Sulfonamidy.
Sulfonamidy zostały odkryte w 1935 roku przez Domagka, są związki syntetyczne, pochodne kwasu sulfanilowego, o działaniu bakteriostatycznym, ponieważ hamują wzrost bakterii, ale ich aktywnie nie zabijają, a mechanizm ich działania polega na blokowaniu syntezy kwasu foliowego w komórkach bakteryjnych, dokładniej działają one antagonistycznie w stosunku do kwasu paraaminobenzoesowego( PABA) potrzebnego bakteriom do syntezy kwasu foliowego, zahamowaniu ulegają więc wszystkie szlaki biochemiczne wymagające tego związku. Kwas foliowy jest niezbędny do syntezy nukleocytów purynowych, rozmnażania i wzrostu bakterii. Bakterie które same wytwarzają PABA są oporne na sulfonamidy. Sulfonamidy były najwcześniej odkrytą grupą środków przeciwbakteryjnych, zostały otrzymane w latach 30 XX wieku w rezultacie przypadkowego odkrycia, że syntetyczny barwnik o nazwie prontosil wykazuje aktywność przeciwbakteryjną. Wkrótce wyjaśniono że za przeciwbakteryjne działanie Pronntosilu odpowiedzialny jest jego składnik -sulfonamid.Jednym z najaktywniejszych okazała się sulfapirydyna, był to pierwszy skuteczny środek zastosowany przeciwko zapaleniu płuc, leczono nim Winstona Chuchila, kiedy zachorował poważnie w północnej Afryce podczas II wojny światowej. Obecnie ich znaczenie znacznie zmalało z powodu otrzymania związków bardziej aktywnych i mniej toksycznych.
Zakres działania sulfonamidów jest dość szeroki, działają na bakterie Gram -dodatnie i Gram - ujemne, jednak ich skuteczność jest różna w zależności od rodzaju bakterii. Nie działają na wirusy, grzyby, riketsje. Sulfonamidy działają także moczopędnie i hipoglikemicznie.
Obecnie sulfonamidy są stosowane znacznie rzadziej ze względu na małą skuteczność(występowanie oporności) zwłaszcza w stosunku do paciorkowców, gronkowców, dwoinki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, ziarenkowców z rodzaju Neisseria, pałeczek z rodzaju Shigella i Escheria coli.
Zasadniczo sulfonamidy są stosowane w leczeniu zakażeń układu moczowego, wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje gram- dodatnie lub Gram - ujemne (bakterie są klasyfikowane według ich kształtu- ziarniaki są kuliste, laseczki maja kształt pałeczek raz w zależności od tego, czy Gram dodatnie lub nie Gram- ujemne pozostają zabarwione fioletem metylowym, co odzwierciedla istotne róznice w budowie ścian komórek bakteryjnych).
Sulfonamidy podaje się najczęściej doustnie, a na ich skuteczność leczniczą w istotny sposób wpływa dawkowanie. Większość sulfonamidów dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (70-90%). Maksymalne stężenie we krwi sulfonamidu podanego po. występuje po 2-3 godzinach. Wyjątek stanowią sulfonamidy stosowane w zakażeniach przewodu pokarmowego, które praktycznie się nie wchłaniają np. sulfoguanidyna.
Sulfonamidy znajdują się w surowicy krwi w trzech postaciach:
w postaci wolnej; ta część leku wykazuje pełną aktywność bakteriostatyczną;
w postaci zawiązanej z albuminami krwi; ta część leku w danej chwili nie wykazuje działania farmakodynamicznego; można ją traktować jako ,,magazyn” leku, ponieważ sulfonamid może przejść z niej w postać wolną;
w postaci acetylowych pochodnych, nie wykazujących działania przeciwbakteryjnego.
Sulfonamidy łatwo przenikają przez błony biologiczne, a ich stężenie w tkankach i płynach ustrojowy wynosi ponad 50% stężenia we krwi, słabo przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego natomiast łatwo przez barierę łożyskową i np. po 3 godzinach stwierdzono we krwi płodu 50-80% ich stężenia we krwi matki. Sulfonamidy są metabolizowane w wątrobie, w której ulegają acetylacji, utlenianiu i sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Wydalają się w postaci wolnej i związanej przez nerki, przez przesączanie kłębuszkowe.
Wielokrotne chemiczne modyfikacje przyczyniły się do powstania wielu sulfonamidów o różnych właściwościach farmakokinetycznych. Zależnie od półokresu eliminacji, dzielimy sulfonamidy na;
Krótko działające, obecnie nie są stosowane, szybko wchłaniane i wydalane np. sulfafurazol,
Sulfonamidy o średnim czasie działania, należy do nich sulfametoksazol, wymaga stosowania dwóch dawek dziennie, łączy się z białkami w 65%, przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego, w moczu osiąga wysokie stężenie, najczęściej stosowany jako preparat złożony z trimetoprimem, nosi nazwę ko-trimoksazol.
