FARMAKOTERAPIA cz. 3

Cukrzyca i leki przeciwcukrzycowe

Cukrzyca- zaburzenie metaboliczne o wieloczynnikowej etiologii, w którym występuje przewlekła hiperglikemia z towarzyszącymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, lipidowej i białkowej. Zaburzenia te są następstwem niedostatecznego uwalniania insuliny i/lub niedostatecznego efektu jej działania.

Klasyfikacja cukrzycy (wg. Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego ADA zalecana przez Światową Organizację Zdrowia WHO)

Cukrzyca typu I

• Uszkodzenie komórek beta trzustki prowadzące do bezwzględnego niedoboru insuliny

Cukrzyca typu II

• Postępujące zaburzenie wydzielania insuliny na tle insulinooporności

Inne typy cukrzycy

• Zaburzenia czynności komórek beta trzustki o podłożu genetycznym

• Zaburzenia działania insuliny o podłożu genetycznym

• Choroby trzustki

• Cukrzyca polekowa

Cukrzyca ciężarnych

Powikłania cukrzycy:

• Śpiączka cukrzycowa

• Podatność na zakażenia

• Makroangiopatia

• Nasilenie miażdżycy

• Mikroangiopatia

• Martwica piramid nerkowych

• Zaćma (występuje głównie u osób starszych)

• Neuropatia (najczęściej zaburzenia czucia)

Czynniki wpływające na powstawanie cukrzycy:

• Predyspozycja genetyczna (podobne efekty dają złe nawyki żywieniowe przejmowane od rodziców)

• Infekcja wirusowa

• Wiek (> 45 roku życia; ciągłe obniżanie wieku chorych)

• Płeć (częściej kobiety)

• Ciężar ciała (BMI>25)

• Schorzenia wątroby

• Uszkodzenie trzustki

• Zaburzenia hormonalne

Nazewnictwo stanów hiperglikemicznch

• Prawidłowa glikemia na czczo (60-99mg/dl)

• Nieprawidłowa glikemia na czczo (100-125 mg/dl)

• Nieprawidłowa tolerancja glukozy- w 2h po podaniu glukozy glikemia 140-199 mg/dl

Cukrzyca

• W 2h po podaniu glukozy glikemia >200 mg/dl

Lub

• Dwukrotnie glikemia na czczo >126mg/dl

Lub

• Objawy hiperglikemii i glikemia przygodna >200 mg/dl

Receptory insulinowe

• Receptor błonowy obecny na powierzchni wszystkich komórek ssaków

• Różna gęstość receptorów (krwinki czerwone 30-40, hepatocyty 300000)

• Receptor jest tetrametrem (2alfa+2beta połączone mostkiem dwusiarczkowym)

• Po połączeniu z insuliną- proces internalizacji, połączony z uczynnieniem kinazy tyrozynowej

• Po aktywacji procesów biochemicznych receptor jest metabolizowany lub powraca na powierzchnię komórki

Główne działania insuliny

• Przemiana węglowodanowa

• Zwiększenie wewnątrzkomórkowego zużycia glukozy w tkankach

• Zahamowanie procesu resyntezy glukozy w wątrobie

Efekt: hipoglikemia

Przemiana tłuszczowa:

• Zwiększone wytwarzanie kwasów tłuszczowych i glicerolofosforanu

• Nasilenie estryfikacji kwasów tłuszczowych do triglicerydów

• Hamowanie aktywności lipazy triglicerydowej

Efekt: zmniejszenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych i gromadzenie lipidów

Przemiana białek

• Nasilenie transportu aminokwasów do wnętrze komórki

• Nasilenie syntezy białka i hamowanie jego rozpadu

Efekt: zmniejszenie stężenia wolnych aminokwasów w osoczu

Powikłania insulinoterapii

• Hipoglikemia (np. zażycie leku i niespożycie posiłku)

• Przyrost masy ciała (regulacja za pomocą odpowiedniej diety)

• Insulinooporności (o charakterze receptorowym- zmniejszenie wrażliwości receptorów na działania insuliny; o charakterze przedreceptorowym- wiązanie insuliny przez inne związki)

• Lipodystrofia insulinowa (w celu jej uniknięcia- zmiana miejsc wkłucia; występowała głównie u dzieci; dodatkowo zaburzenia czucia)

• Hiperinsulinizm (ściśle związany z insulinoopornością)

• Reakcje uczuleniowe (bardzo często związane z obecnością substancji dodatkowych; stosowanie insulin humanizowanych ogranicza powstawanie reakcji alergicznych)

Retencja wody (występowanie obrzęków, chwiejność naczyń krwionośnych)

Hipotonia ortostatyczna

-mają mniejsze znaczenie; występują w pierwszych tygodniach stosowania preparatu insuliny

-możliwość krótkotrwałego pogorszenia wzroku ( pacjent staje się dalekowidzem)

