GENETYKA MOLEKULARNA 
CHORÓB ALERGICZNYCH 

 WSTĘP 

•

 

Zapalenie alergiczne to skomplikowany proces, 
w którym bierze udział wiele komórkowych i 
humoralnych elementów układu 
odpornościowego 

•

 

W ostatnich latach zidentyfikowano szereg 
polimorficznych genów, związanych z 
podatnością na rozwoj atopii oraz chorób 
alergicznych, a także zaangażowanych w 
regulację mechanizmów zapalenia alergicznego 

Przeciwciała IgE 

•

 

Jeden z głównych czynników zapalenia 
alergicznego 

•

 

Związane z receptorami powierzchniowymi 
przede wszystkim komórek tucznych i bazofilów 

•

 

Generują w odpowiedzi na alergen wiele 
procesów immunologicznych, przyczyniając się 
do rozwoju zapalenia, którego następstwem są 
choroby atopowe 

Przeciwciała IgE 

•

 

Mechanizmy syntezy IgE oprócz genów 
kodujących części stałe  i zmienne 
immunoglobuliny wydają się zależne od 
ekspresji wielu genów – mi.n. polimorficznych 
genów  cytokin 

„klasteru IL-4 , 

umiejscowionych na chromosomie 5q31-33 

 Klaster IL-4 

•

 

Fragmenty DNA kodujące cytokiny istotne dla 
procesów alergicznych 

•

 

Geny: 

 - IL-3 
 - IL-4 
 - IL-5 
 - IL-9 
 - IL-13 
 - GM-CSF 

Przeciwciała IgE 

•

 

Wyniki badań potwierdziły związek atopii i 
podwyższonego stężenia IgE w surowicy krwi ze 
zjawiskiem polimorfizmu genów (SNP) 
zlokalizowanych również na chromosomie 13q14 

•

 

Polimorfizm C (-589T) w regionie 
promotorowym genu IL-4 ściśle wiąże się ze 
zwiększonym całkowitym stężeniem IgE w 
surowicy krwi 

Przeciwciała IgE 

•

 

Zwiazek z atopią wykazuje też zamiana 
glutaminy na argininę w pozycji 576 receptora 
IL-4 

•

 

W patogenezie alergicznego nieżytu nosa i astmy 
oskrzelowej u pacjentów z dużym całkowitym 
stężeniem IgE może brać udział allel R576 

•

 

Do rozwoju alergii na penicyliny przyczyniają się 
też geny HLA DRB 

Przeciwciała IgE 

•

 

W regulacji syntezy IGE zaangażowany jest 
polimorficzny receptor beta2-adrenergiczny 

 

•

 

W procesie modulacji syntezy IgE biorą udział 
także receptory toll-podobne (TLR) oraz cząstki 
CD14 

 CHYMAZA 

•

 

Chorobom alergicznym towarzyszy zwiększona 
liczba komórek tucznych 

•

 

Chymaza to mediator wydzielany przez 
mastocyty biorący udział w zapaleniu i 
patologicznej przebudowie dróg oddechowych u 
pacjentów chorych na astmę 

•

 

Gem CMA1 może warunkować podatnosć na 
rozwój astmy oraz może być zaangażowany w 
regulację syntezy przeciwcial IgE 

 

 EOZYNOFILE 

•

 

Eozynofile odgrywaja rolę efektorowych 

komórek przewlekłej fazy zapalenia alergicznego 

•

 

Eotaksyna, której źródłem są eozynofile, 

aktywuje inne granulocyty kwasochłonne, 

komórki tuczne i limfocyty Th2. 

•

 

Geny rodziny eotaksyn zawierają wiele licznych 

miejsc  polimorficznych 

•

 

Przykładowowo, wykazano związek podatności 

na astmę z polimorfizmami genów eotaksyny 2 

(T179C) i 3 (T2497G) 

GENETYKA FENOTYPÓW ALERGII ATOPOWEJ 

•

 

Wiele loci kojarzy się z fenotypowymi objawami 

astmy oskrzelowej 

•

 

Stwierdzono silną korelację między markerami 

leżącymi na chromosomie 5 w regionie 5q31-33 a 

nadreaktywnością oskrzeli 

•

 

Inne geny, których związek wykazano z 

wystąpieniem astmy: 

 - gen kodujacy receptor  dla fragmentów Fc    
    przeciwciał IgE 
 - region promotora genu IL-4 
 - gen kodujący alfa1-antytrypsynę 

GENETYKA FENOTYPÓW ALERGII 
ATOPOWEJ 

•

 

Podobnie skórne objawy atopii mogą być 
warunkowane genetycznie 

•

 

Wystąpienie wyprysku atopowego  wiąże się z 
obecnością polimorfizmu genu cgymazy na 
chromosomie 14 

SZCZEPIONKI GENETYCZNE 

•

 

Szczepionki genetyczne przeznaczone do 
stosowania w alergologii to m.in.preparaty 
zawierajace fragmenty DNA o silnych 
właściwościach immunomodelujących , 
dodawane jako adiuwanty do standardowych 
rekombinowanych szczepionek alergenowych 

•

 

Ich rolą jest przede wszystkim przesunięcie 
proflu odpowiedzi Th2, dominującej w przebiegu 
chorób alergicznych,  wkierunku Th1 

SZCZEPIONKI GENETYCZNE 

•

 

Preparaty takie zawierają fragmenty tzw. 

Sekwencje CpG- niemetylowane fragmenty 

oligonukleotydowe pochodzenia bakteryjnego i 

wirusowego, które oddziałując na układ 

odpornościowy, nasilają syntezę IL-12 oraz IFN-

gamma przez komórki dendrytyczne , monocyty 

i komórki NK 

•

 

Cytokiny te należące do profilu Th1 działają 

supresyjnie na mechanizmy zależne od cytokin 

Th2, zatem na elementy zapalenia alergicznego 

SZCZEPIONKI GENETYCZNE 

•

 

Szczepionki genetyczne zawierające fragmenty 
kodujące białka alergenowe będą miały również 
zastosowanie w postepowaniu z chorymi na 
schorzenia alergiczne w przyszłości 

•

 

Rekombinowane geny białek alergenowych 
włącza się w plazmidy bakteryjne, które 
odgrywają rolę wektorów, a anstępnie podaje się 
je drogą mięśniową lub podskórną 

 

SZCZEPIONKI GENETYCZNE 

•

 

Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że 
podanie plazmidowego DNA przekłada się za 
zmniejszenie syntezy przeciwciał IgE oraz 
zahamowanie zapalenia alergicznego w drogach 
oddechowych po prowokacji alergenem