Onkogeny i geny supresorowe guza
Typy zmian genetycznych wymienione w poprzednim fragmencie dzieli się na dwie klasy. Rezultatem tych zmian należących do klasy pierwszej w zmienionych genach nabywających nowe funkcje, których nie posiadają w normalnej wersji: są to mutacje typu gain-of-function. Zmiany klasy drugiej prowadzą do inaktywacji genu: są to mutacje typu loss-of-function. Mutacje gain-of-function uczestniczą w procesie kancerogenezy, aktywowany gen nazywany jest onkogenem a jego normalna wersja protoonkogenem. Mutacje loss-of-function w kancerogenezie dotyczą genów supresorowych.
Kiedy gen supresorowy funkcjonuje prawidłowo, zapobiega formowaniu nowotworu. Z sześciu typów zaburzeń wymienionych w poprzednim fragmencie, inaktywacja genów supresorowych guza występuje najczęściej w przypadku utraty wrażliwości na sygnały hamujące proliferację i w wyniku apoptozy.
Zaburzenia w komórkach płciowych i somatycznych
Na ogół aktywacja jednego z alleli protoonkogenu wystarcza do nadania komórce innych możliwości, podczas gdy do wywołania efektu genu supresorowego potrzeba aktywacji dwóch alleli. Zatem, onkogeny uczestniczące w tworzeniu nowotworów zwykle ulegają aktywacji w komórkach somatycznych a nie w komórkach płciowych, ponieważ obecność aktywowanego onkogenu w komórce płciowej zwykle wpływa na rozwój embrionu tak silnie, że prowadzi do śmierci zarodka.
W przeciwieństwie do tego, mutacja inaktywująca jednego z alleli genu supresorowego guza może być dziedziczona poprzez gamety, pomimo, że mogą się również pojawić w komórkach somatycznych. Heterozygoty pod względem tej mutacji znajdują się w zwiększonym stopniu zagrożenia rozwoju poszczególnych typów nowotworów, ponieważ do zajścia tego potrzeba mniej mutacji somatycznych, przekazują to zwiększone ryzyko potomstwu, które odziedzicza zmutowane allele. Jeden gen może być dotknięty mutacją zarówno w komórkach somatycznych i płciowych. To tłumaczy dlaczego podobne nowotwory występują w jednych rodzinach a w innych z mniejszą częstotliwością, właśnie ze względu na mutacje somatyczne.
Onkogeny i zmutowane komórkowe protoonkogeny
Podczas gdy geny ssaka w genomie retrowirusa (mutageneza poprzez inercję) dostarcza dowodu na genetyczne uwarunkowanie nowotworzenia, wykazano, że alteracje chromosomowe są odpowiedzialne za aktywację onkogenów. Rearanżacja genomu, amplifikacje i mutacje punktowe zmieniają regulację protoonkogenów. Zmiany te prowadzą do ilościowych lub jakościowych zmian funkcji białek regulatorowych i unieważnienia istotnych ścieżek regulacji.
Translokacje:
Rozległe zmiany w strukturze chromosomów takie jak translokacje mogą prowadzić do zmian ilościowych i jakościowych w protoonkogenach. Np. chłonniaka Burkita, nowotwór limfocytów B zawiera jedną z trzech translokacji chromosomowych, które prowadzą do nadekspresji protoonkogenu będącego homologiem wirusowego genu MYC. Translokacja zachodzi pomiędzy ramieniem długim chromosomu 8 a chromosomem 14 (90%), chromosomem 2 lub 22. Ludzki protoonkogen MYC zlokalizowano na ramieniu długim chromosomu 8. Loci genu MYC przeniesione zostało do regionów kodujący geny łańcuchów przeciwciał: chromosom 14- łańcuchy ciężkie, chromosom 2- łańcuch lekki kappa i chromosom 22- łańcuch lekki lambda. Ponieważ istotną funkcją limfocytów B jest produkcja przeciwciał, geny kodujące przeciwciała ulegają intensywnej transkrypcji w tych komórkach. Przełączenie genu MYC do promotora genu przeciwciała powoduje transkrypcję MYC znacznie intensywniejszą niż w limfocytach B, w których nie doszło do translokacji. Ponadto, w procesie translokacji zagubieniu ulegają regulatory hamujące transkrypcję. Zatem, zmieniony allel MYC powstaje w dużych ilościach gdy allel nieuszkodzony z poprawną regulacją jest wyciszony przez sprzężenie zwrotne ujemne.
