Farmakologia mięśni gładkich

• W mechanizm skurczu mięśni gładkich mogą być włączone następujące przekaźniki II rzędu: cAMP, cGMP, układ fosfatydyloinozytolu oraz jony Ca²⁺;

• Aktywacja cyklazy adenylowej i kumulacja cAMP w komórce prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich; aktywacja cyklazy guanylowej powoduje skurcz mięśni gładkich oskrzeli i rozkurcz mięśni gładkich naczyń; aktywacja fosfolipazy C uaktywnia układ fosfatydyloinozytoli; powstające metabolity (IP₃ i DAG) wchodzą w interakcje z jonami Ca²⁺ i uruchamiają mechanizm skurczu;

Leki zmieniające napięcie mięśni gładkich dzielimy na

• działające poprzez receptory

  • wzrost a1 – wzrost fosfolipazy C – wzrost IP3 i DAG

  • wzrost b2 – wzrost cyklazy adenylanowej – wzost cAMP – rozkurcz

  • wzrost D1 – wzrost cyklazy adenylanowej – wzorst cAMP – rozkurcz

• bezpośrednio wpływające na komórki mięśni gładkkich

  • spadek fosfodiesterazy – wzrost cAMP i cGMP - rozkurcz

Ze względu na miejsce działania leki wpływające na mięśnie gładkie dzielimy na:

1. leki rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli

2. leki rozkurczające lub kurczące mięśnie gładkie przewodu pokarmowego

3. leki rozkurczające lub kurczące mięśnie gładkie naczyń krwionośnych

4. leki kurczące lub rozkurczające mięśnie gładkie macicy

5. wpływające na czynność skurczową pęcherza moczowego – efedryna

Tabela: Środki rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli (broncholityki)

Rodzaj działania	Mechanizm działania	Grupa farmakologiczna	Przykłady substancji czynnych	Zastosowanie
Receptorowe	Pobudzenie receptora β2	β2 – adrenomimetyki	Salbutamol Fenoterol	Stany spastyczne oskrzeli
	Blokada receptora M	Parasympatykolityki	Ipratropium
	Blokada receptora H1	Antagoniści H1	Loratadyna Ketotifen
Pozareceptorowe	Hamowanie fosfodiesterazy	Metyloksantyny	Teofilina Aminofilina

Ketotifen – podwójny mechanizm działania, hamuje H₁ i hamuje uwalnianie histaminy z mastocytów (efekt po długim czasie);

Metyloksantyny

• naturalne: kofeina (pobudzenie mięśnia sercowego), teofilina (rozkurcz oskrzeli), teobramina

• półsyntetyczne i syntetyczne: aminofilina, diprofilina

Mechanizm działania:

• hamowanie aktywności fosfodiesterazy (akumulacja cAMP i cGMP);

• blokowanie receptorów adenozynowych (A₁ i A₂);

• zwiększenie uwolnienia endogennych katecholamin (pobudzenie ośrodka oddechowego i naczynioruchowego);A,NA,D

Metyloksantyny działają na serce – wzrost siły skurczu, stymulacja układu bodźco- przewodzącego;

Efekt farmakologiczny:

• rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli i naczyń tętniczych

• stymulacja OUN

• wzrost liczby uderzeń i siły skurczu mięśnia sercowego

• pobudzenie mięśnia sercowego

• działanie moczopędne (rozszerzają tętnice i następuje wzrost przesączania w kłębuszkach, hamują resorbcję zwrotną Na⁺ i H₂O z kanalików

Zastosowanie:

• leczenie stanów skurczowych oskrzeli (teofilina – astma oskrzelowa)

Tabela: Środki rozkurczające mięśnie gładkie przewodu pokarmowego

Rodzaj działania	Mechanizm działania	Grupa farmakologiczna	Przykłady substancji czynnych	Zastosowanie
Receptorowe	Blokada receptora M	Parasympatykolityki	Atropina Glikopyrolat Adyfenina Oksyfenonium	Stany spastyczne jelit (kolki)
	Pobudzenie receptorów opioidowych (μ i δ)	Niektóre opioidy	Loperamid Difenoksylat	Nadmierna perystaltyka (silne, długotrwałe biegunki)
Pozareceptorowe	Hamowanie fosfodiesterazy	Leki papawerynopodobne	Papaweryna Drotaweryna

