Leki działające na drobnoustroje chorobotwórcze

Antybiotyki

To substancje o aktywności przeciwdrobnoustrojowej, wytwarzane przez mikroorganizmy lub uzyskane na drodze półsyntetycznej lub syntetycznej mające swój naturalny wzorzec.

Antybiotyki wytwarzane są przez:

• bakterie (Eubacteriales)

• promieniowce (Actinomycetales)

• grzyby niedoskonałe (Fungi imperfecti)

• rzadziej przez podstawczaki (Basidiomycetes)

• porosty (Lichenes)

• rośliny i komórki zwierząt wyższych

Antybiotyki

Naturalne

• Metabolity drobnoustrojów

Półsyntetyczne

• Naturalny produkt wyjściowy-pochodne uzyskane drogą chemicznej modyfikacji

Syntetyczne

• Syntetyczne odtworzenie struktury naturalnej

Chemioterapeutyki

Syntetyczne

• Preparaty nie posiadające naturalnego wzorca w przyrodzie

Mechanizm działania

• Hamujące biosyntezę ściany komórkowej bakterii (antybiotyki â-laktamowe, aminoglikozydowe, tetracyklinowe, makrolidowe, peptydowe, ansamycynowe, grupa chloramfenikolu i antybiotyki o różnej budowie)

• Hamujące wewnątrzkomórkową biosyntezę białek i kwasów nukleinowych bakterii ( aminoglikozydy, tetracykliny, chloramfenikol, makrolidy, linkomycyny, antybiotyki ansamycynowe)

• Powodujące zaburzenia funkcji i biosyntezy błony komórkowej bakterii (polimyksyny, antybiotyki polienowe)

Mechanizm działania

• Bakteriobójcze (antybiotyki β -laktamowe, aminoglikozydowe, polipeptydowe, glikopeptydowe, ryfampicyna)

• Bakteriostatyczne (makrolidy, tetracykliny, chloramfenikol. Linkomycyna, kwas fusydowy, nowobiocyna, cykloseryna, wiomycyna)

W antybiotykach β-laktamowych

• Wszystkie antybiotyki tej grupy posiadają β -laktamowy pierścień z dobudowanymi do nich innymi układami tworząc dwupierścieniowe struktury

Antybiotyki β -laktamowe

• Penamy- pierścień β -laktamowy połączony jest układem tiazolidyny- penicyliny naturalne i półsyntetyczne

• Karbapenemy- posiadają grupę CH₂ zamiast siarki jak u penamów- tienamycyna, imipenem

• Oksapenamy (zamiast układu tiazolidynowego w penamie mają układ oksazolidyny (zamiana siarki na tlen)

• Cefemy- pierścień β -laktamowy połączony jest z układem dihydro-1,3-tiazyny, cefalosporyny naturalne i półsyntetyczne

• Oksacefemy- zamiast dihydrotiazyny w cefemie mają wbudowany układ 1,3- oksazyny, Latamoksef

Penicyliny

• Wszystkie penicyliny naturalne i półsyntetyczne mają wspólny szkielet kwas 6-aminopenicylanowy (6-AP)

• różnią się tylko rodzajem podstawnika w położeniu-6.

• Wyróżniamy penicyliny naturalne: G,V i N

Trwałość penicylin naturalnych

• Dla działania biologicznego najważniejszy jest pierścień β -laktamowy, jego rozerwanie prowadzi do pełnego unieczynnienia penicyliny.

• Benzylopenicylina (G) jest bardzo nietrwała w środowisku zasadowym i kwasowym. Najtrwalsza jest przy pH 6,5-7,5.

Penicyliny są unieczynniane przez:

• Enzymy np. β -laktamazy- penicylinaza
  (rozrywa wiązanie β -laktamowe)

• Amidaza penicylinowa (acylaz)- powoduje odszczepienie reszty acylowej w łańcuchu bocznym penicyliny z równoczesnym utworzeniem kwasu 6-aminopenicylanowego (6-AP)

• Podwyższona temperatura

Penicyliny naturalne

Sole penicyliny:

• Sól sodowa i potasowa benzylopenicyliny

• Penicyliny krystaliczne (Penicillum crystallisatm)- mieszanina soli sodowych i potasowych naturalnych penicylin, z zastrzeżeniem, że zawartość penicyliny benzylowej nie może być mniejsza niż 85%.

