Genetyczne podstawy

odporności

Układ odpornościowy =

immunologiczny

• Główne zadanie rozpoznanie obcych

antygenów i ich zniszczenie

• Antygen – to białko (polipeptyd),

rzadziej polisacharyd lub kwas
nukleinowy wywołujący reakcję
immunologiczną

Układ odpornościowy

Układ chroniący organizm przed

niepożądanymi czynnikami:

• Wirusami
• Bakteriami
• Grzybami
• Pasożytami
• Alergenami (pokarmowe, wziewne)
• Innymi białkami pochodzenia

zewnętrznego np. jad pszczoły

Odpowiedź immunologiczna na

antygen

Odpowiedź
humoralna

Odpowiedź
komórkowa

Rodzaje odporności

• Nieswoiste = wrodzone

mechanizmy obronne

Działają bezpośrednio po urodzeniu, chociaż
funkcje osłabione w porównaniu z dorosłymi i
nie zależą od antygenu

• Swoiste = nabyte mechanizmy obronne

Działające pod wpływem określonego
(swoistego, specyficznego) antygenu

Nieswoiste mechanizmy

obronne

• Bariery fizyczne

: skóra, śluzówki

• Bariery chemiczne

: kwas żołądkowy, enzymy

trawienne, wydzieliny skóry i błon śluzowych

• Komórki

: fagocyty (makrofagi)  fagocytoza i

zabijanie drobnoustrojów

• Czynniki humoralne

znajdujące się w surowicy i

wydzielinach (nie są przekazywane przez

łożysko !!):

– układ dopełniacza,
– białka wiążące mannozę
– opsoniny (przeciwciała naturalne, głównie IgM i IgA)
– laktoferyna
– lizozym (muramidaza): łzy, ślina, w surowicy (granulocyty)

Swoiste mechanizmy

obronne

Odporność

HUMORALNA

KOMÓRKOWA

Limfocyt B

Limfocyt T

Produkcja
przeciwciał
swoistych

Niszczenie zakażonej
komórki, aktywacja innych
komórek do niszczenia

Plazmocyty produkują
przeciwciała, które
swoiście łączą się z
antygenem

Patogen (bakteria)
przenika przez skórę
lub błony śluzowe

Atak
makrofagów
w
miejscu
infekcji

Antygeny
bakteryjne są
prezentowane na
powierzchni
makrofagów

Limfocyty
pomocnicze Th mają
na swojej
powierzchni
cząsteczki
(receptory), które
rozpoznają i łączą
się z antygenami
prezentowanymi
przez makrofagi

Limfocyty B
mogą łączyć się
z antygenami
bakteryjnymi
bezpośrednio

Limfocyty
pomocnicze Th
łączą się z
antygenami na
limfocytach B

Limfocyty pomocnicze
Th wydzielają
cząsteczki (cytokiny),
które powodują
dojrzewanie
limfocytów B w
plazmocyty

Plazmocyt
y

Komórki
pamięci –
limfocyty B

Limfocyty
B

Patogen
(bakteria)

Makrofagi

Limfocyt
Th

Miejsce
wiążąc
e
antyge
n

Przeciwciała
na
powierzchni
plazmocyta

Plazmocyty obecne we krwi produkują więcej niż
2000 przeciwciał/sek./plazmocyt

Komórki pamięci i przeciwciała krążą we krwi
gotowe do natychmiastowej reakcji w przypadku
powtórnej infekcji tym samym patogenem

• Przeciwciała = immunoglobuliny

produkowane przez limfocyty B
(plazmocyty) obecne we krwi,
chłonce i płynach tkankowych,
wydzielinach śluzowo-surowiczych
np. dróg oddechowych, przewodu
pokarmowego – tworzą

Odpowiedź humoralna

Budowa i właściwości immunoglobulin

4 łańcuchy polipeptydowe:

2 lekkie L (light),

2 ciężkie H (heavy)

połączone wiązaniami
dwusiarczkowymi

Wyróżniamy:

części zmienne (Fab)
i części stale (Fc)

Klasy przeciwciał

Wyróżniamy 5 klas przeciwciał (różnice w
budowie łańcucha ciężkiego):