Po morfinie (opioid) występują zaparcia najczęściej długotrwałe;

Pochodne izochinoliny:

• papaweryna

• drotaweryna

Mechanizm działania:

• hamują aktywność fosfodiesterazy

• prawdopodobnie blokują częściowo kanały wapniowe;

Efekt farmakologiczny:

• rozkurcz wszystkich mięśni gładkich

• papaweryna (i.v.) wydłuża okres refrakcji i zwalnia szybkość przewodzenia w układzie bodźco-przewodzącym serca;

Zastosowanie:

• stany skurczowe przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i układu moczowego

• stany skurczowe dróg moczowych

Tabela: Środki kurczące mięśnie gładkie przewodu pokarmowego

Rodzaj działania	Mechanizm działania	Grupa farmakologiczna	Przykłady substancji czynnych	Zastosowanie
Receptorowe	Pobudzenie receptora M	Parasympatykomimetyki	Karbachol Betanachol	Atonia przewodu pokarmowego
	Blokada receptora D2	Leki blokujące receptor D2	Metoklopramid Domperidon	Celem pobudzenia ruchów żołądka
Pozareceptorowe	-	-	-	-

Czynniki śródbłonkowe uczestniczące w regulacji funkcji mięśni gładkich naczyń krwionośnych:

Endotelina

• pobudzenie receptora ET_A – aktywacja fosfolipazy C – wzrost IP₃ i DAG – skurcz mięśni gładkich naczyń

• pobudzenie receptora ET_β – aktywacja fosfolipazy A – nasilenie syntezy tromboksanu i prostaglandyn – lokalne rozszerzenie naczyń

-

-

Tlenek azotu (NO)

Aktywuje cyklazę guanylową – zwiększenie stężenia cGMP – rozkurcz mięśni gładkich naczyń

Prostacyklina (eikozanoid)

Pobudzenie receptora IP – wzrost cAMP – rozkurcz mięśni gładkich naczyń

Działa przeciwstawnie do tromboksanu; hamuje agregację płytek;

Blokery kanałów wapniowych:

• nifedypina (działa na naczynia)

• nitrendipina (działa na naczynia)

• diltiazem (kanały wapniowe w sercu i naczyniach krwionośnych)

• werapamil (kanały wapniowe w sercu)

Mechanizm działania:

• blokują kanał wapniowy (głównie typu L) – zmniejszenie stężenia wolnych jonów wapnia w komórkach mięśni gładkich (głównie naczyń i serca) – zmniejszenie napięcia lub siły skurczu;

Efekt farmakologiczny:

• obniżenie ciśnienia tętniczego krwi

• rozszerzenie naczyń wieńcowych serca

• zmniejszenie kurczliwości i pobudliwości (diltiazem i werapamil) w mięśniu sercowym; zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego;

Zastosowanie:

• nadciśnienie;

• dusznica bolesna!!;

• arytmia

Tabela: Środki rozkurczające mięśnie gładkie naczyń krwionośnych

Rodzaj działania	Mechanizm działania	Grupa farmakologiczna	Przykłady substancji czynnych	Zastosowanie
Receptorowe bezpośrednie	Blokada receptora α1	α1 – antagoniści	Prazosyna	Nadciśnienie
	Pobudzenie receptora α2	α2- agoniści	Klonidyna (do obniżenia ciśnienia krwi)
	Pobudzenie receptora β	Niektóre β adrenomimetyki	Bametan Bufenina Izoprenolina
Receptorowe pośrednie (zmniejszenie poziomu mediatora)	Obniżenie poziomu NA	Sympatykolityki (nie stosowane w weterynarii)	Guanetydyna Rezerpina
	Brak mediatora dla receptora angiotensynowego	Inhibitory konwertazy angiotensyny	Kaptopril Enalapril Cizapril
pozareceptorowe	Blokada kanałów wapniowych	Blokery kanałów wapniowych	Nifedypina Nitrendipina
	Hamowanie fosfodiesterazy	Metyloksantyny	Pentoksyfilina
	Leki generujące NO	Azotyny i azotany	Nitrogliceryna	Choroba wieńcowa

Azotany i azotyny:

• nitrogliceryna

• diazotan izosorbitolu

• monoazotan izosorbitolu

Mechanizm działania:

• generują wolne rodniki azotynowe (NO) - uwalniany NO aktywuje cyklazę guanylową – wzrost cGMP – dochodzi do defosforylacji lekkich łańcuchów miozyny i zahamowania czynności skurczowych mięśni gładkich - rozkurcz mięśni gładkich

Efekt farmakologiczny:

• rozkurcz naczyń tętniczych i żylnych! (w tym wieńcowych)

• przerywanie skurczu naczyń wieńcowych (w niektórych typach dusznicy)

Zastosowanie:

• zapobieganie i leczenie dusznicy bolesnej

• leczenie stanów niedomogi sercowej (stany przedzawałowe, zawał, stany pozawałowe)

Tabela: Środki kurczące mięśnie gładkie naczyń krwionośnych

Rodzaj działania		Mechanizm działania	Grupa farmakologiczna		Przykłady substancji czynnych		Zastosowanie
Receptorowe		Pobudzenie receptora α1	α1 – agoniści		Katecholaminy Fenylefryna Metoksamina Metaraminol Nafazolina		Stany podciśnienia, lokalna anemizacja tkanki (zmniejszenie możliwości powstawania obrzęków
Tabela: Środki rozkurczające mięśnie gładki macicy (tokolityki)
Receptorowe	Pobudzenie receptora β2			β2 – adrenomimetyki		Izoksupryna Klenbuterol Fenoterol		Zapobieganie przedwczesnym porodom
	Blokowanie receptora M			Parasympatykolityki		Atropina Adyfenina Oksyfenonium		W bólach skurczowych
Pozareceptorowe	Hamowanie fosfodiesterazy			Leki papawerynopodobne		Papaweryna drotaweryna

Tabela: Środki kurczące mięśnie gładkie macicy (ekboliki)

Rodzaj działania	Mechanizm działania	Grupa farmakologiczna	Przykłady substancji czynnych	Zastosowanie
Receptorowe	Blokada receptora β	Β - adrenolityki	Propranolol	Przyspieszenie inwolucji
	Pobudzenie receptora oksytocynowego	Endogenny oktapeptyd	Oksytocyna (wykorzystywana do indukcji porodu)	Inicjacja porodu i laktacji; przyspieszenie inwolucji
	Pobudzenie receptorów dla prostaglandyn	Prostaglandyny (PGF2α, PGE)	PGF2α i jej analogi	Inicjacja porodu lub aborcji
Pozareceptorowe	?	Alkaloidy sporyszu	Ergotamina ergometryna	Krwawienia porodowe; atonie

ŚRODKI ROZKURCZAJĄCE MIĘŚNIE SZKIELETOWE

Mechanizm skurczu mięśni szkieletowych:

• pobudzenie nerwowe

• uwolnienie acetylocholiny do przestrzeni synaptycznej

• depolaryzacja błony postsynaptycznej

• powstanie potencjału czynnościowego mięśnia

• rozprzestrzenianie się pobudzenia przez system kanałów poprzecznych w mięśniu

• uwolnienie Ca2+ z reticulum endoplazmatycznych i połączenie z troponiną

• skurcz mięśnia

• repolaryzacja

Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe

• środki działające obwodowo

• środki działające ośrodkowo

• środki działąjące miotropowo

Środki działające obwodowo

• środki działające presynaptycznie

• środki działające postynaptycznie

  • wywołujące blok polaryzacyjny

  • wywołujące blok depolaryzacyjny

Środki działające presynaptycznie

• blokujące potencjał czynnościowy w motoneuronach

  • tetrodotoksyna, leki znieczulające miejscowo

• hamujące biosyntezę acetylocholiny w strukturach presynaptycznych

  • hemicholinium, jad pająka

• hamujące uwalnianie acetylocholiny

  • toksyna botulinowa, jad węży, brak Ca2+, nadmiar Mg2+ antybiotyki aminoglikozydowe

Leki działające postsynaptycznie wywołujące blok polaryzacyjny ( kuraryny)

• tobokuryna ( d-tobokuryna)

• dimetylotobokuryna

• alkuronium

• atakuronium

• cistrakuronium

• niwakurium

• pankuronium

• pipekuronium

• rokuronium

• wekuronium

• gallamina

Leki wywołujące blok polaryzacyjny:

Mechanizm działania:

• anatagonizm konkurencyjny z acetylocholiną

Antidotum

• inhibitory acetylocholinoesterazy

tab:pankuronium bromek i.v.