Penicyliny naturalne

Penicylina prokainowa -sól benzylopenicyliny z prokainą

• trudno rozpuszczalna w wodzie

• stosowana domięśniowo w postaci mikrokrystalicznej zawiesiny w 0,9% roztworze chlorku sodu

Penicylina benzatynowa sól z N,N,-dibenzyloetylenodiaminą

- trudniej rozpuszczalna

Benzylopenicylina

• Działanie: ziarniaki G+, krętki

• Praktycznie nieskuteczna na bakterie G-

Stosowana w:

• zapaleniu opon mózgowych,

• Choroby dróg oddechowych,

• Ropne choroby jamy ustnej,

• Zapalenie wsierdzia, posocznica, ostra choroba reumatyczna, kiła, rzeżączka, róża, błonica,wąglik, listerioza,

Penicyliny naturalne

• Mechanizm działania:

Blokowanie jednego z ostatnich etapów syntezy ściany komórkowej bakterii.

Penicyliny naturalne

• Reakcje alergiczne

Penicyliny półsyntetyczne

1. Grupa fenoksypenicylin

Trwalsze w środowisku kwaśnym w porównaniu z penicyliną G, dlatego mogą być stosowane doustnie.

Działanie bakteriobójcze zbliżone do penicyliny G,

Bardziej odporne na działanie penicylinaz

• FENECYLINA

• PROPICYLINA

• METYCYLINA

Antybiotyki tej grupy obecnie są rzadko stosowane.

2.Izoksazoilopenicyliny- penicyliny izoksazolowe

Odporność na kwasy oraz penicylinooporność.

OKSACYLINA

KLOKSACYLINA

DIKLOKSACYLINA

FLUKLOKSACYLINA

Leki z wyboru w zakażeniach gronkowcami penicylinoopornymi.

3. Aminobenzylopenicyliny

AMPICYLINA (Ampicillin)(Ampicylina, Unasyn)

• Odporna na działanie kwasów, ale nie penicylinazy.

• Stosowana w postaci soli sodowej jednowodnej (Ampicillinum natricum) lub soli wewnętrznej doustnie lub pozajelitowo.

AMOKSYCYLINA (Amoxicillin)

-stosowana doustnie w postaci trójwodzianu wolnego kwasu amoxicillinum trihydricum)

• lepsza rozpuszczalność w wodzie i większa trwałość w roztworach kwaśnych niż ampicylina

• Zakres działania podobny do ampicyliny

4. Aminobenzylopenicyliny

PIWAMICYLINA -chlorowodorek piwampicyny jest bardzo szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i prawie całkowicie, w organizmie hydrolizuje do ampicyliny.

BAKAMPICYLINA po podaniu doustnym hydrolizuje już w ścianie przewodu pokarmowego do ampicyliny, acetaldehydu, CO₂ i etanolu.

TALAMPICYLINA

• 5. Acyloureidobenzylopenicyliny określane penicylinami acyloureidowymi

AZLOCYINA

MEZLOCYINA

PIPERACYLINA

6. Karboksybenzylopenicyliny

KARBENICYLINA wrażliwa na działanie kwasów, domięśniowo, lek z wyboru przy zakażeniach Pseudomonas aeruginosa

TYKARCYLINA podobnie nietrwała

7. 6-Metoksypenicyliny

Zwiększona odporność na laktamazy

TEMOCYKLINA

- stosowana w zakażeniach dróg moczowych i rzeżączce.

8. 6-Amidynopenicyliny

MECYLINAM

- brak wchłaniania z przewodu pokarmowego

- aktywniejsze działanie na bakterie G- niż ampicylina

- stosowany pozajelitowo zwłaszcza w zakażeniach układu moczowego wywołanego przez E. coli

Inhibitory β -laktamaz

KWAS KLAWULANOWY

- produkt naturalny

• powstaje w procesach metabolicznych Streptomyces clavuligerus oraz syntetycznie

• Posiada układ oksapenamu

• Wykazuje słabą aktywność przeciwbakteryjną

• W połączeniu z antybiotykami wrażliwymi na β -laktamazy np. ampicyliną lub amoksycyliną wzmaga ich aktywność

SULBAKTAM

TAZOBAKTAM

Stosowane mieszaniny antybiotyków β -laktamowych i inhibitorów β -laktamaz:

• Agumentin, Taromentin, Forcid, Ramoclav, Curam, Amoksiklav - amoksycylina + kwas klawulanowy

• Betabactyl, Timentin - tikarcylina +kwas klawulanowy

• Unasyn- ampicylina + sulbaktam

SULTAMICYLINA (Sultamicillinum, Sultamicyllin)

Struktura łącząca 2 składniki połączone grupą CH_2: ampicylinę z sulbaktamem.

