Szpiczak plazmocytowy

Nowotwory z komórek plazmocytowych

1.

Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym

znaczeniu (MGUS)

2.

Szpiczak plazmocytowy (MM)

warianty:

– Szpiczak asymptomatyczny (smouldering myeloma)

– Niewydzielająca postać MM

– Białaczka plazmocytowa



Plazmocytoma



Szpiczak plazmocytowy odosobniony kości



Szpiczak plazmocytowy odosobniony

umiejscowiony poza układem kostnym

3

Choroby związane z obecnością depozytów

immunoglobin (pierwotna amyloidoza, choroba

łańcuchów lekkich lub ciężkich)

5

. Osteosclerotic myeloma (zespół POEMS)

Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym

znaczeniu

(MGUS)

Kryteria diagnostyczne:



Białko monoklonalne w surowicy <30g/l i



Liczba plazmocytów w szpiku <10% i małe

nacieczenie szpiku plazmocytami w

trepanobiopsji i



Brak typowych dla szpiczaka uszkodzenia

narządów i tkanek (

CRAB

)



Brak dowodów wskazujących na obecność

innej proliferacji B-komórkowej

Szpiczak bezobjawowy (smouldering

myeloma)

kryteria rozpoznania

1.

Obecność białka monoklonalnego w surowicy
lub moczu (>30g/l) i/lub

1.

Plazmocyty w szpiku 10% lub więcej oraz

1.

Brak objawów klinicznych szpiczaka, brak
uszkodzeń narządowych związanych ze
szpiczakiem (

CRAB

)

Szpiczak plazmocytowy objawowy

kryteria rozpoznania

1.

Obecność białka monoklonalnego w surowicy

lub moczu (zwykle IgG >30g/l, IgA >25g/l,

łańcuchy lekkie w moczu >1g/24h)

1.

Klonalne plazmocyty w szpiku lub

plazmocytoma (zwykle >10% plazmocytów

w szpiku, ale może być mniej)

1.

Uszkodzenia narządowe związane ze

szpiczakiem (

CRAB

)

A

k

ty

w

a

c

ja

o

s

te

o

k

la

s

tó

w

Uszkodzenie kości

Uszkodzenie nerek

Kreatynina



Wapń



Złamania

patologiczn

e

Upośle

dzenie

hema

topoe

zy

N

is

ka

er

yt

ro

p

oe

ty

n

a

Niedokrwist

ość



C

alcium (wapń):

– podwyższenie stężenia wapnia >0.25 mmol/l powyżej

górnej wartości referencyjnej lub > 2.75 mmol/l i/lub



R

enal insufficiency (niewydolność nerek):

– kreatynina >173 mmol/l i/lub



A

nemia (niedokrwistość):

– stężenie Hg 2 g/dl poniżej dolnej wartości

referencyjnej lub Hg <10 g/dl i/lub



B

one lesions (uszkodzenie kości): zmiany osteolityczne

lub osteoporoza ze złamaniami kompresyjnymi i/lub



Inne:

• zespół nadlepkości,

• amyloidoza,

• Nawracające infekcje bakteryjne (> 2 infekcji w

ciągu ostatnich 12 miesięcy)

Szpiczak mnogi - epidemiologia

1% wszystkich nowotworów

13% nowotworów hematologicznych

średni wiek 68 lat

4 zachorowania na 100 000 mieszkańców

rocznie

częściej chorują mężczyźni

Szpiczak plazmocytowy - patogeneza



Zmiany kostne

– Rozrost komórek plazmocytowych w

obrębie szpiku (żebra, kręgosłup) oraz
cytokiny stymulujące osteoklasty (

IL1, TNF, IL6

- czyli OAF- osteoclast activating factor

)

– Zmiany osteolityczne
– Złamania, bóle kostne nasilające się przy

ruchu, neuropatia (złamania kompresyjne)

– Hiperkalcemia

Szpiczak plazmocytowy – obraz kliniczny

Częstsze infekcje

– spadek odporności humoralnej

• (

hipogammaglobulinemia prawidłowych Ig na skutek

tłumienia produkcji oraz zwiększonego katabolizmu
immunoglobulin

)