Objawy hipoglikemii

Neurowegetatywne, związane z uwalnianiem adrenaliny i glukagonu

• Pobudzenie, dreszcze, drżenie rąk

• Głód

• Bladość skóry, wzmożona potliwość, osłabienie, niepokój

• Zaburzenia widzenia

• Częstoskurcz (tachykardia), kołatanie serca

• Umiarkowany wzrost ciśnienia tętniczego

Ośrodkowe, związane z niedoborem glukozy w mózgu

Objawy psychiczne

• Niepokój, zaburzenia myślenia

• Rozkojarzenie, zaniki pamięci

• Stany maniakalne, napady agresji

Objawy neurologiczne

• Zaburzenia mowy

• Kurcze mięśni

• Utrata przytomności (glikemia <45mg/dl)

Przyczyny hipoglikemii

• Stosowanie zbyt dużych dawek leków hipoglikemizujących

• Interakcje lekowe

• spożycie alkoholu

• Błąd dietetyczny

• Pominięcie posiłku

• Wysiłek fizyczny

• Cechy pacjenta (np. schorzenia współistniejące)

• Podeszły wiek

• Zaburzenia czynności nerek lub/i wątroby

• Schorzenia przewodu pokarmowego

• Brak wiedzy o chorobie

• Nieodpowiedni styl życia

Preparaty insuliny

Insuliny i analogi o krótkim czasie działania

i.aspart początek 10-20min, maksimum 1-3h, koniec 3-5h

i glulisine początek 5-15min, maksimum ½-2h, koniec 3-4h

i. lispro początke początek 0-15min, maksimum 40-60min, koniec 2-5h

i. neutral inj początek 15-30min, maksimum 2-5h, koniec 7-8h

Insuliny i analogi o długim działaniu

i.detemir początek 1,5h, bezszczytowa, koniec >24h

i.glargine początek 1,5h, bezszczytowa, koniec 24h

i. zinc suspension crystalline początek 3-4h, maksimum 10-24h, koniec 26-36h

i. zinc suspension compound początek >2.5 h , maksimum 7-15 h , koniec <24h

Insulina glargine Lantus

• Analog insuliny podawany I raz na dobę

• Stosowany o dowolnej, lecz zawsze stałej porze dnia

• Naśladuje fizjologiczną insulinemię podstawową

• Płaski, bezszczytowy sposób działania zapewnia dobową kontrolę glikemii

• Zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii

• Redukuje wartość HbA_1C, nie zwiększając ryzyka hipoglikemii

• Można kojarzyć z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi

Insulina wziewna- Exubera (Pfizer, luty 2006)

• Szybko działająca insulina w postaci suchego drobnoziarnistego proszku o wielkości cząsteczek insuliny 1-3um w bistrach

• System podawania preparatu: mechaniczny inhalator wielokrotnego użytku

• Stabilność nieotartego bistra (w temp. Pokojowej) 2 lata

• Zastosowanie:

• Cukrzyca typu 1 (z insulina o średnim lub długim działaniu)

• Cukrzyca typu 2 (z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi)

• Działania niepożądane: kaszel

• Przeciwwskazania: palenie papierosów, schorzenia układu oddechowego (astma, stany zapalne)

Farmakoterapia cukrzycy typu 2:

Doustne leki przeciwcukrzycowe:

• Biguanidy (metformina)

• Pochodne sulfonylomocznika (tolbutamid, glibenklamid, glikwidon, glipizyd, glimepiryd)

• Glinidy (nateglinid, repaglinid)

• Inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza, miglitol)

• Pochodne tiazolidynodionu (glitazony) (rosiglitazon)

Gdy doustne leki przeciwcukrzycowe tracą skuteczność:

• Insulina (podanie podskórne)

Wybór preparatu do leczenia cukrzycy:

Indywidualne podejście uwzględniające:

• Schorzenia współistniejące

• Cele terapeutyczne

• Przeciwwskazania do stosowania leków

• Możliwości finansowe pacjenta

Po 10-15 latach stosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych spada ich skuteczność, co wymaga włączenia preparatów insuliny

Biguanidy

Obecnie jedyny preparat: metformina

Mechanizm działania: (słabo poznany)

• Hamowanie wchłaniania glukozy I innych substancji (aminokwasów, witamin, kwasów żółciowych I In.)

• Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie

• zmniejszenie wątrobowej syntezy glukozy

• Zwiększenie zużycia glukozy w tkankach

• Wzrost transportu glukozy do komórek

• Wzrost liczby receptorów insulinowych I nasilenie powinowactwa insuliny

• Nasilenie pozareceptorowego działania insuliny

• Hamowanie agregacji płytek krwi

• Hamowanie procesu miażdżycowego

Wskazania do stosowanie biguanidów

Monoterapia:

Cukrzyca typu 2

• Bez powikłań

• U pacjentów otyłych

• z zaburzeniami gospodarki lipidowej

terapia skojarzona

• z pochodnymi sulfonylomocznika

• z insuliną

Działania niepożądane pochodnych biguanidu:

nietolerancja leku:

• przewód pokarmowy:

• metaliczny smak w ustach

• utrata łaknienia

• nudności I wymioty

• bóle brzucha

• wzdęcia

• biegunka

• powikłania metaboliczne

• kwasica metaboliczna

• ketoza

• zwiększone wytwarzanie mleczanu

• kwasica mleczanowi

• śpiączka

Przeciwwskazania do stosowania biguaniów:

• Cukrzyca typu 1 (jako jedyny lek)

• Nadwrażliwość

• Wiek>65 r.ż. (większe ryzyko wystąpienie chorób będących przeciwwskazaniami do stosowania biguanidów)

• Niewydolność nerek

• Niewydolność wątroby

• Niewydolność krążenia

• Niewydolność oddechowa

• Śpiączka cukrzycowa

• Kwasica mleczanowa

• Kwasica metaboliczna

• Retinopatia cukrzycowa znacznego stopnia

• Przewlekłe zakażenia

• Alkoholizm

Pochodne sulfonylomocznika:

I generacja

• Tolbutamid (500mg)

II generacja

• Gliklazyd (80mg)

• Glikwidon (30mg)

• Glibenklamid (5mg)

• Glipizyd (5,10mg)

III generacja

• Glimepiryd (1,2,3,4 mg)

Mechanizm działania pochodnych sulfonylomocznika

• Zwiększenie wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki po związaniu się z podjednostka SUR kanału potasowego ATP-zależnego:

• Pochodne sulfonylomocznika zamykają kanał potasowy, zmniejszając przepuszczalność błony komórkowej dla jonów potasowych

• Występująca depolaryzacja błony komórkowej wywołuje otwarcie kanałów wapniowych zależnych od potencjału I napływ jonów wapniowych do wnętrza komórki

• Jest to sygnałem do wydzielania insuliny z ziarnistości

• Dla działania tych leków niezbędne jest zachowanie sprawności wydzielniczej przez komórki beta trzustki.

Działania pozatrzustkowe pochodnych sulfonylomocznika

• Wpływ na wątrobę

• Wpływ na mięśnie szkieletowe

• Wpływ na adipocyty

Efekt:

• Zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy

• Lepsze wykorzystanie glukozy

• Zmniejszenie insulinoopornośći

• Wzrost liczby receptorów insulinowych w tkankach obwodowych

• Wzrost wrażliwość na insulinę

Zastosowanie pochodnych sulfonylomocznika

Wyłączeni cukrzyca typu 2

• Monoterapia

• Terapia skojarzona z dowolnym doustnym lekiem

Działania niepożądane pochodnych sulfonylomocznika

• Hipoglikemia- duże ryzyko- hospitalizacja: 4/1000 leczonych/ rok

• Ryzyko zgonu- 4-10%

• U 3% trwałe objawy uszkodzenia OUN

Rzadkie:

• Hiperinsulinizm: przyrost masy ciała

• Uszkodzenie układu krwiotwórczego: agranulocytoza, trombocytopenia, aplazja szpiku

• Reakcje alergiczne: skórne, fotodermatozy

• Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, uszkodzenie wątroby, żółtaczka

• Nietolerancja alkoholi (głównie chlorpropamid- wycofany)

Przeciwwskazania do stosowania pochodnych sulfonylomocznika

• Nadwrażliwość

• Cukrzyca typu 1

• Cukrzyca niewyrównana (kwasica ketonowa, śpiączka cukrzycowa)

• Niewydolność nerek

• Niewydolność wątroby

• Zabiegi chirurgiczne

• Ostre zakażenia

• Ciąża

Glinidy

Repaglinid- tabl. 0,5;1;2mg- dobowo 1-16mg

Nateglinid- tabl. 60mg- dobowo 180-720 mg

Mechanizm działania:

• Podobnie jak pochodne sulfonylomocznika- wzrost wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki wskutek pobudzenia innego niż SUR miejsca receptorowego w kanale potasowym ATP-zależnym.

• Wydzielanie insuliny jest zależne od stężenia glukozy!!

• Działanie jest szybkie I krótkotrwałe (1-4h) co umożliwia skuteczną redukcję hiperglikemii poposiłkowej!!

• Nateglinid wykazuje działanie, gdy nieskuteczne są pochodne sulfonylomocznika i repaglinid, co sugeruje odmienny mechanizm działania.

Zastosowanie glinidów:

• Wyłącznie cukrzyca typu 2

• Monoterapia, gdy nie osiągnięto zadowalających efektów stosując pochodne sulfonylomocznika

• Terapia skojarzona z dowolnym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym (oprócz pochodnych pulfonylomocznika ) lub insuliną

Leki należy stosować 5-15 minut przed głównym posiłkiem

Działania niepożądane:

• Hipoglikemia- ryzyko minimalne, nawet w przypadku niespożycia posiłku

• Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego (bóle brzucha, nudności, biegunka, zaparcia)

• Skórne reakcje alergiczne

• Zaburzenia widzenia- przemijające

• Bóle pleców

• Wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi

• Zaburzenia funkcji wątroby

• Zaburzenia funkcji układu oddechowego (infekcje, objawy grypopodobne, kaszel)

Działania niepożądane występują rzadko I bardzo rzadko!!