O przedłużonym i długim działaniu, są to leki szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego, natomiast wolno wydalane, większość z nich silnie wiąże się z białkami, należy do nich sulfadoksyna, lek o bardzo długim czasie dzialania (okres półtrwania wynosi 120h), wymaga podawania 1 raz w tygodniu, stosowana w połączeniu z pirymetaminą(sulfadoksyna + pirymetamina =Fansidar)w leczeniu malarii opornej na inne leki.
Nie wchłaniane lub słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego,
działające bakteriostatycznie w jego świetle np. sulfoguanidyna, salfasalazyna. Sulfozalazyna(salicyloazosulfapirydyna)działa przeciwbakteryjnie, przeciwzapalnie, immunosupresyjnie, wchłania się w górnym odcinku przewodu pokarmowego, pod wpływem flory bakteryjnej jelita następuje rozerwanie wiązania azowego i wolna sulfapirydyna pojawia się we krwi, odpowiada ona za większość działań niepożądanych(nudności, bóle brzucha).drugi produkt kwas 5-aminosalicylowy jest częściowo wydalany z kałem. Sulfozalazyna stosowana wyłącznie w przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Crohna.
U chorych leczonych sulfazalazyną oprócz działań niepożądanych, typowych dla sulfonamidów może występować zółtopomarańczowe zabarwienie skóry i moczu, przejściowa oligospermia.
Sulfasalazyna (salazopiryna) tabl. 500mg; dawkowanie po. początkowo 1.0 g co 4-6h, potem co12h, czopki 500 mg. Może być również stosowana we wlewkach doodbytniczych. Podczas leczenia należy kontrolować obraz krwi, mocz, czynność wątroby.
5. Sulfonamidy do stosowania miejscowego, mogą występować w postaci maści, zasypek i roztworów, ich skuteczność jest jednak nieznaczna, przy czym często występują odczyny alergiczne. Do sulfonamidów do miejscowego stosowania zalicza się; Sufarinol- lek złożony mieszaniana sulfatiazolu i azotanu nafazoliny, stosowany w ostrych i przewlekłych nieżytach błon śluzowych nosa, zawiera w swoim składzie sulfatiazol, jeden z pierwszych sulfonamidów, obecnie nie stosowany. Sulfanizolon, krople do oczu, mieszanina sulfacetamidu i prednizonu, stosuje się w przewlekłym zapaleniu spojówek, nadtwardówki i twardówki, zwłaszcza wtedy, gdy oprócz zakażenia istnieje czynnik alergiczny. Sulfonamidem stosowanym miejscowo w postaci kropli do oczu jest sulfacetamid, ma zastosowanie w bakteryjnych zapaleniach spojówek, zapobiegawczo po urazach i oparzeniach gałki ocznej.
Wskazania :
Zastosowania sulfonamidów są znacznie ograniczone ich małą skutecznością. Są skuteczne w nokardiozie i wrzodzie miękkim. Zasadniczo stosowane są w leczeniu zakażeń dolnego odcinka dróg moczowych wywołane przez wrażliwe E.coli, Proteus Clepsiella, rzadziej stosowane w zapaleniu gruczołu krokowego, anginie.
Leczenie sulfonamidami powinno trwać przeciętnie od 5-10 dni, z zachowaniem charakterystycznego dla danego leku odstępu.
Przeciwwskazania:
Nadwrażliwość na sulfonamidy, niewydolność nerek i wątroby, ciąża, karmienie piersią, zmiany w układzie krwiotwórczym., niedobór kwasu foliowego. Nie podaje się także ich niemowlętom. W trakcie leczenia sulfonamidami zwłaszcza o przedłużonym działaniu nie należy się opalać, korzystać z solarium i naświetlania lampą kwarcową.
Działania niepożądane :Występują u ok. 1-15% leczonych sulfonamidami
Są liczne i różnorodne w zależności od leku i całkowitej dawki użytej podczas leczenia. Podczas leczenia i po leczeniu sulfonamidami może wystąpić granulocytopenia, trombocytopenia a nawet bardzo rzadko niedokrwistość aplastyczna, częściej po sulfonamidach o przedłużonym działaniu. Po zakończeniu leczenia wskazane jest wykonanie kontrolnego badania obrazu krwi. Opisywane dawniej uszkodzenia kanalików nerkowych (krystalizacja)obecnie występuje bardzo rzadko, jest to spowodowane faktem że przy nawet nieznacznej niewydolności nerek leki te nie są stosowane.
Często występują objawy uczuleniowe, najczęściej skórne jak zaczerwienienie, wysypka, uczulenie na światło. Najpoważniejszym powikłaniem po sulfonamidach jest zespół Stevensa- Johnsona, który może być przyczyną zgonu. Uważany jest on za odmianę rumienia wielopostaciowego z licznymi zmianami w obrębie błon śluzowych jamy ustnej, narządów płciowych, odbytu, nosa.