Karbapenemy

• Grupa antybiotyków β -laktamowych których rdzeń struktury stanowi układ karbapenemu.

TIENAMYCYNA

• szeroki zakres działania antybakteryjnego

• Wyjątkowo trwała wobec β -laktamaz

• Mało stabilna chemicznie

IMIPENEM

• powstał w wyniku modyfikacji stabilności tienamycyny

• Stosowany wraz z cylastatyną (inhibitor dehydropeptydazy nerkowej) w postaci mieszniny 1:1 - iniekcje żylne

(Zienam, Tienam)

• zakażenia układu moczowego, dolnych dróg oddechowych, ginekologiczne, jamy brzusznej, skóry, tkanek miękkich, kości, stawów

MEROPENEM

• pochodna tienamycyny

• Większa trwałość wobec dehydropeptydazy nerkowej

• Stosowany w postaci wstrzyknięć dożylnych lub domięśniowych po rozpuszczeniu suchej substancji

• Stosowany w zakażeniach ciężkich: zapalenie opon mózgowych, zakażenia ogólnoustrojowe, posocznice, zakażeniach układu oddechowego, moczowego, nerek

ERTAPENEM (Inwanz)

• Stosowany w postaci wlewów dożylnych w ciężkich zakażeniach jamy brzusznej

• Powikłaniach zapalenia skóry

• zakażeniach układu moczowego

Monobaktamy

AZTREONAM (Azactam, Dynabiotic)

• pierwsze klinicznie wykorzystane

• Działa przede wszystkim na bakterie G-

• Stosowany pozajelitowo

• zakażenia układu moczowego, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry i tkanek miękkich , oparzenia i owrzodzenia , zakażenia jamy brzusznej , rzeżączka, kości, stawów, ginekologiczne

KARUMONAM

TYGEMONAM

GLIKOSYMONAM

Cefalosporyny

• Zbliżone są budową do penicylin

Układ 2-cefemu

Posiadają układ β -laktamowy oraz układ dihydrotiazyny.

Cefalosporyna C

• W porównaniu z penicyliną:

* jest substancją trwalszą w środowisku kwasowym

* o mniejszej aktywności przeciwbakteryjnej

• ulega łagodnej hydrolizie do kwasu 7-aminocefalosporanowego (7-AC)

• Większość cefalosporyn jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej, a jedynie 15-20% dawki podlega metabolizmowi do nieaktywnych pochodnych.

• główne różnice pomiędzy poszczególnymi preparatami dotyczą wchłaniania z przewodu pokarmowego, okresu biologicznego półtrwania w osoczu oraz stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym.

• Cefalosporyny szybko wchłaniane po podaniu doustnym: cefaleksyna, cefradyna, cefaklor, cefadroksyl, cefprozil

• Inne cefalosporyny mogą być podawane dożylnie lub domięśniowo

• Wszystkie cefalosporyny podawane pozajelitowo osiągają większe stężenia w surowicy niż po podaniu doustnym. Stopień wiązania z białkami osocza jest bardzo zróżnicowany i waha się od 10% dla cefradyny do 96% dla ceftriaksonu.

• Kilka cefalosporyn przenika do PMR, np. cefotaksym, ceftriakson,cefepim

Cefalosporyny półsyntetyczne

I generacji

Silne działanie na bakterie G+

Słabsze lub żadne na G-

Brak działania na Proteus, Pseudomonas i beztlenowce

Oporność tylko na niektóre β-laktamazy

CEFALOTYNA

CEFAZOLINA

CEFALEKSYNA

CEFRADYNA

CEFAKLOR

II generacji

Słabsze działanie na bakterie G+

Silniejsze działanie na G- (łącznie z Proteus)

Brak działania na Pseudomonas i G- beztlenowce

Oporność na większość β-laktamaz (wyjątek cefoksytyna- działa na B.fragilis)

CEFAMANDOL

CEFUROKSYM

CEFOKSYTYNA

CEFOTETAN

III generacji

Działanie na bakterie G+ (słabsze niż I i II generacja)

Działanie na G- (łącznie z Proteus, Pseudomonas i beztlenowcami)

Brak działania jedynie na Acinetobakter

Pochodne cefemu

CEFOTAKSYM

CEFOPERAZON

CEFTAZYDYM

CEFTRIAKSON

CEFSULODYNA

CEFEPIM

CEFODYZYM

CEFIKSIM

CEFDYNIR

Pochodne oksacefemu

LATAMOKSEF (Moxalactam)

FLOMOKSEF

---