Gatunek	Daw.początkowa mg/kg
konie	0.06	40	0.01	Głównie z moczem ( metabolizowany w wątrobie)
bydło	0.04	40	0,008
Owce, kozy	0.025	45	0.005
swinie	0.1	30	0.02
psy	0.06	30	0.01

Tab: wekuronium bromek (i.v.)

gatunek	Dawka początkowa mg/kg	Czas działania (min)	Dawka podtrzymująca mg/kg	Droga eliminacji
konie	0.1	30	0.02	Z moczem 15% z żółcią 40 – 75% metabolizowane w wątrobie
owce	0.04	15	0.01
Psy, koty	0.1	25	0.02

Tab: gallaminy trójetylojodek I.v.

gatunek	Dawka początkowa mg/kg	Czas działania (min)	Dawka podtrzymująca mg/kg	Droga eliminacji
konie	1,0	20-25	0,2	Z moczem ( w całości w postaci niezmienionej)
bydło	0,5	30-40	0,1
kozy	0,4	Do 240
owce	0,4	Ponad 120
świnie	1,0	30	0,2
psy	1,0	30	0,2
koty	1,0	15-20	0,2

Leki wywołujące blok polaryzacyjny

Zastosowanie

• wyłączenie pracy mięśni oddechowych podczas operacji na klatce piersiowej

Działania uboczne

• niewydolność oddechowa

• spadek ciśnienia krwi,

• skurcz oskrzeli

Interakcje:

• wziewne środki znieczulające ogólnie, niektóre antybiotyki, leki miejscowo znieczulające, leki blokujące kanały wapniowe potęgują działanie

• inhibitory acetylocholinoesterazy działają antagonistycznie

Leki wywołujące blok depolaryzacyjny

• suksametonium/sykcynylocholina

• dekametonium

Mechanizm działania:

• wiążą się z receptorami nikotynowymi wywołując zmianę jego konformacji i otwarcie kanału jonowego ale przedłużająca się depolaryzacja prowadzi do szybkiego zablokowania przekaźnictwa nerwowo - mięśniowego

Gatunek	Dawka początkowa(mg/kg)	Czas działania ( min)	Metabolizm
konie	0,1	4-5	Rozkładane przez nieswoiste cholinoesterazy surowicy krwi
bydło	0,02	6-8
owce	2,0	2-3
świnie	0,3	2-5
psy	1,5	5
koty	1,0	4-5
naczelne

Wskazania do stosowania:

• krótkotrwałe zwiotczenie mięśni – intubacja

• przed zabiegami ortopedycznymi i badaniem radiologicznym

• farmakologiczne kładzenie przez zabiegami chirurgicznymi u koni

Działanie uboczne:

• bóle mięśniowe po zabiegach

• przedłużające się działanie

• hyperkaliemia i zagrożenie arytmi

• bradykardia

Leki obniżające napięcie mięśni szkieletowych

• o działaniu ośrodkowym

  • pochodne benzodiazepiny

    • diazeplam

  • gwajafenezyna/ eter glicerynowy gwajakolu

    • ( Myolaxin 15%)

• o działaniu miotropowym

  • dantrolen

Gwajfenezyna

eter glicerynowy gwajakolu

Myolaxin 15%

Działanie:

• przeciwbólowe

• uspokajające

• nasenne

• przeciwgorączkowe

• wykrztuśne

• zwiotczające mięśnie

  • selektywnie blokują przekaźnictwo impulsów nerwowych na poziomie interneuronów

• bakteriostatczne/bakteriobójcze

Zastosowanie

• jako środek miorelaksacyjny oraz uspokajający i ułatwiający kładzenie

• w premedytacji przed znieczuleniem ogólnym

• środek wykrztuśny

Dawkowanie

• konie

  • kładzenie 90 – 120 mg/kg

  • uspokojenie 50 mg/kg

• krowy

  • kładzenie 75 – 100 mg/kg

• pies

  • zatrucie strychniną 50 – 100 mg/kg

Działania niepożądane:

• wzrost ciśnienia tętniczego

• tachykardia

• hemoliza i leukocytoza

• hamowanie czynności motorycznej żwacza prowadzące do wzdęć

• zatrzymanie oddechów i zejście śmiertelne obserwuje się po 3- 4 krotnym przekroczeniu dawki