Sulfonamidy podawane doustnie mogą być przyczyną zmniejszenia łaknienia, nudności, wymiotów, biegunki. Sulfonamidy mogą być przyczyną bólów głowy, depresji, ataksji, zamroczeń podobnych do alkoholowych. Z tych względów w okresie leczenia nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych.
Nie ma odpowiednich testów w celu sprawdzenia uczulenia na sulfonamidy, należy przeprowadzić dokładny wywiad w kierunku poprzedniego stosowania tych leków.
W badaniach na zwierzętach wykazano że połączenie sulfonamidów z trimetoprimem wywołuje działanie teratogenne, z tego powodu nie powinno się stosować tych leków w ciąży.
Interakcje: Leki konkurujące o wiązania z bialkami, jak fenylobutazon, doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika), kumaryny, leki przeciwdrgawkowe nasilają działania sulfonamidów,
Pochodne kwasu p-aminobenzoesowego-leki miejscowo znieczulające np. procaina, benzokaina, tetrakaina działają antagonistycznie i znoszą działanie sulfonamidów, Nienarkotyczne leki przeciwbólowe o działaniu przeciwzapalnym np. indometacyna zwiększają toksyczne działanie sulfonamidów w stosunku do układu krwiotwórczego, wątroby i nerek. Podobnie działa alkohol wzmagając neurotoksyczne, hepatotoksyczne i nefrotoksyczne działanie sulfonamidów. Sufonamidy wzmagają działanie leków przeciwzakrzepowych-antykoagulantów.
Preparaty:
Sulfakarbamid
Urenil, tabl.500mg.
Sulfacetamid
Sulfacetamidum 10% krople do oczu(10ml)
Sulfacetamidum Natrium 10 % krople do oczu(12amp.0,5 ml)
stosowane w postaci roztworu w przewlekłych zapaleniach spojówek na tle bakteryjnym.
Sulfadiazinum argentum
Dermazin, krem(50 i 250g)
Sulfadikamid
Irgamid, 15% maść do oczu, 5 g.
Sulfafurazol
Amidoxal, tabl. 500 mg,zawiesina100g.
Najczęściej stosowany sulfonamid charakteryzujący się niską toksycznością, stosowany w zakażeniach dróg moczowych, znacznie rzadziej w zapaleniu płuc, gruczołu krokowego. W 80% wiąże się z białkami krwi a biologiczny okres półtrwania wynosi 3-7h. Podaje się go doustnie - pierwsza dawka 2-3g, następnie 1-1.5g co 4-6 h.
Sufoguanidyna
Sulfoguanidynum, tabl. 500mg.
Sulfametksydiazyna
Ultrax, tabl.500 mg, amp.5 ml.
Sulfafenazol
Sulfafenazol tab. 500mg.
Sulfathiazolum argentums
Argosulfan, 2% krem 40g. stosowany w oparzeniach
Sulfinpirazon
Anturan, draż.200mg.
Rabenid, draż.200 mg
Sulfarinol, krople do nosa, mieszaniana sulfatiazolu i azotanu nafazoliny, stosowany w ostrych i przewlekłych nieżytach błon śluzowych nosa.
Sulfanizolon, krople do oczu, mieszanina sulfacetamidu i prednizonu, stosuje się w przewlekłym zapaleniu spojówek, nadtwardówki i twardówki, zwłaszcza wtedy, gdy oprócz zakażenia istnieje czynnik alergiczny.
Do preparatów złożonych zaliczamy Kotrimoksazol, składa się z trimetoprimu i sulfametoksazolu (w stosunku 1: 5). Zakres działania kotrimoksazolu jest szeroki, hamuje rozwój bakterii Gram- dodatnich i Gram- ujemnch(Escheria coli, Salmonella, Shigella). Mechanizm działania leku jest złożony, wykazuje działanie synergistyczne, sulfametoksazol działa antagonistycznie w stosunku do kwasu paraaminobenzoesowego (PABA)natomiast trimetoprim hamuje reduktazę kwasy foliowego, w wyniku czego dochodzi do hamowania syntezy puryn w komórkach bakterii.
Kotrimoksazol działa więc bakteriostatycznie. Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego( powyżej 90%) i maksymalne stężenie we krwi występuje po 2-4 h po podaniu doustnym. Wydalanie następuje przez nerki. Stosowany jest w zakażeniach układu moczowego, oddechowego, pokarmowego, narządów płciowych, jako jeden z niewielu chemioterapeutyków skuteczny w zapaleniu gruczołu krokowego, ze względu na dobrą przenikalność tkankową. Skuteczny w leczeniu durów i paradurów. W dużych dawkach jest skuteczny w zakażeniach wywołanych Pnemocystis carinii u chorych na AIDS.