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość

• Cukrzyca typu 1

• Cukrzyca niewyrównana

• Ciąża I laktacja

• Ciężkie uszkodzenia wątroby

Inhibitory alfa-glukozydazy

Akarboza, miglitol

Mechanizm działania:

Blokowane alfa- glukozydazy w odcinku bliższym jelita cienkiego, co hamuje enzymatyczny proces trawienia polisacharydów, oligosacharydów I disacharydów (np. Maltoza, sacharoza)

Efekty:

• Opóźnienie wchłaniania węglowodanów

• Spłaszczenie I wydłużenie krzywej absorpcji węglowodanów

• Obniżenie glikemii poposiłkowej

• Zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę

• Lepsze wykorzystanie glukozy w tkankach

Działania niepożądane inhibitorów alfa- glukozydazy:

Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (wskutek nadmiernej fermentacji w jelitach)

• Wzdęcia

• Nadmierne oddawanie gazów

• Biegunki

• Bóle brzucha

Przeciwwskazania do stosowania inhibitorów alfa-glukozydazy:

Poważnie schorzenia przewodu pokarmowego:

• Niedrożność jelit

• Zespół upośledzonego wchłaniania

• Wrzodziejące zapalenie jelit

• Nieswoiste stany zapalne jelit

• Kamica dróg żółciowych

• Marskość wątroby

Niewydolność nerek

Wiek<12 r.ż.

Ciąża

Pochodne tiazolidynodionów (TZD, glitazony)

Rosiglitazon

Mechanizm działania: (złożony i nie w pełni poznany)

Glitazony są agonistami receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów gamma (PPAR gamma), dzięki czemu są aktywatorami lub supresorami wielu (ponad 100) genów zaangażowanych zaangażowanych:

• Metabolizm I magazynowanie lipidów

• Wychwyt i zużytkowanie glukozy

• Ekspresję adiponektyny, leptyny, interleukiny-6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa)

Wskutek interakcji tych leków z receptorem jądrowym

Efekty działania glitazonów:

• Zwiększenie insulinowrażliwości tkanki tłuszczowej, wątroby I mięśnia szkieletowych

• Korzystny wpływ na metabolizm glukozy I li[idów

• Zwiększenie ekspresji transportera glukozy GLUT4

• Poprawa funkcjonowania komórek beta trzustki (hamowanie apoptozy)

• Działanie plejotropowe

Możliwośc zastosowania w prewencji zaburzeń gospodarki węglowodanowej I schorzeń układu secowo-naczyniowego

Korzystne działania glitazonów:

Zmniejszenie glikemii na czczo I glikemii poposiłkowej

Obniżenie wartośći glikohemoglobiny HbA_1C

Zmniejszenie insulinemii

Modyfikacja profilu lipidowego:

• Zmniejszenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych

• Zmniejszenie stężenia triglicerydów

• Zmniejszenie stężeniea cholesterolu fralcji LDL

• Zwiększeni stężenie cholesterolu frakcji HDL o silnym działania kardioprotekcyjnym

Glitazony są lekami o umiarkowanej sile działania hipoglikemizującego

Wskazania:

Cukrzyca typu 2

• Z wyraźną insulinoopornościa

• Z podwyższonym stężeniem insuliny we krwi

Monoterapia

• U pacjentów otyłych, otyłych których nie przyniosło spodziewanych efektów postępowanie niefarmakologiczne I nie można zastosować metforminy ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję

Terapia skojarzona

• Z metformina u chorych otyłych

• z sulfonylomocznikiem

Uwaga!! W Polsce nie jest zarejestrowany do stosowania z insuliną!!

Działania niepożądane glitazonów

• Hipoglikemia (głównie w terapii skojarzonej)

• Objawy dyspptyczne (wzdęcia, nudności, wymioty, zaparcia)

• Retencja płynów (obrzęki obwodowe, obrzęk żółtej plamki)

• Niedokrwistość

• Przyrost masy ciała

• Zmniejszenie masy kostnej (ryzyko złamań)

• Hepatotoksyczność (głównie trglitazon- toksyczne metabolity)

• Niewydolność krążenia

Przeciwwskazania:

• Niewydolność krążenia w każdej klasie niewydolności wg. NYHA

• Ciąża I okres laktacji

• Wiek <16 r.ż.

