GENETYKA MOLEKULARNA 
CHORÓB ALERGICZNYCH

WSTĘP

•

Zapalenie alergiczne to skomplikowany 
proces, w którym bierze udział wiele 
komórkowych i humoralnych elementów 
układu odpornościowego

•

W ostatnich latach zidentyfikowano szereg 
polimorficznych genów, związanych z 
podatnością na rozwoj atopii oraz chorób 
alergicznych, a także zaangażowanych w 
regulację mechanizmów zapalenia 
alergicznego

Przeciwciała IgE

•

Jeden z głównych czynników zapalenia 
alergicznego

•

Związane z receptorami 
powierzchniowymi przede wszystkim 
komórek tucznych i bazofilów

•

Generują w odpowiedzi na alergen wiele 
procesów immunologicznych, 
przyczyniając się do rozwoju zapalenia, 
którego następstwem są choroby atopowe

Przeciwciała IgE

•

Mechanizmy syntezy IgE oprócz genów 
kodujących części stałe  i zmienne 
immunoglobuliny wydają się zależne od 
ekspresji wielu genów – mi.n. 
polimorficznych genów  cytokin „klasteru 
IL-4”, umiejscowionych na chromosomie 
5q31-33

 Klaster IL-4

•

Fragmenty DNA kodujące cytokiny istotne 
dla procesów alergicznych

•

Geny:

 - IL-3
 - IL-4
 - IL-5
 - IL-9
 - IL-13
 - GM-CSF

Przeciwciała IgE

•

Wyniki badań potwierdziły związek atopii 
i podwyższonego stężenia IgE w surowicy 
krwi ze zjawiskiem polimorfizmu genów 
(SNP) zlokalizowanych również na 
chromosomie 13q14

•

Polimorfizm C (-589T) w regionie 
promotorowym genu IL-4 ściśle wiąże się 
ze zwiększonym całkowitym stężeniem 
IgE w surowicy krwi

Przeciwciała IgE

•

Zwiazek z atopią wykazuje też zamiana 
glutaminy na argininę w pozycji 576 
receptora IL-4

•

W patogenezie alergicznego nieżytu nosa 
i astmy oskrzelowej u pacjentów z dużym 
całkowitym stężeniem IgE może brać 
udział allel R576

•

Do rozwoju alergii na penicyliny 
przyczyniają się też geny HLA DRB

Przeciwciała IgE

•

W regulacji syntezy IGE zaangażowany 
jest polimorficzny receptor beta2-
adrenergiczny

•

W procesie modulacji syntezy IgE biorą 
udział także receptory toll-podobne (TLR) 
oraz cząstki CD14

CHYMAZA

•

Chorobom alergicznym towarzyszy 
zwiększona liczba komórek tucznych

•

Chymaza to mediator wydzielany przez 
mastocyty biorący udział w zapaleniu i 
patologicznej przebudowie dróg 
oddechowych u pacjentów chorych na astmę

•

Gem CMA1 może warunkować podatnosć na 
rozwój astmy oraz może być zaangażowany 
w regulację syntezy przeciwcial IgE

EOZYNOFILE

•

Eozynofile odgrywaja rolę efektorowych 

komórek przewlekłej fazy zapalenia 

alergicznego

•

Eotaksyna, której źródłem są eozynofile, 

aktywuje inne granulocyty kwasochłonne, 

komórki tuczne i limfocyty Th2.

•

Geny rodziny eotaksyn zawierają wiele 

licznych miejsc  polimorficznych

•

Przykładowowo, wykazano związek 

podatności na astmę z polimorfizmami 

genów eotaksyny 2 (T179C) i 3 (T2497G)

GENETYKA FENOTYPÓW ALERGII 
ATOPOWEJ

•

Wiele loci kojarzy się z fenotypowymi 

objawami astmy oskrzelowej

•

Stwierdzono silną korelację między 

markerami leżącymi na chromosomie 5 w 

regionie 5q31-33 a nadreaktywnością oskrzeli

•

Inne geny, których związek wykazano z 

wystąpieniem astmy:

 - gen kodujacy receptor  dla fragmentów Fc   
    przeciwciał IgE
 - region promotora genu IL-4
 - gen kodujący alfa1-antytrypsynę

GENETYKA FENOTYPÓW 
ALERGII ATOPOWEJ

•

Podobnie skórne objawy atopii mogą być 
warunkowane genetycznie

•

Wystąpienie wyprysku atopowego  wiąże 
się z obecnością polimorfizmu genu 
cgymazy na chromosomie 14

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

Szczepionki genetyczne przeznaczone do 
stosowania w alergologii to m.in.preparaty 
zawierajace fragmenty DNA o silnych 
właściwościach immunomodelujących , 
dodawane jako adiuwanty do standardowych 
rekombinowanych szczepionek alergenowych

•

Ich rolą jest przede wszystkim przesunięcie 
proflu odpowiedzi Th2, dominującej w 
przebiegu chorób alergicznych,  wkierunku 
Th1

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

Preparaty takie zawierają fragmenty tzw. 

Sekwencje CpG- niemetylowane fragmenty 

oligonukleotydowe pochodzenia bakteryjnego 

i wirusowego, które oddziałując na układ 

odpornościowy, nasilają syntezę IL-12 oraz 

IFN-gamma przez komórki dendrytyczne , 

monocyty i komórki NK

•

Cytokiny te należące do profilu Th1 działają 

supresyjnie na mechanizmy zależne od cytokin 

Th2, zatem na elementy zapalenia 

alergicznego

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

Szczepionki genetyczne zawierające 
fragmenty kodujące białka alergenowe 
będą miały również zastosowanie w 
postepowaniu z chorymi na schorzenia 
alergiczne w przyszłości

•

Rekombinowane geny białek alergenowych 
włącza się w plazmidy bakteryjne, które 
odgrywają rolę wektorów, a anstępnie 
podaje się je drogą mięśniową lub 
podskórną

SZCZEPIONKI GENETYCZNE

•

Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że 
podanie plazmidowego DNA przekłada się 
za zmniejszenie syntezy przeciwciał IgE 
oraz zahamowanie zapalenia alergicznego 
w drogach oddechowych po prowokacji 
alergenem