W przeciwieństwie do oporności na sulfonamidy, oporność na korimoksazol występuje rzadko. Nie można go podawać w przypadku uczulenia, uszkodzenia nerek i wątroby, uszkodzeniu układu krwiotwórczego. Nie podaje się go w ciąży ( potencjalne teratogenne działanie trimetoprimu) okresie karmienia oraz noworodkom.
Działania niepożądane: Występują często i są podobne do występujących po sulfonamidach.
Dawkowanie : Doustnie 960 mg.(2 tabl.) co 8-12 h dla dorosłych, 120- 480mg co 12h dla dzieci. Preparat stosuje się zwykle przez 7-10 dni.
Preparaty:
Biseptol, tabl. 120mg, 480 i 960 mg, amp.480mg/5ml, zawiesina 80 ml.
Bactrim, amp.3ml, 5ml.
Septrin, tabl.480mg.
Trimetoprim może być stosowany jako osobny lek w zakażeniach dolnego odcinka dróg moczowych ,durach i paradurach, działa przeciwbakteryjnie i przeciwpierwotniakowo.
Sulfony. Wykazują mechanizm działania podobny do sulfonamidów, są stosowane w leczeniu trądu (Mycobacterim leprae).Głównymi ich przedstawicielami są dapson (Dapson, Avlosulfon)oraz aldesulfon( Diasone).
Chemioterapeutyki stosowane w zakażeniach bakteryjnych
układu moczowego.
Zakażenia układu moczowego należą do częstych chorób. W przypadku schorzeń wywołanych bakteriami ze środowiska pozaszpitalnego, znacznie częściej( 30-krotnie) występują u kobiet i niewielka część przypadków stanowi poważny problem leczniczy. Częstsze występowanie infekcji układu moczowego u kobiet jest związane z budową anatomiczną, ułatwiającą kolonizację krocza i zakażenia wstępujące dróg moczowych florą jelitową. Zapadalność wzrasta z wiekiem. Infekcje te są rozpoznawane u 1% dziewczynek w wieku szkolnym i ok.10 % kobiet powyżej 60 roku życia. Mężczyźni rzadziej chorują, najwyższa zapadalność( 1% ) występuje u mężczyzn powyżej 60 roku życia i ważnym czynnikiem w tym przypadkach jest utrudnienie odpływu moczu spowodowane przerostem gruczołu krokowego.
Niektóre choroby np. cukrzyca zwiększają ryzyko infekcji układu moczowego, przypuszczalnie z powodu podwyższonej zawartości cukru we krwi. Utrudnienie odpływu moczu przez kamienie nerkowe jest także ważnym czynnikiem predysponującym do zakażeń.
U chorych hospitalizowanych do zakażeń dochodzi najczęściej w następstwie cewnikowania pęcherza moczowego. Zakażenia te dotyczą chorych osłabionych, są wywołane przez czynniki patogenne oporne na antybiotyki
( Proteus, Pseudomonas) i są poważnym problemem terapeutycznym.
Czynnikami etiologicznymi najczęściej są bakterie Escheria Coli ( 50-85% ) i Klebsiella Pnemoniae ( 8-13 % ). Zakażenia wywołują także bakterie Gram-dodatnie, takie jak Staphylococuss saprophiticus.
Objawy kliniczne zależą od tego czy zakażenie dotyczy dolnych dróg moczowych( ból lub uczucie pieczenia przy oddawaniu moczu, częste i nagłe parcie na mocz) czy tez górnych dróg moczowych( ból w okolicy lędźwiowej, gorączka, krwiomocz, mogą wystąpić nudności, wymioty)
Lekarz, który stawia rozpoznanie ostrego zakażenia nerek lub dróg moczowych po pobraniu próbki moczu, najczęściej nie może czekać na wyniki badania( rodzaj, liczbę i wrażliwość flory bakteryjnej) i zmuszony jest natychmiast wkroczyć z leczeniem. Rodzaj użytych leków zależy od stanu klinicznego chorego. Każdy antybiotyk, który jest wydalany przez nerki i na który są wrażliwe chorobotwórcze drobnoustroje może być stosowany bezpiecznie i skutecznie. W stanach lekkich lub średniociężkich stosuje się chemioterapeutyki; pochodne nitrofuranu które charakteryzują się różną kinetyką, stosowane są w zakażeniach dróg moczowych, przewodu pokarmowego i zewnętrznie. Pochodne nitrofuranu ulegają redukcji wewnątrz komórki bakteryjnej w wyniku czego powstają metabolity, które uszkadzają nić DNA. Nitrofurantoina(tabl.0,1g. stosowana od 50-100mg 4 x dziennie do 14 dni) jest to lek skuteczny w zwalczaniu zakażeń głównie dolnych dróg moczowych wywołanych wieloma drobnoustrojami,(E. coli, pałeczki Salmonella, Shigella, Campylobacter) podawana w dawce 100mg co 6 h. Po podaniu doustnym nitrofurantoina wchłania się szybko i prawie całkowicie skuteczne stężenie przeciwbakteryjne osiąga tylko w moczu. Najczęściej spotykanymi objawami niepożądanymi są nudności i wymioty, niekiedy pojawiają się skórne reakcje alergiczne. W testach na zwierzętach stwierdzono mutagenne i onkogenne działanie nitrofurantoiny, nie należy jej stosować u kobiet w ciąży, okresie karmienia i niemowląt. Nitrofurantoinę stosuje się w zakażeniu układu moczowego.