• Nadwrażliwość

• w Polsce- cukrzyca typu 1

Nowe koncepcje farmakoterapii cukrzycy typu 2

• Podwójni agoniści receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPARalfa/gamma)

Leki nasilające działanie inkretyn

• Syntetyczne analogi żołądkowego peptydu hamującego (GIP - Gastric Inhibitor Polipeptide)

• Syntetyczne analogi glukagono-podobnego peptydu -1 (GLP-1)

• Inhibitory dipeptydylo-peptydazy IV (DPP-IV)

Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów (PPAR)

I. receptor PPAR alfa

• Pobudza wątrobowe utlenianie kwasów tłuszczowych tłuszczowych czasie głodu

• Ligandy naturalne: prostaglandyny I leukotrieny

• Ligandy syntetyczne: fibraty

II receptor PPAR gamma

• Zwiększa gromadzenie kwasów tłuszczowych w adipocytach w czasie sytości

• Działa przeciwcukrzycowo, przeciwaterogennie i przeciwnowotworowo

• Ligandy naturalne: kwasy eikozanoidowe i prostaglandyny

• Ligandy syntetyczne : pochodne tiazolidynodionu (glitazony)

III Receptor PPAR beta/sigma

• Reguluje wzrost oraz zróżnicowanie komórek nabłonka, mózgu i łożyska przez modyfikację przemian lipidów i lipidowych ścieżek sygnalizacyjnych

• Działanie pobudzające tworzenie guzów okrężnicy

• Ligandy naturalne: prostacyklina

Glitazary

Muraglitazar, tesaglitazar

Regaglitazar, reglitazar

Mechanizm działania

Podwójni agoniści receptorów PPARalfa/gamma

Zastosowanie:

Leczenie cukrzycy typu 2 u chorych chorych zaburzeniami gospodari lipidowej i schorzeniami układu krążenia (zespół metaboliczny)

Dodatkowe zalety :

• Działanie przeciwzapalne

• Zachowanie czynności śródbłonka

• Remodeling naczyń

Działanie niepożądane glitazarów

Wzrost masy ciała

Obrzęki obwodowe

Objawy niewydolności krążenia (muraglitazar)

Nefrotoksyczne (tesaglitazar)

Karcynogenność

Nowotwór trzustki (muraglitazar)

Nowotwór pęcherza moczowego (regaglitazar, reglitazar)

Maj 2006 zaniechanie prowadzenia dalszych badań!!!

Inkretyny

Hormony wydzielane przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego pokarmowego w odpowiedzi na przyjęcie posiłku odpowiedzialne za wyrzut insuliny przez komórki beta trzustki po spożyciu glukozy.

Do inkretyn należą :

• Żołądkowy peptyd hamujący (GIP=Gastric Inhibitor Polipeptide)

• Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1 = Glucagon-like peptide 1)

Cechy inkretyn:

• Działają na receptory błonowe

• Mają krótki okres półtrwania

• Są metabolizowane przez dipeptydylo-peptydazę IV (DPP-IV)

Działanie inkretyn:

• Wzrost wyrzutu insuliny

• Wzrost wrażliwości na insulinę

• Wzrost proliferacji komórek beta trzustki

• Zmniejszenie apoptozy komórek beta trzustki

• Zmniejszenie wyrzutu glukagonu

Analogi GLP-1

• Eksendyna-4 (z gruczołów ślinowych jaszczurki Heloderma suspectum)

• Eksenatyd (Eli Lilli, USA)- syntetyczny analog eksendyny-4

• Kwiecień 2005- FDA - rejestracja preparatu Byetta

• iniekcje podskórne 2x dziennie przed posiłkiem w cukrzycy typu II

• nie stosować w niewydolności nerek

• nie stosować w zaburzeniach żołądkowo jelitowych

• Eksenatyd LAR (Xenatide, Long-acting Release) iniekcje podskórne 1x w tygodniu

• Liraglutyd (Novo nordisk, Dania) - acylowany analog GLP-1

• Albugon (GlaxoSmithKline - rekombinowany preparat GLP-1 związanego z albuminą)

Ograniczenia stosowania analogów GIP I GLP-1

• Związki polipeptydowi, rozkładane w przewodzie pokarmowym

• Musza być stosowane parenteralnie

• Powodują powstawanie przeciwciał- mogą działać słabiej i osłabiać działanie endogennych inkretyn

• Silniej zwiększają wydzielanie insuliny u osób zdrowych niż u chorych na cukrzycę

• Działanie niekorzystne na przewód pokarmowy (nudności, wymioty, jadłowstręt)

• Zwiększa to ryzyko hipoglikemii przy kojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi

Inhibitory dipeptydylo-peptydazy IV (DPP-IV)

Wildagliptyna (Novartis, Szwecja)

• 2007 - FDA rejestracja preparatu Galvus

• Sitagliptyna (MERCK &Co. USA)

• Październik 2006 - FDA rejestracja preparatu Januvia

• Saksagliptyna (Bristol - Myers Squibb, USA)

• Zaleta - podanie doustne

Ograniczenia stosowania inhibitorów DPP-IV

Za słabo podwyższa stężenie endogennego GLP-1

Możliwość wystąpienie wielu trudnych do przewidzenia działań niepożądanych z powodu niespoistości działania enzymu DPP-IV

• Zaburzenia metabolizmu różnych związków endogennych o silnym działaniu biologicznym

