Narkotyczne leki przeciwbólowe

Patofizjologia bólu

Transmisja impulsów bólowych zapoczątkowana aktywacją obwodowych nocyceptorów przez proces chorobowy lub uraz za pośrednictwem włókien dośrodkowych zostaje przekazana do neuronów zlokalizowanych w tylnych rogach rdzenia kręgowego, gdzie rozpoczynają się drogi wstępujące. Nocyceptory klasy A i C przekazują bodźce bólowe ze skóry oraz somatyczne pochodzące z mięśni i kości, a także bóle trzewne.

Biochemicznymi mediatorami procesów bólowych są: serotonina, bradykinina, histamina, prostaglandyny, substancja P, oraz różne jony m.in. H⁺, K⁺. Wspomniane biochemiczne mediatory są uwalniane w wyniku uszkodzenia tkanek przez uraz lub proces zapalny. Aktywują one nocyceptory, obniżają próg pobudliwości bólowej prowadząc w ten sposób do nadwrażliwości bólowej - hyperalgezji. W procesie tym dominującą rolę odgrywają prostaglandyny: PGE1, PGE2 i PGF2α syntetyzowane z fosfolipidów błon komórkowych pod wpływem cyklooksygenazy 1 i 2 (COX-1 i COX-2).

Poza prostaglandynami ważną funkcję odgrywa substancja P, syntetyzowana w zwojach rdzenia kręgowego, zidentyfikowana również w obwodowych zakończeniach dośrodkowych włókien bezmielinowych. Dotychczas przeprowadzone badania sugerują, że substancja P jest neuroprzekaźnikiem bólów trzewnych (wisceralnych).

W przekaźnictwie bodźców bólowych pośredniczą także: kwas glutaminowy, asparginowy, somatostatyna, cholecystokinina i wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP). W drogach wstępujących modulującą rolę spełniają receptory serotoninergiczne selektywnie hamujące drogi bólowe wstępujące.

Podział leków przeciwbólowych

Leki przeciwbólowe, ze względu na siłę i mechanizm działania oraz budowę chemiczną, można podzielić na 2 podstawowe grupy:

1. Narkotyczne leki przeciwbólowe - leki o silnym działaniu ośrodkowym znoszące nawet bóle pochodzenia trzewnego. Dla leków tej grupy dawniej zwanych opiatami (podstawowy lek tej grupy - morfina - jest alkaloidem fenantrenowym występującym w opium), używa się również nazwy „leki opioidowe” (inaczej tzw. egzogenne opioidy).

2. Nienarkotyczne (nieopioidowe) leki przeciwbólowe - należą do nich głównie niesteroidowe leki przeciwzapalne, działające słabiej ośrodkowo, nie wywołujące na ogół przyzwyczajenia i nigdy nałogu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne działają ponadto przeciwgorączkowo i przeciwzapalnie. Leki te na ogół nie są w stanie znieść silnych bólów, np. bólów po złamaniu kości długich czy bólów towarzyszących chorobom nowotworowym. Znoszą natomiast bóle o mniejszym natężeniu, np. głowy, bóle mięśniowe stąd leki te zwane są „słabymi” lub „małymi” analgetykami. Leki te zostaną szczegółowo omówione w ramach tematu: „leki przeciwzapalne”.

W łagodzeniu doznań bólowych stosowane są niekiedy leki o innych, niekiedy nie poznanych jeszcze dostatecznie, mechanizmach działania, takie jak niektóre trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: imipramina, klomipramina, amitriptylina. Niektóre leki mogą znosić bóle w określonych sytuacjach klinicznych, choć ich przeciwbólowego działania w innych stanach wykazać się nie da. Przykładowo, kalcytonina znosi bóle kości ( np. w przypadku złamań), a sumatripan (bloker receptorów serotoninowych 5-HT₁) bóle głowy w migrenie. Zastosowanie kliniczne tych leków ogranicza się do wybranych przypadków i stanowi zagadnienie specjalistyczne.

Narkotyczne leki przeciwbólowe

Efekty działania narkotycznych leków przeciwbólowych występują dzięki ich powinowactwu i zdolności do pobudzania receptorów opioidowych, których obecność stwierdzono w neuronach różnych okolic mózgu i rdzenia kręgowego oraz splotu śródściennego regulującego czynność motoryczną układów: pokarmowego i moczowo-płciowego. Istnieje szereg podtypów receptorów opioidowych, które pośredniczą w różnych działaniach opioidów. Najważniejsze receptory opioidowe: μ (mi), δ (delta), κ (kappa).