Furazydyna (Furagina tab. 50mg.) ma podobne, lecz silniejsze działanie od nitrofurantoiny, rzadziej daje objawy niepożądane. podawana zazwyczaj 100-200 mg co8 h.
Furazolidon(tabl.20 i 100mg, 0,33% zawiesina 4x 100mg) to pochodna nitrofuranu, stosowana w zakażeniach przewodu pokarmowego wywołana bakteriami Gram-ujemnymi (Salmonella, Shigella, E. coli) i Gram -dodatnimi( Streptococcus pyogenes i faecialis). Furazolidon słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, jest inhibitorem MAO, w czasie leczenia nie wolno stosować innych inhibitorów MAO, pokarmów zawierających tyraminę(czerwone wino, piwo, sery). Do leczenie ostrych i przewlekłych zakażeń przewodu pokarmowego stosowany jest także nifuroksazyd(Ercefuryl)w tabl. 0,1g, 200mg co 6h.
Nitrofural to pochodna furanu do stosowania zewnętrznego w stanach zapalnych skóry, może powodować reakcje alergiczne.
Pochodne nitromidazolu
Wprowadzone do wnętrza komórki ulegają redukcji i uszkadzają DNA przez wytwarzane w komórce metabolity nitromidazoli. Wykazują działanie pierwotniakobójcze oraz bakteriobójcze wobec drobnoustrojów beztlenowych. Stosowane są w leczeniu rzęsistkowicy, lamliazach i amebiazach. a także Helicobacter pylori.
Pochodne nitromidazolu według Klasyfikacji FDA ryzyka stosowania leków w czasie ciąży, należy do kategorii B. Oznacza to, że w badaniach na zwierzętach wykazano jego szkodliwe działanie dla płodu, jednak wpływ na ciążę człowieka nie jest potwierdzony w badaniach klinicznych. W związku z tym metronidazol jest przeciwwskazany w czasie ciąży.
Preparaty: Metronidazol, Tymidazol
Metronidazol po podaniu doustnym jest szybko i prawie w 80% resorbowany, często stosowany dożylnie, wiąże się z białkami osocza w 15-20 %, okres półtrwania wynosi 8-10 h, rozmieszcza się równomiernie w płynach ustrojowych, łatwo dociera do płuc, nerek wątroby i żółci.
Chinolony p/bakteryjne
Punktem uchwytu chinolonów jest bakteryjna gyraza DNA. Bakteryjny chromosom składa się ze spiralnej podwójnej nici DNA ,aby ta niż mogła pomieścić w maleńkiej komórce bakteryjnej musi ulec ciasnemu ale funkcjonalnemu pofałdowaniu, za ten proces jest odpowiedzialny enzym gyraza -tooizomraza. Chinolony są inhibitorami gyrazy i ingerują w istotne dla bakterii procesy życiowe. Podawane są doustnie, dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego.
I generacja
kwas oksolinowy, kwas pipemidowy, rozoksacyna
Przedstawicielami chinolonów jest Kwas nalidiksowy ( Newigramon kaps.500mg), dawka lecznicza wynosi 4,0 g/24 h, Kwas oksolinowy- (Gramurin tabl.250mg) i najaktywniejszy z tej grupy Kwas pipemidowy
(Palin.kaps200mg,tabl.powl.400mg).Leki te są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego, nie stosuje się go u kobiet w ciąży, noworodków i osób z uszkodzoną wątrobą i nerkami. Mogą powodować nudności, biegunkę, reakcje uczuleniowe, fotodermatozy, bóle i zawroty głowy.
II generacja
pefloksacyna (Abaktal) Stosowana jest głównie w zakażeniach dróg moczowych, gruczołu krokowego, kości i stawów. Działa toksycznie na wątrobę.
norfloksacyna (Nolicin) Jest najstarszym lekiem drugiej generacji fluorochinolonów. Działa niemal wyłącznie na bakterie Gram-ujemne.Stosowana jest w zakażeniach dróg moczowych, a także miejscowo w kroplach do oczu.
ofloksacyna (Tarivid, Oflodinex, Zanocin) wykazujący aktywność głównie wobec bakterii Gram-ujemnych, lecz o nieco słabszym działaniu od cyprofloksacyny. Wykazuje natomiast silne działanie w stosunku do bakterii z gatunku Chlamydia, co umożliwia stosowanie jej w zakażeniach miednicy mniejszej przez Chlamydia trachomatis. Nie wykazuje toksycznego działania na wątrobę, co odróżnia ją od większości chinolonów.