IgM

IgG – cztery podklasy IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

IgA – 2 podklasy IgA1, IgA2

IgE

IgD

Rola przeciwciał

• IgM –

– przeciwciała tej klasy wytwarzane są w

początkowej fazie odpowiedzi immunologicznej

– Cząsteczki IgM tworzą pentamery – płatek śniegu

– Łączą się z antygenem fragmentem Fab –postać

kraba

– Mają niskie powinowactwo do antygenu, ale

wysoką awidność

– Fragmenty Fc aktywują dopełniacz i łączą się z

receptorami FcR na komórkach żernych

(makrofagach, granulocytach)

– IgM 100-400 razy efektywniej aktywuje

dopełniacz niż IgG

Rola przeciwciał

• IgG –

– przeciwciała tej klasy wytwarzane są w

późniejszej fazie odpowiedzi
immunologicznej

– Przeważają w surowicy krwi
– Maja wysokie powinowactwo do antygenu
– Fragmenty Fc aktywują dopełniacz i łączą

się z receptorami FcR na komórkach żernych
(makrofagach, granulocytach)

– Przenikają przez łożysko

Rola przeciwciał

• IgA –

– Organizm wytwarza więcej IgA niż innych

immunoglobulin razem wziętych

– Dorosły osobnik (70 kg) wytwarza dziennie 3 g IgG,

a do 9 g IgA

– IgA ma niski poziom w surowicy, ale jest to

immunoglobulina sekrecyjna (wydzielnicza)
wydzielana miejscowo na błonach śluzowych
układu pokarmowego, oddechowego, moczowo-
płciowego i różnych gruczołów

– przeciwciała tej klasy stanowią pierwszą linię

obrony

Rola przeciwciał

• IgE –

– Odgrywają główną rolę w reakcjach

alergicznych

– Alergen aktywuje produkcje IgE, która

łączy się z receptorem FcR na

komórkach tucznych

– Podwyższony poziom IgE stwierdza się

u osób z atopią

Mediatory reakcji
alergicznej:

•Histamina,
•Heparyna,
•Leukotrieny
•Prostaglandyny
•Cytokiny: TNF-
alfa, IL-4

Rola przeciwciał

• IgD–

– Rola mało poznana

– Występują podobnie jak IgM na

powierzchni limfocytów B, które nie

zetknęły się z antygenem

Przeciwciała

IgM

– nie przechodzi przez łożysko

noworodek donoszony – 10 % dorosłego
1 r.ż. - 75%
2 r.ż. – 100%

IgA

– nie przechodzi przez łożysko

noworodek donoszony – minimalna ilość
1 r.ż. - 20%
8 r.ż. – 50%

IgG

– przechodzi przez łożysko,

noworodek donoszony – poziom wartości matki

(aktywny transport od 3 m-ca ż. pł.)
wcześniaki – znacznie obniżony poziom

Geny immunoglobulinowe

Część zmienna łańcucha lekkiego kodowana jest przez 2 grupy
genów:

V (variable), J (joining)

Część zmienna ciężkiego łańcucha kodowana jest przez 3 grupy
genów:

V, D (diversity), J

Geny te we wszystkich komórkach z wyjątkiem limfocytów B i
plazmocytów oddalone są od siebie i od genu C – kodującego
część stała Ig

Źródła różnorodności przeciwciał –setki

milionów kombinacji

• Zmienność rekombinacyjna

– Ok. sto kilkadziesiąt genów V, ok. kilkadziesiąt dla D, kilka dla J

– Rekombinacja: 1gen V, 1 J, 1D poprzez delecję innych genów

• Zmienność na łączach

– Z jednego genu VDJ może powstać wiele różnych kombinacji dzięki

zmienności na złączach między tymi genami

– W wyniku łączenia się genów dochodzi do usunięcia ok. 20

nukleotydów i dodatkowo (bezmatrycowo !!!) doczepienia 15-20

nowych nukleotydów – powstają nowe geny

– Dołączanie nowych nukleotydów dzięki enzymowi – transferaza

nukleotydów terminalnych TdT (terminal deozynucleotidyl

transferase)

