Temat: Mechanizmy działania toksycznego
Toksyczność- zdolność ksenobiotyku do wywołania uszkodzeń w organizmie prowadzących do zaburzenia jego funkcjonowania, objawiających się w postaci zatrucia.
Żeby ksenobiotyk wykazał działanie toksyczne musi:
wniknąć do organizmu
przekroczyć stężenie możliwe do kompensacji przez organizm
wejść w interakcję makromolekułami, elementami kom., mechanizmami naprawczymi
upośledzić funkcję kom., spowodować jej śmierć, zniszczyć narząd
Mechanizm działania:
-interakcje z cząsteczkami endogennymi
interakcja z materiałem genet.
Haptenizacja białek
-zaburzenia w funkcjonowaniu komórki
wpływ na transkrypcję
wpływ na przekazywanie sygnałów
wpływ na stężenie cząstek sygnalizujących
-zaburzenia aktywności komórki
zaburzenie aktywności komórek pobudzanych impulsami elektrycznymi
zaburzanie aktywności pozostałych komórek
- toksyczne uszkodzenia czynności kom.
- niewydolność procesów naprawczych
Interakcje z cząsteczkami endogennymi
-wytrącanie się osadów w kanalikach nerkowych( zaburzenia wytwarzania moczu- sole Ca, sulfonamidy, salicylany)
-wiązanie CO z hemoglobiną(niedotlenienie organizmu)
-wytwarzanie rodników podtlenkowych
Interakcje z materiałem genetycznym
-działanie mutagenne (mutacja- zmiany inf. genetycznej zawartej w materiale genetycznym, przekazywane następnym pokoleniom komórek lub osobników). Większość mutagenów chemicznych wiąże się kowalencyjnie z DNA. Zw. alkilujące wprowadzają grupę alkilową do cząsteczki DNA, która wiąże się z O2 lub N -abberacja chromosomowa.
Rodzaje mutacji:
-genowe(punktowe)-zmiany sekwencji nukleotydów, w jednym lub wielu segmentach kodujących genu
-chromosomowe- zmiany w strukturze chromosomu: złamania, delecje, inwersje, duplikacje
-genomowe- zmiany liczby chromosomów w genomie. Zmiany anepluidalne zwiększenie lub utrata jednego lub kilku chromosomów i poliploidalne, zwiększenie zestawów chromosomów
Działanie rakotwórcze. W procesie kancerogenezy najważniejszą rolę odgrywają mutacje genów:
-protoonkogeny- uczestniczą w wytwarzaniu czynników wzrostu, receptorów czynników wzrostu, wewnątrzkomórkowych przenośników sygnałów jądrowych czynników transkrypcyjnych
-geny supresorowe- utrzymanie równowagi między mitozą a apoptozą, np. gen p53
-mutatorowe- kontrola replikacji, naprawa uszkodzonego DNA
Kancerogeny niegenotoksyczne:
-ksenobiotyki pobudzające mitozy: fenobarbital, insektycydy polichlorowe, DDT, azotan ołowiu, dioksyny
-endogenne mutageny-czynniki wzrostu: TGF, estrogeny, gonadotropina B, komórki gruczołu sutkowego
-ksenobiotyki, które po dłuższym czasie indukują martwicę komórki: chloroform, CCL4, limonen, WZW
Etapy powstawanie nowotworów
1)inicjacja-duża rola ksenobiotyków i ich aktywnych metabolitów
2)promocja-zaburzenia ekspresji genów, zwiększona proliferacja
3)progresja-etap nieodwracalny, niekontrolowane namnażanie komórek, zmiany w kariotypie
Haptenizacja białek
-połączenie ksenobiotyku z białkiem może dać kompleks hapten-białko(antygen)pobudzający produkcję p/ciał: aldehyd, aminy alifatyczne, Cr, Be, Pt, fenol, aminy IV rzędowe
Objawy alergiczne mogą występować:
-na skórze, zap. spojówek, astma
Zaburzenia w funkcjonowaniu komórek
Mechanizm działania toksycznego na komórkę:
-uszkodzenie funkcji poszczególnych białek-wpływ na DNA
-zaburzenie procesów sterowania i koordynacji genów
-zaburzenie komunikacji zew. I wewnątrzkomórkowej
-uszkodzenia czynności życiowej komórki
-uszkodzenie procesów naprawczych
Wpływ na transkrypcję-ksenobiotyki imitujące związki endogenne mogą zaburzać proces transkrypcji inf. Genetycznej z DNA na mRNA, poprzez przyłączanie etylenoestradiolu do receptora estrogenowego-nowotwory sutka i wątroby
Wpływ na przekazywanie sygnału:
-zakłócenia fosforylacji i defosforylacji czynników transkrypcyjnych katalizowanych przez fosfatazy, kinazy
-aktywowanie kinazy białek i czynnika transkrypcyjnego przez stres oksydacyjny
-procesy te mogą doprowadzić do apoptozy komórki
Wpływ na stężenie cząstek sygnalizujących