Obecnie wprowadzono do lecznictwa chinolony zaliczane do
III generacji (fluorochinolony)i IV generacji (naftyrydynochinolony).
Objawy niepożądane:
Działanie dyseptyczne, zaburzenia ze strony OUN, wybroczyny, zapalenie ścięgien, trombocytopenia
W niepowikłanych zakażeniach stosuje się umiarkowane dawki antybiotyku o szerokim spektrum działania najczęściej amoksycylina podawana doustnie lub
Kotrimoksazol podawany w dawce 480 mg. co 6-8 h.( nie podajemy kobietom przed 12 i po 28 tygodniu ciąży). Fluorochinolony lub cefalosporyny III generacji stosowane są w odmiedniczkowym zapaleniu nerek.
Tuberkulostatyki.
Gruźlica w wielu krajach jest chorobą o znaczeniu społecznym, wywołana przez bakterię Mycobacterium Tuberculosis. Czynnikami podwyższonego ryzyka zachorowalności na gruźlicę są złe warunki socjalno-ekonomiczne i przeludnienie miejsc zamieszkania. Źródłem zakażenia może być człowiek chory na gruźlicę. Prątki wraz z plwociną dostają się do powietrza podczas mowy czy kaszlu, do zakażenia dochodzi drogą kropelkową. Do objawów choroby zaliczamy kaszel, krwioplucie, popołudniowa gorączka, nocne poty, spadek masy ciała i ogólne złe samopoczucie. Zmiany chorobowe najczęściej obserwuje się w szczycie płuca ale każdy narząd może zostać zakażony. Proces chorobowy może obejmować nerki, szpik kostny, węzły chłonne, mózg, opony mózgowo-rdzeniowe. Choroba może dotyczyć więc różnych narządów, ale najczęściej płuc.
Leczenie; Era nowoczesnego leczenia gruźlicy zaczęła się w 1944 roku od odkrycia przez Schatza i Waksmana streptomycyny. Zasady leczenia są uwarunkowane swoistymi właściwościami prątków. Prątki należą do tlenowców, mają wolny metabolizm, dzielą się najwyżej raz na 20h,natomiast leki działają tylko na prątki aktywne metabolicznie.
Wcześnie wykryta gruźlica może być wyleczona u ponad 90 proc. chorych, u których zastosowano odpowiednie standardy terapeutyczne. Na podstawie wielu badań klinicznych powstały reżimy leczenia gruźlicy opracowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) oraz Międzynarodową Unię do Walki z Gruźlicą i Chorobami Płuc (IUATLD), które uzyskały powszechną akceptację. W wielu państwach powołano narodowe programy zwalczania gruźlicy w oparciu o program DOTS, czyli standardowego, krótkotrwałego, nadzorowanego leczenia, zalecany przez te organizacje. Od lat 90. XX wieku przez WHO jest propagowana strategia leczenia w skrócie nazywana DOTS (od ang. Directly Observed Treatment Short-course), która polega na prowadzenia nadzorowanego leczenia przez krótszy czas. Ta strategia spowodowała poprawę wyników leczenia i umożliwiła zapobieganie pojawianiu się lekooporności prątków (szczególnie w krajach afrykańskich). Według danych programu WHO rocznie leczonych jest tą metodą 3 mln osób, a w ciągu kilku lat przeleczono blisko 13 mln, w tym 7 mln obficie prątkujących.
Leczenie jest postępowaniem kompleksowym, zasadniczą rolę odgrywa chemioterapia. Z powodu szybkiego rozwoju oporności w leczeniu stosowane są zazwyczaj 3 a nawet 4 leki. Leczenie jest długotrwałe( minimalny czas leczenia to 6 miesięcy i może trwać od 9-12 miesięcy) wymaga od chorego cierpliwości i akceptacji niewygodnej, wielomiesięcznej kuracji oraz regularnego przyjmowania leków. Podstawą leczenia jest systematyczność, odpowiednio długi czas leczenia oraz stosowanie terapii skojarzonej. Leczenie przeprowadza się w 2 fazach. Przez pierwsze 2-3 miesiące prowadzone jest leczenie intensywne, polegające na stosowaniu antybiotyków przeciwprątkowych, są to leki bakteriobójcze i bakteriostatyczne w stosunku do prątka gruźlicy, mające na celu zahamowanie mnożenia się i zabicie szybko namnażających się prątków.
obecnie najczęściej wykorzystywane w leczeniu gruźlicy to;
etambutol zamiennie ze streptomycyna
Dla kobiet w ciąży zaleca się stosowanie izoniazydu, rifampicyny, etambutolu pirazynamidu, nigdy streptomycyny ze względu na jej działanie ototoksyczne.
