INTERFERON

INTERFERON

PEGYLOWANY W

PEGYLOWANY W

PRAKTYCE

PRAKTYCE

KLINICZNEJ

KLINICZNEJ

Andrzej Gładysz

Andrzej Gładysz

Katedra i Klinika Chorób

Katedra i Klinika Chorób

Zakaźnych AM we

Zakaźnych AM we

Wrocławiu

Wrocławiu

PRZESŁANKI DO

PRZESŁANKI DO

KLINICZNEGO STOSOWANIA

KLINICZNEGO STOSOWANIA

PEG IFN

PEG IFN

•

efekt farmakodynamiczny identyczny jak IFN

efekt farmakodynamiczny identyczny jak IFN

–

wzrost temperatury

wzrost temperatury

–

spadek liczby neutrofili i płytek

spadek liczby neutrofili i płytek

–

wzrost stężenia neopteryny i 2,5- oligosyntetazy

wzrost stężenia neopteryny i 2,5- oligosyntetazy

adenylowej (zależny od dawki)

adenylowej (zależny od dawki)

–

wyraźny spadek HCV

wyraźny spadek HCV

RNA po pierwszej dawce leku

RNA po pierwszej dawce leku

•

właściwości farmakokinetyczne

właściwości farmakokinetyczne

–

Stałe stężenie w ciągu 180h - spodziewana większa

Stałe stężenie w ciągu 180h - spodziewana większa

skuteczność

skuteczność

–

wygodne dawkowanie

wygodne dawkowanie

–

poprawa

poprawa

compliance

compliance

MONOTERAPIA PEG

MONOTERAPIA PEG

IFN

IFN

Badania kliniczne I/II fazy

Badania kliniczne I/II fazy

(

(

Schering

Schering

Plough 1999

Plough 1999

)

)

- dotyczyły 60 zdrowych ochotników i 64

- dotyczyły 60 zdrowych ochotników i 64

pacjentów z p wzw C

pacjentów z p wzw C

•

profil bezpieczeństwa i spektrum działań

profil bezpieczeństwa i spektrum działań

niepożądanych jak dla IFN alfa

niepożądanych jak dla IFN alfa

•

isototnie większa redukcja wiremii (HCV

isototnie większa redukcja wiremii (HCV

RNA) po 3 msc. terapii

RNA) po 3 msc. terapii

MONOTERAPIA PEG

MONOTERAPIA PEG

IFN

IFN

Średnia redukcja HCV RNA (log) w

Średnia redukcja HCV RNA (log) w

surowicy w 12 tygodniu leczenia

surowicy w 12 tygodniu leczenia

-4

-3

-2

-1

0

Intron A 3 MIU TIW
Pegintron 1,5 ug/kg QW

Stosowany lek

MONOTERAPIA PEG

MONOTERAPIA PEG

IFN

IFN

Badania kliniczne III fazy

Badania kliniczne III fazy

(Trepo i

(Trepo i

wsp.

wsp.

J Hepatol.

J Hepatol.

2000

2000

)

)

 

 
•

obejmowały 1219 uprzednio

obejmowały 1219 uprzednio

nieleczonych

nieleczonych

pacjentów

pacjentów

–

70% pacj.- genotyp 1, 75% HCV

70% pacj.- genotyp 1, 75% HCV

RNA> 2 mln kopii/ml

RNA> 2 mln kopii/ml

MONOTERAPIA PEG

MONOTERAPIA PEG

IFN

IFN

Badania kliniczne III fazy

Badania kliniczne III fazy

Pegintron 0,5 ug/kg QW

Pegintron 1,0 ug/kg QW

Pegintron 1,5 ug/kg QW

INTRON A 3 MIU
TIW

n=315

n=297

n=305

n=303

48 tygodni 24 tygodnie

biopsja

obserwacja

MONOTERAPIA PEG

MONOTERAPIA PEG

IFN

IFN

Badania kliniczne III fazy

Badania kliniczne III fazy

33

41

49

24

18

25

23

12

0

10

20

30

40

50

60

Pegintron 0,5

Pegintron 1,0 Pegintron 1,5

Intron A

EOT
EFU

% HCV RNA (-)

MONOTERPIA PEG

MONOTERPIA PEG

IFN

IFN

Badania kliniczne III fazy

Badania kliniczne III fazy

14

8

38

47

42

62

6

2

21

28

25

36

0

10

20

30

40

50

60

70

All

>2

<=2

All

>2

<=2

Pegintron
Intron A

Genotyp 1

Genotyp 2/3

% HCV RNA (-)