Mechanizm przeciwbólowego działania leków opioidowych:

Pobudzenie receptorów opioidowych powoduje otwarcie kanałów potasowych co wywołuje hiperpolaryzację błony neuronu i w efekcie stłumienie jego czynności co powoduje zmniejszenie przewodzenia impulsów. W konsekwencji przewodzenie bodźców, głównie bólowych, znacznie słabnie.

Podział leków mających powinowactwo do receptorów opioidówych

W poniższym podziale właściwości agonistyczne i antagonistyczne rozpatrywano w stosunku do najważniejszego receptora opioidowego, tj. receptora μ, którego pobudzenie jest w przeważającej mierze odpowiedzialne za działanie przeciwbólowe opioidów. Trzeba mieć na uwadze, że poszczególne związki działające na receptory opioidowe - i to zarówno agonistyczne, jak i antagonistycznie - mogą różnić się powinowactwem (zdolnością do łączenia się z danym receptorem) i aktywnością wewnętrzną (wpływem na procesy wewnątrzkomórkowe wywieranego za pośrednictwem receptora) w stosunku do poszczególnych podtypów receptora opioidowego. Ten sam związek może być agonistą jednego podtypu receptora, a antagonistą innego, mieć duże powinowactwo do np. receptora μ a prawie żadnego w stosunku do np. receptora κ (kappa). Stosowane w lecznictwie związki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych można podzielić na cztery grupy z czego tylko dwie pierwsze obejmują tzw. narkotyczne leki przeciwbólowe

I. Opioidowe leki przeciwbólowe o działaniu agonistycznym (czyli pobudzające receptory opioidowe) - zwane też niekiedy „czystymi agonistami”, dla których modelem jest morfina. Podział:

1. Leki pochodzenia naturalnego - morfina i inne alkaloidy fenantrenowe opium:

Morfina hydromorfon oksymorfon

Stosowane jako leki przeciwbólowe

Falkodyna kodeina dihydrokodeina

Hydrokodon oksykodon

Stosowane jako leki przeciwkaszlowe

heroina (nie ma zastosowania klinicznego w Polsce

2. Leki syntetyczne

1. pochodne morfinanu:

- leworfanol (Levo-Dromoran) - właściwości farmakologiczne leworfanolu pokrywają się ściśle z właściwościami morfiny

- dekstrorfan (prawoskrętny izomer morfiny) i jego pochodna dekstrometorfan - pozbawione są właściwości przeciwbólowych, wykazują silne działanie przeciwkaszlowe

b) pochodne piperydyny:

- petydyna (Dolargan, Dolcontral)

- fentanyl (Fentanyl, Durogesic-plastry) i jego analogi: alfentanyl, sufentanyl, lofentanyl

- difenoksylat, loperamid (Immodium) - oba wykazują silne działanie zapierające i są stosowany jako leki przeciwbiegunkowe; nie wywierają działania ośrodkowego ponieważ w dawkach terapeutycznych nie przenikają bariery krew-mózg

c) pochodne heptanonu:

- metadon

- normetadon - stosowany głównie jako lek przeciwkaszlowy, duże niebezpieczeństwo wystąpienia zależności

- lewometadyl - jest obecnie stosowany w leczeniu zależności heroinowej lub morfinowej

1. pochodne difenyloizopentanolu:

- propoksyfen - działanie przeciwbólowe wywiera wyłącznie odmiana prawoskrętna (dekstropropoksyfen), odmiana lewoskrętna (lewopropoksyfen) wykazuje właściwości przeciwkaszlowe

II. Opioidowe leki przeciwbólowe o działaniu agonistycznym i słabych właściwościach antagonistycznych.

Klasycznym przedstawicielem tej grupy jest pentazocyna. W lecznictwie wykorzystywane są właściwości agonistyczne leków tej grupy; są one stosowane jako leki przeciwbólowe!!! (Ze względu na właściwości antagonistyczne działanie przeciwbólowe jest, jak to się niekiedy określa, „samoograniczone” tzn. po przekroczeniu pewnej dawki nie ulega ono dalszemu nasileniu).

a) pochodne benzomorfanu:

- pentazocyna (Pentazocyna, Fortral, Fortal)

b) pochodne fenantrenu:

- nalbufina (Nubain)

- butorfanol (Stadol, Beforal)

- buprenorfina (Bunondol, Temgesic)

- meptayzynol (Meptid)

- tramadol (Tramal)

b) Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych. Modelowym lekiem tej grupy jest nalorfina. W lecznictwie wykorzystywane są ich właściwości antagonistyczne: znoszą one objawy przedawkowania (depresję czynności oddechowej) leków pierwszej grupy, natomiast nie znoszą objawów przedawkowania (większości) leków drugiej grupy.