Druga faza to leczenie podtrzymujące, które ma na celu podtrzymanie wyników terapii i zapobieganie nawrotom choroby, polega na stosowaniu dwóch leków: izoniazydu i ryfampicyny.
Leki przeciwprątkowe dzieli się na:
podstawowe-główne, do których zaliczamy;
-Izoniazyd ( hydrazyd kwasu nikotynowego) mechanizm działania leku nie jest do końca poznany, uważa się ze hamuje otoczkę prątka, uszkadzając ścianę komórki bakteryjnej. Lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, dobrze przenika do tkanek, stężenia lecznicze osiąga również w płynie mózgowo-rdzeniowym. Izonazyd jest najsilniej działającym lekiem tuberkulostatycznym, stosowanym we wszystkich postaciach gruźlicy. Podaje się go doustnie w dawce 5-10mg/kg masy ciała, praktycznie 300 mg na dobę a u dzieci 6mg/kg masy ciała na dobę.
Działania niepożądane występują rzadko, może wystąpić utrata łaknienia,
zaparcia, bóle głowy, oszołomienie, a także zapalenie nerwów obwodowych na skutek zaburzeń w przemianach witaminyB6. W celu uniknięcia objawów neurotoksycznych zapobiegawczo stosuje się wit. B 6. U osób starszych
może dojść do uszkodzenia wątroby. Przeciwskazany w ciężkich
uszkodzeniach wątroby i nerek. Izoniazyd obniża próg drgawkowy i dlatego jest przeciwwskazany w padaczce, chorobach psychicznych.
Jest to lek po zastosowaniu którego przez okres 6-12 tygodni zazwyczaj dochodzi do oporności prątków. Rozwój oporności znacznie opóźnia kojarzenie izonazydu z rifampicyną, pirazidamidem i etambutolem. Lek wywołuje ostrą nietolerancję alkoholu.
Preparat: Izoniazidum,tabl.50mg(300mg/24h)
Isozid, tabl.50mg,100mg,fiolk.0,5g
-Rifampicyna, półsyntetyczny antybiotyk z grupy rifamycyn, działa tuberkulostatycznie i bakteriobójczo w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i gram- ujemnych. Stosowany w leczeniu gruźlicy pozapłucnej,jego działanie polega na hamowaniu polimerazy RNA w komórce bakterii. Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, ale tylko po podaniu na czczo. Do działań niepożądanych zliczamy zaburzenia żołądkowo- jelitowe, upośledzenie czynności wątroby, bóle i zawroty głowy, skórne odczyny uczuleniowe. W czasie leczenie mocz, łzy , pot, ślina mogą zabarwiać się na kolor różowo-pomarańczowy. Lek w całości metabolizowany w wątrobie, zwiększa aktywność enzymów mikrosomalnych, przez co zwiększa metabolizm innych leków; przeciwcukrzycowych, glikozydów nasercowych, pochodnych kwasu barbiturowego, kortykosterydów, przeciwzakrzepowych i estrogenów, (zmniejszając działanie leków antykoncepcyjnych). Nie należy ich kojarzyć z antybiotykami -laktamowymi.
Dawkowanie; Rifampicynę podaje się doustnie, przeciętnie 600 mg na dobę, nie należy przekraczać dawki 900 mg.
Preparaty; Rifampicin, kaps.150 mg, 300 mg.
Rifamazid, kaps. (150 mg lub 300mg rifampiciny + 100 mg
lub150 mg izoniazydu.
-Rifabutyna. Antybiotyk zaliczany do rifamycyn, stosowany w zakażeniach prątkami atypowymi( oporne na rifampicynę). Podawany doustnie w dawce 300-600mg na dobę.
Preparat; Mycobutin,kps.150mg.
-Etambutol, zsyntetyzowany w 1961 roku, działa bakteriostatycznie na prątki gruźlicy, mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy kwasów nukleinowych. Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, nie przenika do płynu mózgowo-rdzenowego. Jest stosowany w leczeniu gruźlicy płucnej i pozapłucnej, w skojarzeniu z izoniazydem i rifampicyną.
Działa na prątki będące w fazie wzrostu i podziałów. Ze względu na działania niepożądane nie powinien być stosowany u chorych z zaburzeniami widzenia , może wywołać zapalenie nerwu wzrokowego. Najpoważniejszym jego działaniem rozpoczynające się zaburzeniami widzenia koloru zielonego i zmniejszeniem ostrości widzenia, zmiany te cofają się po odstawieniu leku. Dawkowanie: Doustnie, początkowo 25mg / kg mc., po 2 miesiącach dawkę zmniejsza się do 15 mg/kg mc.
Preparat; Ethambutol, kaps. 250mg.
- Pirazinamid, działa przeciwprątkowo wyłącznie w stosunku do
Mycobacterium tuberculosis, ze względu na przechodzenie do płynu
mózgowo- rdzeniowego jest stosowany w gruźliczym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, działa na prątki umieszczonewew nątrzkomórkowo.