Translokacje mogą również powodować zmiany w strukturze transkryptu. Powszechnie znany chromosom Philadelphia powstaje w wyniku translokacji pomiędzy chromosomem 9 a 22 i występuje u 90% pacjentów z białaczką szpikową. mRNA homologa 1 onkogenu wirusowej białaczki Abelsona, występującej u myszy, ulega modyfikacjom i zawiera sekwencje odpowiadające BCR (obszar z nagromadzeniem miejsc łamliwych), tworząc transkrypt BCR- ABL. Jako że gen ABL1 nie jest odseparowany od swoich obszarów regulacji, produkt genu zmutowanego powstaje w takim samym stopniu jak swój naturalny (wildtype) odpowiednik. Zatem, w odróżnieniu od białka MYC, które jest nadmiernie wytwarzane w formie naturalnej (wildtype), onkoproteina kodowana przez BCR- ABL posiada inna strukturę i funkcję. N koniec protoonkogenu ABL1 jest usuwany, białko kompleksowe BCR- ABL posiada zwiększoną aktywność kinazy tyrozynowej. Podczas gdy aktywacja onkogenów zależna od translokacji występuje głównie w białaczkach i chłoniakach i jest ogólnie przyjętym mechanizmem tworzenia się nowotworu, amplifikacja jest znacznie bardziej powszechnym zjawiskiem w nowotworach litych (rozwijających się w konkretnym organie).
Receptory powierzchniowe
Po związaniu czynnika wzrostu receptory powierzchniowe przekazują sygnały zewnątrzkomórkowe przez błonę komórkową poprzez aktywację kaskady reakcji biochemicznych. Mutacje genów kodujących cząsteczki powierzchniowe takie jak receptory czynników wzrostu mogą powodować wzrost ilości receptorów oraz ciągłe wytwarzanie niezależnych od ligandu sygnałów mitogennych. Np. EGFR jest receptorem kinazy tyrozynowej odgrywającym istotną rolę w rozwoju zarodkowym, gojeniu się ran i kancerogenezie. Wiązanie różnych ligandów (TGF- alfa, EGF) poprzez domenę zewnątrzkomórkową prowadzi do dimeryzacji receptora, aktywacji wewnątrzkomórkowej domeny o aktywności kinazy tyrozynowej i wiązania cytoplazmatycznych przekaźników. Obecnie wykryto trzy mechanizmy aktywacji genu EGFR w kancerogenezie: 1)delecja lub mutacja w N- końcowej domenie wiążącej ligand np. taka jak występująca w wirusowym onkogenie v- erb- b2 erytroblastycznej białaczki, który jest homologiem drugim wirusowego onkogenu, homologi onkogenu pozyskane z neuro/glioblastomy (ERBB2); 2) nadekspresja genu EGFR i równolegle stała obecność EGF i/lub TGF- alfa; 3)delecja w C- końcu receptora, która zapobiega ujemnej regulacji po związaniu z ligandem przez receptor.
Dodatkowo, inne kinazy tyrozynowe i serynowo/treoninowe, które nie są receptorami powierzchniowymi, również uważa się za onkoproteiny. Rodzina kinaz tyrozynowych Src (w tym rodzina Src, Abl i Fes) nie posiada komponentu zewnątrzkomórkowego, aktywacji ulega poprzez deregulację domeny kinazy tyrozynowej lub zmianę domen SH2 i SH3, umożliwiających utworzenie wiązania pomiędzy białkami. Serynowo/treoninowe kinazy onkoprotein powstają z Raf, białkowej kinazy C oraz rodzin Mos.