- nalorfina - lewalorfan

c) Leki antagonistyczne, zwane „czystymi antagonistami”

Pozbawione są działania przeciwbólowego i depresyjnego wpływu na czynność oddechową. Znoszą one objawy przedawkowania zarówno leków pierwszej grupy, jak i drugiej.

- Nalokson (Naloxone)

- Naltrekson (Nalorex, Nemexin, Revia)

Omówienie wybranych substancji czynnych

1. Opioidowe leki przeciwbólowe o działaniu agonistycznym

EFEKTY FARMAKOLOGICZNE MORFINY

1. Działanie ośrodkowe:

• przeciwbólowe, znosi też emocje (lęk, uczucie zagrożenia, paniczny strach) towarzyszące doznaniom bólowym

• u większości ludzi występuje działanie uspokajające, które cechuje senność, utrudniona koncentracja, spowolnione procesy myślowe, spadek aktywności fizycznej); przy pierwszorazowym podaniu leku zazwyczaj pojawia się dysforia (obniżenie nastroju).

• u niektórych osób zwłaszcza po wielokrotnym podaniu pojawia się jednak euforia - stan nieuzasadnionego dobrego samopoczucia, zmniejszenie zdolności odbierania przykrych bodźców itd.

• depresja czynności oddechowej - już przy dawkach leczniczych czynność oddechowa zwalnia i spłyca się. W ostrych zatruciach morfiną przyczyną śmierci jest porażenie czynności oddechowej.

• przeciwkaszlowe - gdyż wywierają depresyjny wpływ na ośrodek kaszlu w rdzeniu przedłużonym.

• morfina i jej pochodne działają dwufazowo na ośrodek wymiotny - przy pierwszorazowym ich podaniu (w dawce równej lub wyższej niż 5 mg) dochodzi do pobudzenia ośrodka wymiotnego z wystąpieniem nudności i wymiotów. W późniejszym okresie działania morfiny (przy kolejnych dawkach) dochodzi do zahamowania ośrodka wymiotnego (działanie wtórne)

• działanie epileptogenne (drgawkogenne) w wyniku zmniejszenie progu drgawkowego jako skutek hamowaniaprzez morfinę przekaźnictwa GABA-ergicznego; po bardzo dużych dawkach (na ogół wielokrotnie wyższych od dawek przeciwbólowych) mogą występować drgawki

• zwężenie źrenicy (źrenice szpilkowate)

2. Działania obwodowe

- zwiększenie napięcia mięśni gładkich (działają spastycznie) z wyjątkiem naczyń krwionośnych i macicy (zwiększenie napięcia mięśni gładkich powodują wszystkie opioidy, ale nie w równym stopniu). Efektem tego są:

- zaparcia spastyczne - są one wynikiem zwiększonego napięcia mięśni okrężnych ! jelit co hamuje czynność perystaltyczną (dla wyjaśnienia i uniknięcia nieporozumień → leki, które zwiększają kurczliwość mięśni podłużnych jelit wzmagają perystaltykę przewodu pokarmowego → niektóre leki przeczyszczające działają w ten sposób)

- skurcz zwieracza bańki wątrobowo-trzustkowej (wzrost ciśnienia w drogach żółciowych - nie można stosować w kolkach wątrobowych !)

- skurcz zwieraczy pęcherza moczowego i moczowodów (utrudnione oddawanie moczu - nie wolno stosować w kolkach nerkowych!)

- uwalnianie histaminy - u chorych na dychawicę oskrzelową może prowadzić to do skurczu oskrzeli.

- hamowanie czynności skurczowej macicy (wydłużanie porodu - nie wolno stosować przy porodzie !)

- przenika przez łożysko do płodu - depresja oddechowa u noworodków ! - petydyna i pentazocyna nie wykazują takiego działania)

ZASTOSOWANIE KLINICZNE LEKÓW I GRUPY

1. Zwalczanie bólu (pooperacyjnego, pourazowego i nowotworowego) - w przypadkach gdy bóle nie ustępują przy zastosowaniu innych leków. Szczególnym wskazaniem jest terapia bólów nowotworowych. W ciężkich bólach nowotworowych, z towarzyszącym lękiem przed zbliżającą się śmiercią, oprócz działania przeciwbólowego wykorzystuje się również właściwości podnoszące nastrój i uspokajające morfiny

2. W premedykacji przed zabiegami chirurgicznymi, diagnostycznymi, Przeciwkaszlowo (kodeina, dekstrometorfan ), Zapierająco (difenoksylat, loperamid )

Leki ostatnich dwóch punktów nie działają przeciwbólowo ! - zostaną omówione w ramach odrębnych wykładów

PETYDYNA (w porównaniu z morfiną)

1. działanie ośrodkowe podobne - różnice to słabsze działanie przeciwkaszlowe; brak zwężenia źrenic

2. różnice w działaniu obwodowym - petydyna ma słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie w związku z tym nie powoduje tak znacznego podwyższenia ciśnienia w drogach żółciowych i moczowych jak morfina, co sprawia, że lek ten może być stosowany w zwalczaniu bólów w kolkach (żółciowej i nerkowej)

Nie powinno być stosowana długotrwale - ulega przemianie do silnie drgawkogennej norpetydyny a ponadto niebezpieczeństwo powstania zależności nie jest mniejsze niż w przypadku morfiny.