• Zaburzenia reakcji metabolicznych

Terapia cukrzycy typu 2

I monoterapia

• Rozpocząć przy braku wyrównania glikemii dietą i wysiłkiem fizyczny,

Wybór leku:

• Metformina (chorzy otyli, z dyslipidemią)

• Gdy przeciwwskazania lub nietolerancja- glitazony lub inhibitor alfa-glukozydazy

• Pochodne sulfonylomocznika (chorzy z niewielką nadwagą, z zachowaną czynnością trzustki)

• Glinidy (chorzy j.w., z hiperglikemią poposiłkową)

• Inhibitor alfa-glukozydazy (chorzy otyli, z hiperglikemią poposiłkową)

• Glitazony (chorzy otyli, z hiperglikemią poposiłkową, zaburzeniami lipidowymi)

II leczenie skojarzone

• Metformina + glitazon (chorzy z zespołem metabolicznym)

• Metformina+ sulfonylomocznik (chorzy bez zespołu X)

• Sulfonylomocznik/ glinie + metformina lub inh. Alfa-glukozydazy

• Sulfonylomocznik+ glitazon

• Rzadko sulfonylomocznik + metformina+ glitazon

• Włączenie insuliny (NIE- do glitazonów)

• Zastąpienie leków doustnych insuliną

Zespół metaboliczny (zespół X)

To pojęcie medyczne wprowadzone przez WHO, wiążące pospolicie występujące zaburzenia metaboliczne ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.

Czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w zespole metabolicznym

• Otyłość trzewna

• Insulinooporność

• Nadciśnienie tętnicze

• Dyslipiemia (której mogą towarzyszyć stany zapalne)

• Stan prokoagulacyjny

Kryteria zespółu metabolicznego wg WHO

Czynnik ryzyka	charakterystyka
Otyłość trzewna	Obwód pasa: obwód bioder Mężczyźni >0.9 Kobiety >0.85 Lub BMI > 30 kg/m^2
Triglicerydy	>150 mg/dl
HDL	Mężczyźni <35 mg/dl, kobiety <39 mg/dl
Ciśnienie tętnicze	>140/>90 mmHg
Glukoza na czczo	>110mg/dl
mikroalbuminuria	>20 mg/min albumin w moczu lub albuminy : kreatynina > 30mg/g

Otłuszczenie wątroby, stany zapalne kości i stawów

Terapia zespołu metabolicznego

Zwalczenia otyłośći

Dieta

• Ograniczenie spozycie NaCl

• Suplementacja potasu

Chirurgia bariatryczna

• Technika pierścieni żołądkowych

• Bajpasy żołądkowe

Aktywność fizyczna

Obniżanie poziomu glukozy we krwi

Pobudzanie receptorów w komórkach beta trzustki

• Pochodne sulfonylomocznika

• Glinidy

Zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie

• Biguanidy

Zwalnianie wchłaniania węglowodanów

• Inh. Alfa-glukozydazy

Zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę

• Tiazolidynodiony (glitazony)

Terapia zaburzeń gospodarki lipidowej

• Statyny

• Fibraty

• Kwas nikotynowy (niacyna)

Terapia nadciśnienia

• Inhibitory konwertazy

• Antagoniści receptorów angiotensyny

• Diuretyki

• Antagoniści kanałów wapniowych

• Leki beta- adrenolityczne

Zapobieganie i leczenie powikłań cukrzycy

1. choroby układu krążenia

a. normalizacja ciśnienia tętniczego

b. leczenie hiperlipidemii

c. leczenie przeciwpłytkowe

d. zaprzestanie palenia tytoniu

e. ocena ryzyka choroby wieńcowej

II ocena ryzyka nefropatii cukrzycowej

III ocena ryzyka retinopatii cukrzycowej

IV ochrona stóp

Nienarkotyczne leki przeciwbólowe

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Cechy wspólne NLPZ

• Identyczne podstawowe właściwości farmakologiczne

• Zbliżony mechanizm działania

• Podobne działania niepożądane

Wszystkie NLPZ działają:

• Przeciwgorączkowo

• Przeciwzapalnie

• Przeciwbólowo

• Przeciwzakrzepowo (antyagregacyjnie)

Wpływają na cykl przemian kwasu arachidonowego. Hamują działanie cyklooksygenazy, co prowadzi do zaburzenia powstawania prostaglandyn (szczególne znaczenie PGE-I2 i tromboksan).