MO

MO

N

N

OTERAPIA PEG

OTERAPIA PEG

IFN

IFN

Działania niepożądane

Działania niepożądane

%

%

PegIntron

PegIntron

I

I

NTRON A

NTRON A

Odczyn w miejscu podania

Odczyn w miejscu podania

40

40

16

16

Gorączka

Gorączka

44

44

30

30

Drażliwość

Drażliwość

17

17

24

24

Utrata apetytu

Utrata apetytu

25

25

17

17

Zmęczenie

Zmęczenie

45

45

50

50

MONOTERAPIA PEG

MONOTERAPIA PEG

IFN

IFN

Podsumowanie

Podsumowanie
•

 

 

PEG IFN okazał się być bardziej

PEG IFN okazał się być bardziej

skuteczny – wyższy odsetek eliminacji

skuteczny – wyższy odsetek eliminacji

HCV RNA 

HCV RNA 

•

Trwały dobry efekt terapii – wciąż

Trwały dobry efekt terapii – wciąż

niezadowalający

niezadowalający

•

Profil bezpieczeństwa – zbliżony

Profil bezpieczeństwa – zbliżony

TERAPIA

TERAPIA

KOMBINOWANA – PEG

KOMBINOWANA – PEG

IFN+ RYBAWIRYNA

IFN+ RYBAWIRYNA

Badania kliniczne I/II fazy (

Badania kliniczne I/II fazy (

Glue i

Glue i

wsp.,Hepatology 2000

wsp.,Hepatology 2000

)

)

•

Farmakokinetyka PEG IFN nie

Farmakokinetyka PEG IFN nie

zmienia się po dołączeniu Ribawiryny 

zmienia się po dołączeniu Ribawiryny 

•

Brak nietypowych działań

Brak nietypowych działań

niepożądanych

niepożądanych

•

Bardzo dobry efekt w zakresie

Bardzo dobry efekt w zakresie

eliminacji HCV RNA

eliminacji HCV RNA

TERAPIA

TERAPIA

KOMBINOWANA – PEG

KOMBINOWANA – PEG

IFN+RIBAWIRYNA

IFN+RIBAWIRYNA

Badania kliniczne I/II fazy

Badania kliniczne I/II fazy

50

63

50

58

69

81

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0,35

0,7

1,4

Pegintron
Pegintron+rebetol

% HCV RNA (-) ER

TERAPIA

TERAPIA

KOMBINOWANA – PEG

KOMBINOWANA – PEG

IFN+ R

IFN+ R

Y

Y

BAWIRYNA

BAWIRYNA

Badania kliniczne I/II fazy

Badania kliniczne I/II fazy

0

44

42

17

53

60

0

10

20

30

40

50

60

70

0,35

0,7

1,4

Pegintron
Pegintron+rebetol

% HCV RNA (-) SR

TERAPIA

TERAPIA

KOMBINOWANA – PEG

KOMBINOWANA – PEG

IFN+ R

IFN+ R

Y

Y

BAWIRYNA

BAWIRYNA

Badania kliniczne III fazy (

Badania kliniczne III fazy (

Manns i wsp.

Manns i wsp.

Hepatology 2000

Hepatology 2000

)

)

•

O

O

bejmowały 1530 uprzednio nieleczonych

bejmowały 1530 uprzednio nieleczonych

pacjentów

pacjentów

 

 
•

G

G

enotyp 1 - 68%, HCV RNA> 2 mln

enotyp 1 - 68%, HCV RNA> 2 mln

kopii/ml – 68%

kopii/ml – 68%

 

 

TERAPIA

TERAPIA

KOMBINOWANA PEG

KOMBINOWANA PEG

IFN+R

IFN+R

YBAWIRYNA

YBAWIRYNA

Badania kliniczne III fazy

Badania kliniczne III fazy

biopsja

obserwacja

n=514

n=511

n=505

24 tygodnie

INTRON A +

REBETOL 1,000-

1,200 mg/d

3 MIU TIW (48

tygodni)

PegIntron + REBETOL

800 mg/d 1,5 mg/kg

QW (28 tygodni)

PegIntron + REBETOL

1,000-1,200 mg/d 1,5 mg/kg

QW (4 tygodnie) 0,5 mg/kg

QW (44 tygodnie)

24 tygodnie

24 tygodnie

TERAPIA

TERAPIA

KOMBINOWANA PEG

KOMBINOWANA PEG

IFN+R

IFN+R

Y

Y

BAWIRYNA

BAWIRYNA

Badania kliniczne III fazy

Badania kliniczne III fazy

Trwała eliminacja

Trwała eliminacja

HCV RNA (%)

HCV RNA (%)