• Hipermutacje somatyczne

– Mutacje punktowe prowadzące do zmiany 1 aminokwasu

– Zachodzą w czasie namnażania się limfocytów B z komórek

pamięci

– Dotyczą 1% nukleotydów części zmiennej

– Namnażają się tylko te limfocyty, które mają najwyższe

powinowactwo do antygenu !!!! – tzw. selekcja

Rekombinacja Ig

Zmiana klas przeciwciał

• Pierwsze Ig wytwarzane przez limfocyty B

należą do klasy IgM

• Najpierw syntetyzowane są łańcuchy ciężkie,

a potem lekkie

• W cytoplazmie pojawiają się ciężkie łańcuchy

µ (prekursory limfocytów B)

• IgM pojawiaja się na powierzchni limfocyta B,

potem pojawiają IgD na powierzchni
limfocyta B

• IgM i IgD mają identyczne części zmienne Fab

IgM, IgD

IgG

cytokiny

Limfocyt

y

TH1

Limfocyt

y TH2

IL-12

IFN-
gamma

TNF-alfa

IL- 4

IL- 5

IL -13

Nacieki zapalne

Pobudzenie

limfocytów B

Limfocyt

y

Treg

TGF-beta1

IL-10

Pobudzenie

limfocytów B

Limfocyt

y

Th

IL-4

IL-
13

TGF-
beta

IL-
10

IFN-
gamma

IgE IgA

IgG

IgM IgD IgG

Wrodzone (pierwotne) niedobory

odporności

• Wrodzone defekty mogą dotyczyć

odpowiedzi komórkowej i/lub

humoralnej

• Objawy – podatność na zakażenia i

zahamowanie rozwoju fizycznego

• Rodzaje wrodzonych defektów:

– Niedobory (deficyty) wytwarzania

przeciwciał - 50%

– Niedobory odporności komórkowej - 40%
– Niedobory fagocytozy – 6%
– niedobory dopełniacza – 4%

Niedobory (deficyty) z przewagą

zaburzeń wytwarzania przeciwciał

• Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X

(agammaglonulinemia Brutona)

– Mutacja genu Btk (kinaza Brutona) – enzymu

– Kinaza jest niezbędna do wzrostu prekursorów limfocytów

B i ich dojrzewania

• Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie

recesywnie

• Selektywny niedobór IgA - najczęstszy 1:600 –

często brak objawów

• Niedobór ze zwiększonym stężeniem IgM

dziedziczony autosomalnie recesywnie (mutacja

genu dezaminazy – brak przełączania klas

przeciwciał)

• Niedobór ze zwiększonym stężeniem IgM zwiazany

z chromosomem X (mutacja genu kodującego

cząsteczki na limfocytach T) – brak pomocy

limfocytów T

Niedobory (deficyty) z przewagą

zaburzeń czynności limfocytów T

• Zespól DiGeorge’a

– Delecje w chromosomie 22
– Deformacje twarzoczaszki, wady serca
– Brak lub niedorozwój grasicy

– Grasica –narząd, w którym powstają i

dojrzewają limfocyty T

Niedobory (deficyty) o charakterze

mieszanym

• Zespół Wiskotta-Aldricha

– Dziedziczy się z chromosomem X
– Dominują krwawienia (trombocytopenia)

i ciężkie infekcje

• Cieżkie złożone niedobory odporności

–SCID (

s

evere

c

ombined

i

mmuno

d

eficiency)

• Leczenie ciężkich deficytów

odporności –

przeszczep szpiku

Przeszczep

izogeniczny

Przeszczep

autogeniczny

Przeszczep

allogeniczny

Przeszczep

ksenogenicz

ny

Główny układ zgodności

tkankowej

• Układ MHC – Major Histocompatibility Complex
• Antygeny odpowiedzialne za odrzucanie

przeszczepu nazwano antygenami zgodności
tkankowej lub antygenami transplantacyjnymi

• MHC – kodowany jest przez zespół genów
• Główny układ zgodności tkankowej człowieka –

układ HLA (human leukocyte antigen) – został
tak nazwany, bo po raz pierwszy antygeny
odkryto na leukocytach (krwinkach białych)

Układ MHC (HLA)

• MHC dzielą się na:

– MHC (HLA) klasy I – występują na

powierzchni wszystkich komórek
jądrzastych

– MHC (HLA) klasy II – znajdują się na

powierzchni komorek prezentujacych
antygen limfocytom T (limfocyty B,
makrofagi)

Układ HLA

• Zespół genów znajduje się na

chromosomie 6

• Obejmuje ponad 4 miliony par zasad,

zawiera ponad 100 genów

• Geny HLA charakteryzują wybitnym

polimorfizmem (każdy osobnik ma
inne cząsteczki HLA)

Dawca i biorca powinni być jak

najbardziej zbliżony układ HLA

• Tkanki z antygenami HLA traktowane

są jako obce i odrzucane

• Przeszczepy rodzinne –wysokie

prawdopodobieństwo zbliżonego
haplotypu

Powodzenie przeszczepu

• Dobór w zakresie MHC (zgodność

tkankowa)

• Zgodność w układzie grupowym krwi

(AB0)

GRUPY KRWI

Co to są grupy krwi ?