– częstsze infekcje

• (

płuca – Str. Pnem., Staph., Klebs.; nerki – E.coli

)

– prawidłowa odpowiedź komórkowa
– spadek aktywności lizozymu oraz gorsza

migracja granulocytów

– upośledzenie funkcji dopełniacza

Szpiczak plazmocytowy – obraz kliniczny



Nerki

– gorsza funkcja nerek (u 25% niewydolność)
– Przyczyny
– o       hiperkalcemia,
– o       nawracające infekcje dróg moczowych
– o       hiperurikemia,
– o       nacieczenie szpiczakowe
– o       odkładanie amyloidu w kłębkach
– o       tubulopatia z powodu łańcuchów lekkich

nephritis interstitialis

- Objawy

 nieselektywny białkomocz
        zmniejszona luka anionowa (białko- kation)
        retencja chlorków
        psudohiponatremia (dużo białka w surowicy)
        odwodnienie

Szpiczak plazmocytowy obraz kliniczny



Zaburzenia hematologiczne

– Niedokrwistość

• normocytowa (supresja przez cytokiny i same

plazmocyty) z nieznaczną hemolizą

• megaloblastyczna (niedobór B12 oraz kwasu

foliowego

– Leukopenia (rzadko)
– Małopłytkowość (rzadko)
– Hemostaza - gorsza funkcja płytek oraz

interakcja z czynnikami krzepnięcia

– Objaw Raynaud (krioglobuliny)
– Zespół nadlepkości (zwłaszcza przy IgM,

IgG3, IgA)

Diagnostyka szpiczaka

Szpiczak plazmocytowy - diagnostyka



Morfologia + rozmaz (brak plazmocytów, jeśli> 2000

plazmocytów/ ml białaczka plazmatycznokomórkowa)



Wysokie OB o małej amplitudzie np. 103/132



Biopsja aspiracyjna szpiku – z reguły > 10 %

plazmocytów



Trepanobiopsja



Cytogenetyka (klasyczna+FISH)



Immunofenotyp komórek szpiku



Badanie ogólne moczu



Badania biochemiczne (Ca, LDH, 2 mikroglbulina,

CRP, białko całkowite, kreatynina)



Elektroforeza oraz immunfiksacja białek surowicy i

moczu



Badania obrazowe kości

– Rtg

– Rezonans magnetyczny

– PET

Szpiczak plazmocytowy-rodzaje białka

monoklonalnego



IgG – 50%



IgA – 20%



Choroba lekkich łańcuchów – ok. 20%



IgD, IgE, IgM, postać biklonalna <

10%



Szpiczak niewydzielający 3%

Określenie masy guza

wg Durie i Salmon

I MAŁA MASA NOWOTWORU ( <0,6 x 10

12

komórek/m

2

)

wszystkie poniższe kryteria
a)      Hgb > 12g/dl
b)      Ca < 2,75 mmol/l
c)      Rtg bez zmian lub pojedyncze ognisko
d)      Białko M < 50g/l (IgG); < 30g/l (IgA); łańcuchy lekkie

w moczu < 4g/24h

II POŚREDNIA (0,6 x 10

12

komórek/m

2

– 1,2 x 10

12

komórek/ m

2

)

inne objawy niż w I i III

III DUŻA (>1,2 x 10

12

komórek/m

2)

jedno z poniższych
a) Hgb < 8,5 g/dl
b)      Ca > 2,75 mmol/l
c)      Rtg zaawansowane zmiany osteolityczne
d)      Białko M > 70g/l (IgG); > 50g/l (IgA); łańcuchy lekkie

w moczu > 12g/24h

Szpiczak plazmocytowy podklasyfikacje



Podklasyfikacja
A - kreatynina < 2 mg/dl
B – kreatynina > 2 mg/dl

Międzynarodowy system prognostyczny

(ISS)



I

2 mikroglobulina <3,5 mg/l

albuminy >3,5g/l

średnie przeżycie 62 miesiące



II stężenie inne niż w I i III

średnie przeżycie 44 miesiące



III 2 mikroglobulina >5,5 mg/l

średnie przeżycie 29 miesiące

Szpiczak plazmocytowy - leczenie

1.

Leczenie choroby nowotworowej

1.