PEG 1,5+R PEG 0,5+R

PEG 1,5+R PEG 0,5+R

IFN+R

IFN+R

Genotyp 1

Genotyp 1

42 (p=0,02) 34

42 (p=0,02) 34

33

33

Genotyp 2/3

Genotyp 2/3

82 80

82 80

79

79

Ogółem

Ogółem

54

54

(p==0.01) 47

(p==0.01) 47

47

47

TERAPIA

TERAPIA

KOMBINOWANA -

KOMBINOWANA -

PEG IFN+R

PEG IFN+R

YBAWIRYNA

YBAWIRYNA

•

Badania kliniczne III fazy

Badania kliniczne III fazy

Dawki R

Dawki R

y

y

bawiryny 10,6mg/kg/d

bawiryny 10,6mg/kg/d

 

 

Trwała eliminacja

Trwała eliminacja

HCV RNA (%) PEG 1,5+R

HCV RNA (%) PEG 1,5+R

PEG 0,5+R

PEG 0,5+R

I

I

FN+R

FN+R

Genotyp 1

Genotyp 1

48

48

34

34

34

34

Genotyp 2/3

Genotyp 2/3

88

88

8

8

0

0

80 

80 

Ogółem

Ogółem

61

61

48

48

47

47

TERAPIA

TERAPIA

KOMBINOWANA - PEG

KOMBINOWANA - PEG

IFN+R

IFN+R

YBAWIRYNA

YBAWIRYNA

Badania kliniczne III fazy

Badania kliniczne III fazy

Działania niepożądane

Działania niepożądane

– PEG IFN 1,5 ug+R

– PEG IFN 1,5 ug+R

vs

vs

IFN+R

IFN+R

•

Odsetek obj.rzekomogrypowych nieznacznie

Odsetek obj.rzekomogrypowych nieznacznie

wyższy (64

wyższy (64

vs

vs

60, 48

60, 48

vs

vs

33)

33)

•

Częściej konieczna redukcja dawki z powodu

Częściej konieczna redukcja dawki z powodu

neutropenii ( 21%

neutropenii ( 21%

vs

vs

8%)

8%)

•

Przerwanie leczenia z powodu działań

Przerwanie leczenia z powodu działań

niepożądanych tak samo często w obu grupach

niepożądanych tak samo często w obu grupach

TERAPIA

TERAPIA

KOMBINOWANA – PEG

KOMBINOWANA – PEG

IFN+

IFN+

RYBAWIRYNA

RYBAWIRYNA

•

Podsumowanie

Podsumowanie

 

 

Połączenie PEG IFN z rybawiryną - istotnie

Połączenie PEG IFN z rybawiryną - istotnie

wyższy odsetek eliminacji HCV RNA

wyższy odsetek eliminacji HCV RNA

vs

vs

IFN+r

IFN+r

y

y

bawiryna ( 61%

bawiryna ( 61%

vs

vs

48%)

48%)

 

 

Podobn

Podobn

e spektrum

e spektrum

działań niepożądanych i

działań niepożądanych i

zbliżony profil bezpieczeństwa

zbliżony profil bezpieczeństwa

 

 

Dawkowanie leków zależnie od masy ciała

Dawkowanie leków zależnie od masy ciała

zwiększa skuteczność terapii

zwiększa skuteczność terapii

TERAPIA

TERAPIA

KOMBINOWANA PEG

KOMBINOWANA PEG

IFN+R

IFN+R

Y

Y

BAWIRYNA

BAWIRYNA

•

PEG Intron –

PEG Intron –

dawka 1,5ug/kg, 1x w tyg.

dawka 1,5ug/kg, 1x w tyg.

 

 

a

a

mp. 50, 100, 150 ug

mp. 50, 100, 150 ug

•

R

R

E

E

BETOL – dawka 10,6 mg/kg/d

BETOL – dawka 10,6 mg/kg/d

 

 

Waga pacjenta(kg) dawka dzienna (mg)

Waga pacjenta(kg) dawka dzienna (mg)

liczba

liczba

kaps.

kaps.

<65

<65

8

8

00

00

4 (2+2)

4 (2+2)

6

6

5-85

5-85

1000

1000

5 (2+3)

5 (2+3)

>85

>85

1200

1200

6 (3+3)

6 (3+3)

PEG IFN –

PEG IFN –

PERSPEKTYWY

PERSPEKTYWY

STOSOWANIA

STOSOWANIA

•

P

P

acjenci z prawidłową aktywnością

acjenci z prawidłową aktywnością

A

A

l

l

AT

AT

 

 

•

Pacjenci z deficytami

Pacjenci z deficytami

immunologicznymi – zakażeni HIV,

immunologicznymi – zakażeni HIV,

dializowani,

dializowani,

p

p

o

o

transplantacjach

transplantacjach

•

Pacjenci uprzednio nieskutecznie

Pacjenci uprzednio nieskutecznie

leczeni (

leczeni (

non-responders, relapsers

non-responders, relapsers

)

)