  z
blokiem  przewodzenia,  zaawansowaną  miażdżycą,
astmą  oskrzelową  itd.  U  pacjentów  z  NYHA  II  i
więcej,  którzy  nie  zwalniają  poniżej  70/min  pod
wpływem β-blokady NFZ refunduje iwabradynę.
Efekty działania β-blokerów. Korzystne:

obniżenie ciśnienia tętniczego

osłabienie siły i kurczliwości serca

Niekorzystne:

skurcz naczyń, wzrost oporu

skurcz oskrzeli

osłabienie odpowiedzi tkankowej na insulinę

blokada węzła AV dawniej uważane za bezwzglę-
dne przeciwwskazanie, a obecnie duża część pac-
jentów ma założone stymulatory (u nich jest to
przeciwwskazanie względne)

ujemne działanie inotropowe

Leki metaboliczne. Są dozwolone w terapii sko-
jarzonej  lub  przypadkach  nietolerancji  leków  kon-
wencjonalnych  (IIb/B).  Działają  cytoprotekcyjnie
przez  poprawę  wykorzystania  zasobów  energety-
cznych  podczas  niedokrwienia.  Blok  oksydacji
kwasów tłuszczowych na poziomie enzymu 3-KAT
(długołańcuchowej tiolazy 3-ketoacylo-CoA) prowa-
dzi to do zwiększenia utylizacji glukozy
Zapobiega  niedoborowi  wewnątrzkomórkowego
ATP  i  kwasicy,  wywiera  efekt  ochronny  na  kardio-
miocyty,  może  mieć  możliwe  dodatkowe  korzyści
np. w niewydolności serca.
β-oksydacja jest w porównaniu do oksydacji glukozy
znacznie  bardziej  tlenochłonna.  Hamowanie  β-
oksydacji powoduje zmniejszenie zużycie tlenu przy

tej samej produkcji energii. Wskazania do stosowa-
nia  tej  grupy  leków  to  ogólnie  stabilna  choroba
wieńcowa. Najbardziej korzystnie działają u pacjen-
tów  z  częstymi  napadami  bólów  wieńcowych  (od-
bierane przez receptory metabotropowe, wynikają z
wewnątrzkomórkowej  kwasicy  ,  która  jest  zm-
niejszana przez tą grupę leków).
Do leków metabolicznych należą:

trimetazydyna (po.)

ranolazyna (iv.)

perheksylina

etomoxir

Antagoniści wapnia. Do tej grupy leków zalicza
się:

DHP — pochodne dihydropirydyny

NDHP — nie dihydropirydynowe

Działają na naczynia oporowe i serce. Wapń przys-
piesza czynność serca i przewodzenie oraz zwiększa
siłę  skurczu,  a  w  naczyniach  powoduje  skurcz.
Zablokowanie  wolnych  kanałów  wapniowych  (L  =
long lasting) zmniejsza napływ wapnia, zwalnia ser-
ce, rozkurcza naczynia.
Nimodypina.  Jest  stosowana  w  neurologii  i  neu-
rochirurgii. Do naczyń wieńcowych powinowactwo
ma  felodypina.  Czas  działania:  niektóre  działają
krótko (nifedypina, nirendypina), a niektóre bardzo
długo (amlodypina, lacydypina, lerkanidypina).
Dihydropirydyny  oprócz  siły  skurczu  naczynia
wpływają  na  proliferację  mięśniówki.  W  NT  i  mi-
ażdżycy  podawanie  antagonistów  wapnia  zwalnia
przyrost ściany na grubość.
Werapamil.  Działa  przede  wszystkim  na  serce.
Oprócz  niego  jest  gallopamil,  anipamil  i  inne
pochodne  fenyloalkiloaminy.  Diltiazem  należy  do
osobnej  grupy.  Jest  na  rynku  od  lat  80,  charak-
teryzuje się powinowactwem podobnym do naczyń
i serca. Z punktu widzenia klinicznego miał ważny
efekt  obwodowy,  tzn.  silny  efekt  cholinolityczny.
Ma  to  istotne  znaczenie  u  osób  z  przerostem
prostaty,  zaburzeniami  akomodacji,  osób  nad-
wrażliwych zmiany rytmu serca.
Zalety  antagonistów  wapnia  to  neutralność  meta-
boliczna  (podobnie  jak  IKA  nie  prowadzą  do
hiperglikemii, hiperlipidemii, w przeciwieństwie do
diuretyków, β-blokerów nieselektywnych); nefropro-
tekcja,  efekt  antyarytmiczny,  efekt  przeciwniedokr-
wienny, zwolnienie progresji przerostu mięśnia LK.
Wady Ca-blokerów.
nie-DHP

zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego (u
osób NYHA I/II możliwe jest pogłębienie
niewydolności serca)

zaparcia

impotencja

DHP

obrzęki  hydrostatyczne  (zwłaszcza  kostek  i  po-
dudzi)  przez  rozszerzanie  naczyń  oporowych;
dotyczy  to  pacjentów  otyłych  lub  z  zespołem
metabolicznym

bóle głowy przez rozszerzenie naczyń opono-
wych

zaczerwienienie  twarzy,  tzw.  „rash”.  Może  przy-
pominać  SLE,  mogą  dodatnio  wychodzić  bada-
nia  immunologiczne  np.  fluorescencja  jąderko-
wa.

Leki neutralne metabolicznie to antagoniści wapnia
i IKA/sartany, a niekorzystne metaboliczne są β-
blokery (zwłaszcza starsze, niehybrydowe, nieselek-
tywne) i diuretyki.