-wiele cząsteczek sygnalizujących to hormony, których stężenie regulowane jest na zasadzie sprzężenia zwrotnego
-estrogeny u samców powodują zanik jąder-hamowanie wydzielania gonadotropin
-insektycydy polichlorowe(ksenoestrogeny)-impotencja u pracowników produkcji
Zaburzenia aktywności komórek
Zaburzenia aktywności komórek pobudzany impulsami elektrycznymi
Modyfikacja poziomu neuromediatorów:
-hamowanie syntezy GABA
-hamowanie uwalniania Ach
-upośledzenie magazynowania NA, adrenaliny
-hamowanie aktywności esterazy Ach-pobudzanie cholinergiczne(pestycydy)
-hamowanie wychwytu NA-skurcz naczyń krwionośnych i wzrost ciśnienia (kokaina)
Interakcje ksenobiotyków z receptorami neuroprzekaźników:
-antagoniści i agoniści-łączenie z receptorem neurotransmiterów w miejscu wiązania naturalnego liganda
-aktywatory i inhibitory- łączenie w innym miejscu niż wiązanie liganda
-receptor opioidowy(agonista-morfina, antagonista-nalokson)
-receptor nikotynowy(agonista-nikotyna, antagonista-tubokuraryna)
Zaburzenia aktywności pozostałych komórek
-kom. Gruczołów wydzielania zewnętrznego(kontrolowane przez Ach): pobudzenie(insektycydy fosforoorganiczne, wzmożone wydzielanie śluzu), hamowanie(atropina-suchość)
Toksyczne uszkodzenia czynności życiowych komórek
Mechanizm działania zw. Uszkadzających syntezę ATP w mitochondriach:
-hamowanie oksydazy cytochromowej
-hamowanie zaopatrzenia w H łańcucha transportu elektronów
-blokowanie dostępu O2 do łańcucha transportu elektronów-modyfikacja, blokowanie hemoglobiny
hamowanie fosforylacji ADP-hamowanie syntezy ATP(DDT), obniżenie potencjału błony mitochondrialnej(kw. Benzoesowy)
Niewydolność procesów naprawczych:
-procesy ochronne i naprawcze: wiązanie z grupą SH, metalotioneiną(metale ciężkie), glutationem(wolen rodniki), antyoksydanty, mechanizmy naprawcze DNA i geny supresorowe
Hepatotoksyczność
Marskość wątroby-postępujące włóknienie miąższu wątroby, niszczące jego strukturę. Zastępowanie kom. tkanki łącznej, które burzą jego prawidłową budowę, doprowadzając do upośledzenia funkcji metabolicznych, utrudnienia dopływu żółci-nadciśnienie wrotne.
Czynniki: ksenobiotyki( arsen, etanol, wit. A, chlorek winylu)
Podział marskości: alkoholowa, zastoinowa, pozapalna, żółciowa, uwarunkowana genetycznie
Stłuszczenie wątroby-nadmierne gromadzenie tłuszczu, przy niedoborach białka, otyłości, wieńcówce, przyjmowaniu sterydów
Ksenobiotyki powodujące: etanol, tetraetylek węgla
Nekroza kom. Wątroby-śmierć martwicza komórek, stopniowa degradacja struktur komórkowych i dezintegracja błony komórkowej. Zawartość komórek przedostaje się do przestrzeni międzykomórkowej w odróżnieniu od apoptozy. Powoduje to reakcję zapalną.
Ksenobiotyki(acetaminofen, ekstazy, etanol, Cu)
Cholestaza-wzrost stężenia we krwi wszystkich składników żółci. Przyczyny- zaburzenia struktury hepatocytów, nowotwory.
Ksenobiotyki: cyklosporyna A, Mn, chloropromazyna, estrogeny
Nowotwory wątroby, przyczyny: wady genetyczne, zapalenie wątroby B i C, marskość
Ksenobiotyki (aflatoksyny, androgeny, chlorek winylu, ditlenek toru)
Przykłady mechanimzu hepatotoksycznego
-paracetamol po przedawkowaniu powoduje nekrozę hepatocytów, alkohol obniża dawkę toksyczną paracetamolu, odtrutka acetylocysteina
-CCl4- powoduje peroksydację lipidów, inhibicja cytochromu P450 obniża jego toksyczne działanie, a alkohol wzmacnia
-aflatoskyna B-łączy się z DNA
-falloidyna- z muchomora jadowitego i zielonego, uszkadza błonę komórkową, wiąże się z albuminami co zwiększa jej toksyczność
-alfa-amonityna- muchomor sromotnikowy, unieczynnia polimerazę RNA
-etanol- wraz ze wzrostem konsumpcji różne zmiany: stłuszczenie i zwłóknienie odwracalne i marskość nieodwracalna
Mechanizm działania:
-powstanie aldehydu octowego, który wiąże się z makromolekułami
-wytwarzanie przez cytochrom CYP 2E1 wolnych rodników powodujących peroksydację lipidów
-pobudzanie wydzielania endotoksyn przez bakterie G(-), które są pobierane przez komórki Kupffera-utlenianie mediatorów