FENTANYL I JEGO ANALOGI

- efekt przeciwbólowy szybki i krótki

- działa ok. 100 razy silniej przeciwbólowo od morfiny

- stosowane głównie w anestezjologii

- zwalczanie bólów ostrych (urazowych, pooperacyjnych, zawałowych) oraz nowotworowych

- podstawowy lek do wywoływania neuroleptanalgezji (NLA), zwykle w połączeniu z droperidolem

- słabiej niż morfina wpływa na motorykę przewodu pokarmowego, wywołuje mniejszą sedację i ma słabsze działanie euforyzujące

METADON

Zastosowanie:

- znalazł szerokie zastosowanie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej: stosując doustnie metadon nie dopuszcza się do wystąpienia objawów abstynencji, równocześnie zniesione zostaje euforyzujące działanie dożylnie podanej morfiny lub heroiny (jest to więc przejście z jednego typu zależności, zależności nie kontrolowanej, na pozostającą pod kontrolą zależność metadonową).

- Jako lek drugiego rzutu w zwalczaniu silnych bólów okołooperacyjnych i nowotworowych

II. Opioidowe leki przeciwbólowe o działaniu agonistycznym i słabych właściwościach antagonistycznych.

PENTAZOCYNA

- działanie przeciwbólowe jest krótkotrwałe ok. 3 h (przy podaniu pozajelitowym)

- słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie - nie zwiększa w takim stopniu jak morfina ciśnienia w drogach żółciowych i moczowych

- nie hamuje czynności porodowej

- działania niepożądane: depresja oddechowa, podnosi ciśnienie krwi, przyspiesza czynność serca, może powodować objawy psychomimetyczne: omamy, halucynacje, myśli obsesyjne, niepokój

- wskazania: zwalczanie silnych dolegliwości bólowych: pooperacyjnych, pourazowych, w kolce moczowej i wątrobowej

BUPRENORFINA

- stosunkowo długie działanie przeciwbólowe 6-7 h po podaniu i.m.

- w zasadzie nie wywołuje objawów psychomimetycznych

- niebezpieczeństwo wystąpienia zależności jest niewielkie

- ma słabe działanie kurczące na mięśnie gładkie

- wskazania: ból ostry i przewlekły o różnej etiologii: okołooperacyjny, w chorobach nowotworowych, w przebiegu zawału mięśnia sercowego

III. Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych

WŁAŚCIWOŚCI:

- W lecznictwie działanie przeciwbólowe nie jest wykorzystywane ze względu na silne dysforyczne działanie i psychomimetyczne działanie dawek niezbędnych do uzyskania analgezji. Nieprzyjemne odczucia (niepokój, lęk) występują u większości chorych

- W lecznictwie wykorzystywane są antagonistyczne właściwości obu leków tzn. szybko znoszą depresję czynności oddechowej wywołaną przedawkowaniem morfiny i innych leków będących pochodnymi alkaloidów fenantrenowych opium. Nie antagonizują depresji oddechowej wywołanej przez pochodne benzomorfanu czyli pentazocynę!

- Nie tylko nie znoszą, ale wręcz pogłębiają depresję czynności oddechowej wywołaną przez inne leki niż opioidy (np. barbiturany)!

IV. Leki antagonistyczne, zwane „czystymi antagonistami”

Nalokson

- Jest antagonistą naturalnych i syntetycznych opioidowych leków przeciwbólowych - stosowany w terapii przedawkowania i zatruć narkotycznymi lekami przeciwbólowymi

- znosi depresję ośrodka oddechowego wywołaną stosowaniem opioidów

- w położnictwie stosuje się go w celu zapobiegania lub zniesienia depresji oddechowej noworodków, których matki otrzymały opioidy w celu łagodzenia bólów porodowych

- prawdopodobnie łagodzi depresję oddechową spowodowaną przedawkowaniem barbituranów i benzodiazepin

siła działania czas działania

MORFINA 1 4-5 h

KODEINA 0,15-0,3 4-6 h

PETYDYNA 0,1 2-4 h

METADON 1-1,3 4-12 h

FENTANYL 100-200 30-60min

PENTAZOCYNA 0,33 3-5 h

BUPRENORFINA 30 6-7 h

2

---