• Określone białka

występujące na
powierzchni
erytrocytów

• Dotychczas opisano

ok. 400 białek spośród
których najbardziej
znane są układy ABO i
Rh.

Układy grupowe krwi u

człowieka

Układ AB0

Geny AB0 determinują aktywność
enzymu – glukozylotransferazy, która
zmienia powierzchniowy antygen H

Glikoproteina H

0

A

B

Nie zmieniony antygen H

Antygen A + N-
acetylgalaktozamina

Antygen B + D-galaktoza

Genotyp a fenotyp układu

AB0

• Układ AB0 dziedziczy się wg praw

Mendla

• Geny A i B są dominujące w stosunku

do genu 0

• Geny A i B są kodominujące w stosunku

do siebie

• Wyróżniamy 4 główne grupy krwi:

A, B,

AB i 0

Układ ABO

• Cechą charakterystyczną układu AB0 jest

występowanie swoistych przeciwciał w

surowicy krwi skierowanych przeciwko

antygenom (białkom) tego układu

• Przeciwciała skierowane przeciwko

antygenom AB0 nazywane są

izoprzeciwciałami

• Izoprzeciwciała surowicze reagują z

antygenami na powierzchni powodując

zlepianie się krwinek czerwonych, czyli

aglutynację

Grupa krwi AB0

Fenotyp

Genotyp

Antygeny
krwinek

czerwonych

Przeciwciala w
surowicy

(izoprzeciwciał
a)

0

00

Brak

antygenu A i
B

Anty-A
Anty-B

A

AA
A0

Antygen A

Anty-B

B

BB
B0

Antygen B

Anty-A

AB

AB

Antygen A
Antygen B

Brak
przeciwciał
anty-A i anty-B

Badanie grup krwi

• Surowica wzorcowa: anty-A, anty-B,

anty-A i B

• Krwinki wzorcowe: A, B, 0
• Sprawdzamy na podstawie reakcji

aglutynacji – test aglutynacji

Badanie grup krwi

anty-A

Surowica wzorcowa

anty-B anty-A i B

Krwinki wzorcowe

0

A

B

Grupa krwi
A

• Pojawienie się aglutynacji badanych krwinek czerwonych z

surowicą zawierającą przeciwciała przeciwko antygenowi A

(przeciwciała anty-A) albo przeciwciała przeciwko

antygenowi B (przeciwciała anty-B), albo przeciwciała

zarówno przeciwko antygenowi A, jak i B (przeciwciała anty-

A+B) wskazuje, które z antygenów układu AB0 są na

krwinkach obecne. Brak aglutynacji oznacza brak danego

antygenu na krwinkach.

• W ten sposób określa się jedną z czterech głównych grup

krwi:

– grupę A - jeżeli zaszła reakcja aglutynacji badanych krwinek

tylko z surowicami zawierającymi przeciwciała anty-A,

– grupę B - jeżeli zaszła reakcja aglutynacji badanych krwinek

tylko z surowicami zawierającymi przeciwciała anty-B,

– grupę AB - jeżeli zaszła reakcja aglutynacji badanych krwinek z

surowicami zawierającymi przeciwciała anty-A i anty-B,

– grupę 0 - jeżeli nie doszło do aglutynacji z żadną z surowic

wzorcowych.

• Wykrycie regularnych przeciwciał anty-A lub anty-B w

badanej surowicy, za pomocą krwinek wzorcowych grupy A

lub B, potwierdza wynik oznaczenia.

