ZABURZENIA HEMOSTAZY
Hemostaza fizjologiczna
Uszkodzenie ściany naczynia prowadzi do rozwoju hemostatycznego czopu płytkowego, który po aktywacji tromboplastyny tkankowej (TF) jest podłożem powstawania skrzepu fibrynowego. Szczególną rolę w hemostazie odgrywają więc płytki, ściana naczyń i osoczowy układ krzepnięcia i fibrynolizy. Komórki śródbłonka syntetyzują kolagen, glikokaliks, witronektynę, czynnik von Willebranda, białko S, alfa 2 makroglobulinę, prostacyklinę, tlenek azotu (NO), endoteliny oraz aktywatory i inhibitory fibrynolizy. Endotoksyny bakteryjne (LPS) i cytokiny, jak IL-1 oraz TNF pobudzają śródbłonek do syntezy TF. Śródbłonek wiąże czynnik IX, X, trombinę, heparynę, antyheparynowy czynnik płytkowy, PF 4 i TFP I (inhibitor krzepnięcia zależny od TF). Zawiera on także receptory dla trombomoduliny. Wiązana przez nić trombina traci zdolność do wykrzepiania fibrynogenu i płytek. Aktywuje ona białko C, które pobudza fibrynolizę i trawi czynnik V i VIII. Centralną rolę w kaskadzie koagulacji odgrywa czynnik V. Jest on konieczny do aktywacji czynnika X, która zachodzi zarówno w procesie zewnątrz-, jak i wewnątrzpochodnym krzepnięcia. Białko C jest głównym inhibitorem czynnika Va i procesu krzepnięcia. Białko C aktywowane przez trombinę inaktywuje czynnik Va, zwalniając przez to proces generacji aktywnego czynnika X. Kofaktorem nasilającym działanie białka C jest białko S. Białko C hamuje także aktywację czynnika VIII. Czynniki II, IX, X, XI i XII są hamowane przez cząsteczki antytrombiny III (AT- III). Aktywność antytrombiny zwiększa heparyna i substancje heparyno podobne znajdujące się w śródbłonku naczyń. Stany zwiększonego krzepnięcia są częściej wywołane niedoborami endogennych inhibitorów krzepnięcia (białko S, C i AT-III) niż aktywacją czynników promocyjnych. Proces krzepnięcia jest precyzyjnie kontrolowany przez hamujące białka osoczowe, które ograniczają reakcje proteolityczne i zabezpieczają przed powstaniem skrzepu. Należą do nich inhibitory aktywności proteaz serynowych i proces fibrynolizy. Zależnie od mechanizmów hamowania procesu krzepnięcia, dzielimy je na serpiny, do których należą antytrombina III (AT-III), kofaktor heparyny II (HC II), proteazy heksyny-l (PN-I), inhibitory CI (CI-inh.) i alfa- antytrypsyna (alfa-AT). Drugą grupę białek hamujących krzepnięcie stanowią kuniny (inhibitor czynnika tkankowego - TFPI), które są białkiem homologicznym aprotyniny (białko hamujące trypsynę trzustkową). Trzecia grupa białek to alfa dwa makroglobuliny. Większość inhibitorów proteaz wiąże się w ścisły kompleks z proteazą, ulegając powolnej hydrolizie. In vivo proces ten nie zatrzymuje definitywnie krzepnięcia, ale hamuje jego amplifikację ograniczając proces do miejsca uszkodzenia. TFPI głównie jest syntetyzowany przez śródbłonek, w mniejszym stopniu przez monocyty i hepatocyty. Hamowanie przez kuniny procesu krzepnięcia zależy od wiązania czynników VIIa i Xa przez dwie domeny Kunitza. Wszystkie postacie heparyn zwiększając uwalnianie TFPI, nasilają jego działanie antykoagulacyjne, a śródbłonek dzięki obecności cząsteczek z rodziny heparyny odgrywa istotną rolę w utrzymaniu hemostazy. Końcowy etap procesów reparacyjnych obejmuje aktywację układu fibrynolizy z rozpuszczeniem skrzepu i zapoczątkowaniem procesu gojenia uszkodzonego naczynia. Proces fibrynolizy obejmuje aktywność fibrynolityczną osocza i komórek. Osoczowy system fibrynolityczny składa się z plazminogenu, plazminy i aktywatorów oraz z inhibitorów plazminogenu. Aktywatory plazminogenu mogą być pochodzenia naczyniowego (wewnętrznego) lub tkankowego (zewnętrznego). Aktywacja naczyniowa układu fibrynolizy zależy od pobudzenia czynników kontaktowych krwi FXII, FXI, PK (prekalikreina) i HK (kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej). Główną jednak drogą aktywacji procesu fibrynolizy pozostaje aktywator tkankowy plazminogenu (t-PA) uwalniany przez komórki śródbłonka w okolicy, gdzie włóknik uległ nagromadzeniu. Urokinaza (scu-PA) znajduje się w dużych ilościach w moczu i również jest proteazą serynową. Urokinazę produkują fibroblasty, makrofagi i komórki śródbłonka. Urokinaza i t-PA są stosowane w leczeniu zakrzepów. Główną funkcją plazminy jest trawienie fibryny, co utrzymuje drożność naczyń. Plazmina powoduje także degradację fibrynogenu, FV, FVIII, FX, FIX, vWf, a także aktywuje kaskadę komplementu. Produktem trawienia fibryny są pochodne o niskiej masie cząsteczkowej, a także większe produkty degradacji zwane czynnikiem X oraz Y (antytrombina), który jest kompetencyjnym inhibitorem trombiny. Plazmina w osoczu występuje w fazie płynnej oraz żelowatej związanej ze skrzepem fibrynowym. Plazmina płynna - osoczowa ulega szybkiej inaktywacji w warunkach prawidłowych i pozostaje tylko związana ze skrzepem. W warunkach patologicznych fibrynoliza dotyczy obu form plazminy (stan fibrynolizy). Do inhibitorów plazminy należą alfa dwa-antyplazmina, alfa dwa-makroglobulina, alfa jeden-antytrypsyna, antytrombina III (AT-III) i inhibitor CI esterazy(CI-inh). Inhibitory aktywatora plazminogenu (PAI-l, PAI-2, PAI-3) są głównymi czynnikami hamującymi t-PA (tkankowy aktywator plazminogenu) i u-PA (tkankowy aktywator plazminogenu typu urokinazy). Produkują je komórki śródbłonka, mięśni gładkich i megakariocyty. Serpiną jest PAI-1 i znajduje się w płytkach krwi w postaci nieaktywnej. Jego produkcję i zahamowanie lizy skrzepu pobudza trombina, kachektyna, glikokortykoidy i endotoksyny. Główną funkcją fizjologiczną PAI-1 jest przez wiązanie t-PA hamowanie aktywności fibrynolitycznej. System komórkowy fibrynolizy zależy od leukocytów, makrofagów, komórek śródbłonka i płytek. Istotną rolę w procesie hemostazy odgrywa śródbłonek.