W wyniku zahamowania cyklooksygenazy pojawi

Mechanizmy działania NLPZ

• Hamowanie cyklooksygenazy (wszystkie NLPZ)

• Hamowanie lipooksygenazy (ketoprofen, diklofenak, kwas tolfenamowy)

Izoenzymy cyklooksygenazy (COX)

Cyklooksygenaza-1 (COX-1)

Forma konstytutywna

• Przewód pokarmowy

• Płytki krwi

• Nerki

Cyklooksygenaza-2 (COX-2)

Powstaje pod wpływem mediatorów zapalenia

Zalety selektywnych inhibitorów COX-2

• Silniejsze działanie (przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwgorączkowe)

• Ograniczenie działań niepożądanych (przewód pokarmowy, nerki, płytki krwi)

Cyklooksygenaza-3 (COX-3)

Specyficzny izoenzym w OUN

Podział

Leki o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym (paracetamol, proparacetamol)

Leki o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym

I generacja (> powinowactwa do COX-1 niż do COX-2)

Klasyczne NLPZ

• Kwas acetylosalicylowy

• Ibupforen

• Ketoprofen

• Naproksen

• Diklofenak

• Piroksykam

• Kwas mefenamowy

• Kwas tolfenamowy

• Etofenamat

• Indometacyna

• Acematacyna

• Fenylbutazon

• Metamizol

• Propyfenazon

• Aminofenazon

II generacja (działające preferencyjnie na COX-2)

• Meloksykam

• Nabumeton

• Nimesulid

III generacja (selektywne inhibitory COX-2)

• Celekoksib

• Etorikoksib

Często stosowane są jako leki przeciwprzeziębieniowe:

Z dodatkiem:

• Leków animizujących (zwalczają katar)- fenylefryna, pseudoefedryna

• Leków przeciwkaszlowych- kodeina, dekstrometorfan

• Leków uszczelniających naczynia- kwas askorbowy (witamina C), rutozyd

• Leków przeciwhistaminowych- feniramina, chlorofeniramina

Zastosowanie NLPZ

Przeziębienie (leki przeciwgorączkowe w chorobach infekcyjnych)

Nerwobóle

Bóle różnego pochodzenia

• Bolesne miesiączkowanie

• Bóle głowy

• Bóle pourazowe (ogólnie i miejscowo)

• Bóle zębów

Zapalne/ zwyrodnieniowe bóle stawów

• Reumatoidalne zapalenia stawów

• Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

• Reumatyzm pozastawowy (ścięgna, wiązadła)

• Bóle okolicy lędźwiowo-krzyżowej

Napady dny moczanowej ( z wyjątkiem salicylanów)

Okulistyka

• Po urazie lub operacji

Działania niepożądane NLPZ

Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego

• Objawy dyspetyczne

• Owrzodzenia, krwawienia

• Enteropatie

Działanie hepatotoksyczne

Działanie ototoksyczne

Zaburzenia funkcji nerek

Reakcje alergiczne

Zaburzenia funkcji układu oddechowego

• Astma aspirynowa

Zaburzenia hematologiczne

Działanie ośrodkowe (gł. indometacyna)

• Bóle i zawroty głowy

• Znużenie

• Depresja

• Stany splątania

Wpływ NLPZ na funkcje nerek

• Zmniejszenie przepływu przez część rdzeniową nerki

• Zmniejszenie filtracji kłębkowej

• Nasilenie działania wazopresyny

• Zwiększenie cewkowej resorpcji NaCl

Interakcje w fazie farmakodynamiczne

• Osłabienie działania leków hipotensyjnych (wpływ na funkcje nerek)

• Osłabienie działania leków moczopędnych (wpływ na funkcję nerek)

• Nasilenie działania leków przeciwzakrzepowych (działanie przeciwpłytkowe)

Interakcje w fazie farmakokinetycznej

I wpływ NLPZ na inne leki (bardzo silne wiązanie NLPZ z białkami, często silniejsze niż innych leków- wzmocnienie działania leków uwolnionych z połączenia z białkami; niebezpieczeństwo wywołania działań toksycznych uwolnionych leków niwelowane jest przez wiązanie z białkami tkankowymi)

• Doustne leki przeciwzakrzepowe

• Doustne leki przeciwcukrzycowe

• Leki przeciwpadaczkowe

• Sole litu

• Aminoglikozydy

II wpływ innych leków na NLPZ

• Środki zobojętniające (zmiana pH w żołądku zmieniają dostępność preparatów podawanych droga doustną)

• Barbiturany (przyspieszanie metabolizmu- obniżenie skuteczności NLPZ; działanie hipotetyczne)

• Probenecyd (nasilenie działania NLPZ- rywalizacja w kontekście wydalania przez nerki z moczem, probenecyd jest szybciej wydalany więc stężenie NLPZ jest wyższe w organizmie nasila się ich działanie)

• Kolestyramina (tworzenie połączeń z NLPZ i osłabienie ich działania)

Dlaczego kwas acetylosalicylowy jest przeciwwskazany jako lek przeciwgorączkowy u dzieci do 16 roku zycia?