Badanie grup krwi – test aglutynacji

Układ Rh

• W układzie Rh znajdują się 3 pary genów: C i

c, D i d oraz E i e, które są sprzężone ze
sobą

• Istnieje wiec 8 kombinacji genowych: cDE,

cde, CDe, cDE, Cde, cDe, cdE, cDE

• Geny układu Rh determinują powstawanie

antygenu D, C i E

• Wyróżniamy dwa fenotypy Rh+ (dodatni) i

Rh- (ujemny)

• Fenotyp Rh + i - dotyczy tylko antygenu D

Układ Rh

• Osoby Rh + mają antygen D na

krwinkach czerwonych

• Osoby Rh – nie mają tego antygenu
• W odróżnieniu od układu AB0 w

surowicy zdrowych osób Rh – nie
występują przeciwciała anty-D

Badanie grupy krwi Rh – test

aglutynacji

• Rutynowe oznaczenie grupy krwi w

układzie Rh sprowadza się do
wykazania obecności lub braku
antygenu D w badanych krwinkach
czerwonych za pomocą surowicy
wzorcowej, zawierającej przeciwciała
anty-D

Częstość występowania grup

krwi

WSKAZANIA DO WYKONANIA

BADANIA GRUP KRWI

• Konieczność przetoczenia krwi z powodu

nagłej utraty krwi

• Konieczność przetoczenia krwi w celu

leczenia niedokrwistości

• Przed każdym zabiegiem chirurgicznym, jeśli

przewiduje się utratę krwi w trakcie zabiegu

• Przewidywanie grupy krwi potomstwa
• Chęć zaspokojenia własnej ciekawości

Znaczenie grup krwi

•

W transfuzjologii

• W konflikcie serologicznym

• Dawniej w ustaleniu
ojcostwa

Transfuzje krwi

• Ustalenie grupy krwi AB0 i Rh biorcy
• Dawca zgodna grupa krwi z biorcą
• Przed podaniem krwi zawsze należy

wykonać próbę krzyżową

• Krwi nie można podać bez wykonania

próby krzyżowej !!!!!!

Próba krzyżowa

• Test aglutynacji: krew dawcy + krew

biorcy

• Sprawdzenie reakcji krzyżowej

pomiędzy surowicą dawcy i
krwinkami biorcy i odwrotnie

Ustalenie grup krwi u potomstwa

Rodzice

Potomstwo

0 i 0
0 i A
0 i B
A i A
B i B
A i B
0 i AB
A i AB
B i AB
AB i AB

0
0 lub A
0 lub B
0 lub A
0 lub B
0 lub A lub B lub AB
A lub B
A lub B lub AB
A lub B lub AB
A lub B lub AB

Dziedziczenie grup krwi – matka A, ojciec 0

A

0

00

A

0

00

A

0

00

X

A

0

0

0

P

Gp

F1

matk
a

ojciec

Jeżeli matka jest heterozygotą – połowa dzieci
będzie miała grupę krwi A, a połowa 0

Dziedziczenie grup krwi – matka A, ojciec 0

A

0

A

0

A

0

A

0

AA

00

X

A

0

A

0

P

Gp

F1

matk
a

ojciec

Jeżeli matka jest homozygotą – wszystkie
dzieci będą miały grupę krwi A

Dziedziczenie grup krwi – matka A, ojciec B

AB

B

0

A

0

00

A0

B

0

X

A

B

0

0

P

Gp

F1

matk
a

ojciec

Jeżeli obydwoje rodzice są heterozygotami to
dzieci mogą dziedziczyć każdą grupę krwi

Dziedziczenie grup krwi – matka A, ojciec B

AB

AB

A

0

A

0

AA

B

0

X

A

B

A

0

P

Gp

F1

matk
a

ojciec

Jeżeli jeden z rodziców jest homozygotą to
dzieci mogą dziedziczyć grupę krwi AB i grupę
krwi rodzica, który jest homozygotą

Dziedziczenie grup krwi – matka A, ojciec B

AB

AB

A

B

A

B

AA

B

B

X

A

B

A

B

P

Gp

F1

matk
a

ojciec

Jeżeli obydwoje rodzice są homozygotami to
dzieci mogą dziedziczyć tylko grupę krwi AB

Konflikt serologiczny

• Niezgodność w zakresie układu AB0

lub Rh między matką i płodem

• Na skutek niezgodności dochodzi do

uszkodzenia (hemolizy) krwinek
czerwonych płodu przez przeciwciała
matki i powstaje tzw. choroba
hemolityczna nowordków