Dawkowanie: Doustnie 20-35mg/kg mc.
Preparat; Pyrazinamid,tabl.500mg.
leki zastępcze (uzupełniające)
- Streptomycyna, antybiotyk aminoglikozydowy hamujący rozwój prątków gruźlicy, zwłaszcza w fazie wzrostu. Stosowana w gruźlicy płucnej i pozapłucnej, w dawce dobowej 750 mg-1g, najczęściej w skojarzeniu z izoniazydem.
Preparat; Streptomycinum, fiol.1g.
- Kapreomycyna, antybiotyk o budowie polipeptydowej, stosowany w przypadku oporności prątków na leki podstawowe, kojarzony z izoniazydem i etionamidem, wykazuje silne działanie nefro i ototoksyczne.
Dawkowanie: domięśniowo1g/ 24h.
Preparat; Capastat, fiol.1g
- Etionamid działa bakteriostatycznie, przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, stosowany w różnych postaciach gruźlicy, w przypadku oporności prątków na leki podstawowe. Z działań niepożądanych wywołuje zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, utrata łaknienia, nudnośći, wymioty, biegunki, ze stronu OUN - bezsenność, objawy psychotyczne. Lek podawany doustnie w dawce 500-1.o g na dobę.
Preparat; Etionamid.(Trecator) draż. 250mg
.
- Kwas p- aminosalicylowy, obecnie rzadko stosowany, przy oporności prątków na leki podstawowe, z powodu małej skuteczności i złej tolerancji przez chorych( zaburzenia żołądkowo- jelitowe, uszkodzenia nerek i wątroby) nie wolno podawać w nadczynności tarczycy.
Dawkowanie: doustnie 10-15g na dobę.
Preparat; PAS - Natrium, tabl. pow. 500 mg.
Ostatnio do leczenia wprowadzono jako leki uzupełniające chinolony fluorowane II generacji. Fluorochinolony są inhibitorami dwóch enzymów bakteryjnych wpływających na prawidłowe przestrzenne ukształtowanie DNA: gyrazy i topoizomerazy IV. II generacja (fluorowane chinolony stosowane w zakażeniach ogólnych):
Norfloksacyna (Nolicin)
Ofloksacyna (Floxal, Oflodinex, Tarivid, Zanocin)
Ciprofloksacyna (Cifran, Ciprinol, Ciprobay, Cipronex, Cipropol, Proxacin, Quintor)
Pefloksacyna (Abactal, Peflacine, Pefloksacyna)
Stosowanie w leczeniu gruźlicy kilku leków jednocześnie jest konieczne ze względu na występowanie lekooporności, najczęściej stwierdza się oporność prątków na streptomycynę i etambutol, stąd w polecanych zestawach leczniczych stosuje się te leki zamiennie.
Leki przeciwgruźlicze stosuje się w jednorazowej dawce dziennej -rano w czasie śniadania, jedynie rifampicyna powinna być stosowana na czczo
Leki działające na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy.
Zasadniczą rolą OUN, warunkującą homeostazę ustroju, jest odbiór bodźców środowiska zewnętrznego i wewnętrznego organizmu; dostosowane do siły i rodzaju bodźca reagowanie zwrotne oraz zapamiętywanie i przechowywanie śladów informacji wywoływanych bodźcami w postaci pamięci. Podstawową jednostką morfologiczną i czynnościową układu nerwowego jest komórka nerwowa zwana neuronem. Zbudowana jest z ciała komórki (perikarionu) i wypustek: jednego aksonu przewodzącego impulsy do ciała komórki na obwód i wielu lub jednego dendrynu przewodzącego impulsy do ciała komórki.
Przekaz informacji z neuronu do neuronu dokonuje się dzięki substancjom przekaźnikowym. Są to związki biologiczne czynne syntetyzowane w ciele komórkowym neuronu, skąd są transportowane wzdłuż aksonu do jego zakończeń i magazynowane w pęcherzykach synaptycznych. Podczas aktywacji neuronu, charakteryzującej się wystąpieniem potencjału czynnościowego, następuje - prawdopodobnie w skutek egzocystozy - uwalnianie przekaźników do szczeliny synaptycznej. Uwolnione neuroprzekaźniki wiążą się głownie z receptorami w błonie postsynaptycznej. Część tych związków jest transportowana z powrotem do neuronu w procesie wychwytu zwrotnego. Część neuroprzekaźników rozkładana jest enzymatycznie w szczelinie synaptycznej.
Substancje neuroprzekaźnikowe należą do związków o różnej budowie chemicznej. Najczęściej są to aminy: acetylocholina, aminy katecholowe ( adrenalina, noradrenalina), 5-hydroksytryptamina, lub aminokwasy, takie jak: kwas γ-aminomasłowy, kwas glutaminowy, czy kwas asparginowy.