• Ryzyko wystąpienia zespołu Reye'a u dzieci z infekcją wirusową

• Zwyrodnienie stłuszczeniowe wątroby i encefalopatia

• Śmiertelność 20-80%

Jako lek przeciwgorączkowy u dzieci można stosować:

• Paracetamol

• Ibuprofen

• Naproksen

Bezpieczne i skuteczne stosowanie NLPZ:

• Skuteczność przeciwbólowa NLPZ jest ograniczona- działanie pułapowe

• Dawka przeciwbólowa stanowi ½ dawki przeciwzapalnej

• Podawać leki wstępnie szybko działające

• Przestrzegać zaleceń dotyczących przyjmowania leku

• Nie stosować łącznie różnych NLPZ

• Zwrócić uwagę na typowe interakcje

• Ostrożnie stosować u osób starszych

• Ostrożnie stosować u kobiet w ciąży

Paracetamol

Preparaty proste:, Apap, Antidol, Benuron, Codipar, Calpol, Efferalgan, Acenol, Panadol

Preparaty złożone:

Apap C Plus, Apap Noc, Cefalgin, Codipar Plus, Coldrex HotRem, Coldrex MaxGrip, Febrisan, Fervex, Gripex, Grypolek, Grypostop, MaxFlu, Panadol Extra, Saridon, Tabcin

Choroby reumatyczne

Przyczyny powstawania reakcji zapalnych w chorobach reumatycznych

• Zakażenie (najczęściej paciorkowcowe)- objawy gorączka reumatyczna; leczenie: stosowanie antybiotyków

• Zaburzenia immunologiczne

• Mikrourazy

• Zmiany zwyrodnieniowe w układzie kostno-stawowym (zużycie stawów, najczęściej u osób po 50 r.ż.)

• Zaburzenia metaboliczne (dna moczanowa, rozwijanie procesu zapalnego)

Klasyfikacja chorób reumatycznych

1. choroby i zaburzenia stawowe

a) zapalenie i nieznane etiologii (idiomatyczne)

• gorączka reumatyczna (choroba reumatyczne)

• reumatoidalne zapalenie stawów

b)zakażenie

• zapalenie stawów wywołanie swoistymi zakażeniami

c) zwyrodnieniowe

• choroba zwyrodnieniowe stawów (CHZ)

• uszkodzenie krążków międzykręgowych (dyskopatie

2. choroby i zaburzenia pozastawowe

• zapalenia kaletek maziowych

• zapalenie mięśni (mięśnioból)

• zapalenie nerwu (nerwoból, neuropatia)

• zapalenie ścięgien

3. choroby i zaburzenia o cechach schorzeń reumatycznych

a)zmiany pourazowe

b)zmiany zapalne

c)nadwrażliwość z objawami mięśniowo-stawowymi (np. na leki)

d) zaburzenia metaboliczne

e) zaburzenia hormonalne (np. akromegalia, niedoczynność tarczycy)

Możliwości terapii schorzeń reumatycznych

• Farmakoterapia

• Kinezyterapia

• Fizykoterapia

• Odciążenie (laski, wkładki do butów)

• Leczenie uzdrowiskowe (borowiny)

• Leczenie operacyjne

Leki stosowane w terapii schorzeń reumatycznych

1. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

• leki I generacji

• leki II generacji (hamowanie działania metaloproteinaz, zmniejszenie aktywności wolnych rodników)

• leki II generacji

2. leki modyfikujące przebieg schorzeń reumatycznych

• leki starszej generacji- sole złota

• leki hamujące powstawanie cytokin- glikokortykosteroidy, metotreksat, cyklosporyna, leflunomid

• leki antagonizujące działanie cytokin

• leki hamujące działanie czynnika martwicy nowotworu alfa- infliksimab

• leki hamujące receptory interleukiny 1 (IL-1 Ra)- anakinra

Leki antagonizujące działanie cytokin

I leki hamujące działanie czynnika martwicy nowotworu alfa

• Infliksimab (początkowo był stosowany we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego)- powstają przeciwko niemu przeciwciała co doprowadza do tolerancji; dodatek metotreksatu ma zapobiegać powstawaniu tolerancji ale zwiększa ryzyko powstawania zakażeń

• Adalimumab

• Etanercept- ma bardziej złożony mechanizm działania: poza łączeniem z TNFalfa łączy się także z receptorem dla tego czynnika

Efekty niepożądane:

• Infekcje( skórne, oddechowe, układu moczowego)

• Reakcja alergiczna

• Niedokrwistość plastyczna

• Zapalenie naczyń, zakrzepica żył głębokich

• Niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego

• Zaburzenia ciśnienia

• Depresja, splątanie, zaburzenia osobowości

• Uszkodzenia przewodu pokarmowego

• Działanie nefrotoksyczne

• Nowotwory łagodne i złośliwe

• Niedowłady mięśniowe

• Zaburzenia czucia

Leki antagonizujące działanie cytolik

II leki hamujące receptory interleuki 1

Anakinra (lek niezarejestrowany w Polsce)

• Działa długotrwale

• Może być stosowana u pacjentów powyżej 18 roku życia, gdy inna terapia nie jest skuteczna

• Działa karcynogennie

• Osłabienie czynności immunologicznych, zakażenia o ciężkim przebiegu, zakażenia kości

• Wyzwala objawy grypopodobne

• Powstawanie przeciwciał unieczynniających lek (podawanie z metoterksatem)

15

---