Objawy choroby

hemolitycznej

• Ciężka niedokrwistość (anemia)

hemolityczna

• Powiększenie wątroby i śledziony (organy, w

których następuje nasilona erytropoeza)

• Niedokrwistość powoduje niedotlenienie

płodu – uszkodzenie mięśnia sercowego,

uogólniony obrzęk płodu, może

doprowadzic do obumarcia płodu

• Po urodzeniu – niedokrwistość z nasiloną

żółtaczką ( bilirubiny powstałej na skutek

rozpadu erytrocytów)

Konflikt w układzie AB0

• Dziecko ma grupę krwi A, B lub AB a matka

0

• We krwi matki znajdują się przeciwciała

anty-A i anty-B

• Przeciwciała anty-A i anty-B należą do

klasy IgM i nie mają zdolności
przechodzenia przez łożysko, dlatego w
większości konfliktów w układzie AB0 nie
dochodzi do uszkodzenia krwinek płodu i
konflikt jest bezobjawowy

• W przypadku mikrourazów łożyska może

dojść do przechodzenia przeciwciał anty-A
lub anty-B do krążenia płodu i uszkodzenia
erytrocytów płodu

• W takim przypadku objawy choroby

hemolitycznej mogą pojawić się już w
pierwszej ciąży, ale mają przebieg łagodny
(przedłużona żółtaczka okresu
noworodkowego, nieznaczna
niedokrwistość)

Konflikt w układzie AB0

Konflikt Rh

• Konflikt Rh ma miejsce, gdy matka jest Rh

ujemna, a dziecko jest Rh dodatnie, nie ma

konfliktu jeżeli matka i dziecko są Rh ujemni

lub Rh dodatni

• Rh ujemna matka nie ma przeciwciał anty-D,

wytwarza je dopiero wtedy gdy krwinki Rh+

(z antygenem D) dostaną się do jej

krwioobiegu

• Kiedy ma to miejsce ?

– Zazwyczaj podczas porodu

– Czasami mikrourazy łożyska w trakcie pierwszej

ciąży

– Poronienie pierwszej ciąży, zabieg amniopunkcji,

biopsji kosmówki

– Bardzo rzadko na skutek przetoczenia krwi Rh+

Konflikt Rh

• Gdy krwinki Rh+ dostaną się do

krążenia matki wytwarza ona
przeciwciała anty-D w klasie IgG

• Przeciwciała anty-D IgG wytwarzane

są przez bardzo długi okres (komórki
pamięci immunologicznej) i mają
zdolność przechodzenia przez łożysko
i niszczenia erytrocytów płodu

D

d

Rh+

D

d

Rh+

dd
Rh-

dd
Rh-

Rh
-

dd

Rh +
D

d

X

d

D

d

d

P

Gp

F1

matk
a

ojciec

Jeżeli ojciec jest heterozygotą to połowa
potomstwa jest narażona na konflikt Rh, jeżeli
jest homozygotą to wszystkie dzieci są
narażone na konflikt

Kto jest narażony na konflikt ?

• Matka Rh -, ojciec Rh +

Konflikt Rh

• Pierwsza ciąża nie jest nigdy zagrożona

pod warunkiem, że wcześniej nie było

poronień i przetaczania krwi niezgodnej

grupowo

• Podczas porodu matka uczula się na

krwinki płodu i zaczyna produkować

przeciwciała anty-D

• Druga i następne ciąże są coraz bardziej

zagrożone, aż do śmierci płodu włącznie

Zapobieganie konfliktowi Rh

• Od 1970 roku zaczęto stosować

immunoglobulinę (przeciwciała) IgG anty-Rh
(anty-D)

• Anty-D IgG działa wtedy, gdy matka nie

wytwarza własnych przeciwciał anty-D, tzn.
najpóźniej

do 72 h

po kontakcie z krwinkami

Rh+

• Zapobieganie- podanie i.m. (domięśniowe)

anty-D surowicy (immunoglobuliny,
przeciwciał) po porodzie , poronieniu,
amniopunkcji, biopsji kosmówki kobiecie Rh -

Działanie anty-D IgG

• Łączy się z krwinkami Rh+ i je

niszczy

• Organizm kobiety nie produkuje

własnych przeciwciał