Leczenie powikłań:

1.niewydolności nerek
2.hyperkalcemii,
3.uszkodzenia struktury kostnej
4.zaburzeń neurologicznych
5.zespołu nadlepkości
6.niedokrwistości
7.zakażeń

Objawowy

szpiczak plazmocytowy

Leczenie piewszoliniowe

w Polsce

Chorzy

poniżej 65

roku życia

bez chorób towarzyszących

Chorzy

powyżej 65

roku życia

choroby towarzyszące

Intensywna redukcja masy guza (

CTD

)

Chemioterapia redukująca

aktywność choroby (

MPT

)

Przeszczepienie autologiczne

(

Melfalan 200

)

Leczenie podtrzymujące (

Talidomid

)

Leczenie podtrzymujące (

Talidomid

)

Talidomid

Talidomid

nowy (stary) lek

nowy (stary) lek

Talidomid

mechanizm działania

Talidomid objawy uboczne



Wady rozwojowe

Wady rozwojowe



Neuropatia

Neuropatia



Powikłania zakrzepowo- zatorowe

Powikłania zakrzepowo- zatorowe

Naturalny przebieg szpiczaka
plazmocytowego…?

Historia „rewolucji”

1964

CYCLOFOSFAMID

1984

VAD

1999

TALIDOMID

2005

LENALIDOMID

2008

VMP

RADIOTERAPIA

1924

MP

1969

autoPBSCT

1986

BORTEZOMIB

2003

BORTEZOMIB+DOXIL

2007

1964

1984

1999

2005

2008

1924

1969

1986

2003

2007

wznowa / progresja/oporność

leczenie w Polsce



Bortezomib (Velcade

Bortezomib (Velcade

®

®

)

)



Lenalidomid (Revlimid

Lenalidomid (Revlimid

®

®

)

)

Bortezomib hamuje proteasom

Bortezomib objawy uboczne



Neuropatia

Neuropatia



Upośledzenie funkcji szpiku

Upośledzenie funkcji szpiku

Lenalidomid

nowy lek immunomodulujący

Lenalidomid

objawy uboczne



Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Powikłania zakrzepowo-zatorowe



Mielosupresja

Mielosupresja



Zmiany skórne

Zmiany skórne



Ze względu na ryzyko wad wrodzonych w

Ze względu na ryzyko wad wrodzonych w

USA funkcjonuje system kontroli

USA funkcjonuje system kontroli

RevAssist

RevAssist

SM

SM

Nowe leki w trakcie badań klinicznych



Nowe inhibitory proteasomu:

Nowe inhibitory proteasomu:

–

Carfilzomib

Carfilzomib

–

Salinosporamid A

Salinosporamid A



Nowe leki immunomodulujące

Nowe leki immunomodulujące

–

Pomalidomid

Pomalidomid



Nowe związki alkilujące

Nowe związki alkilujące

–

Bendamustyna

Bendamustyna



Przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne

–

Elotuzumab

Elotuzumab

–

Situximab

Situximab



i ponad 100 innych …

i ponad 100 innych …

Szpiczak plazmocytowy – leczenie

wspomagające



Radioterapia - miejscowe działanie

przeciwbólowe



Bifosfoniany



Antybiotykoterapia profilaktyczna

Rzadkie manifestacje kliniczne szpiczaka

plazmocytowego



Szpiczak niewydzielający

(3%)

– Brak białka monoklonalnego zarówno w moczu jak i w surowicy zarówno w

elektroforezie jak i immunofiksacji

– Leczenie i rokowanie jak u chorych ze szpiczakiem wydzielającym



Odosobniony szpiczak kostny

(3-5%)

– Pojedynczy obszar destrukcji kości wynikający z nacieku szpiczakowego

– Szpik kostny bez nacieczenia

– Brak CRAB

– Leczenie: radioterapia



Szpiczak odosobniony pozakostny

– Nacieczenie szpiczakowe poza szpikiem kostnym

– Brak zajęcia szpiku

– Brak CRAB

– Leczenie: radioterapia



Białaczka plazmatycznokomórkowa

– Szpiczak plazmocytowy z obecnością krążących plazmocytów w krwi

obwodowej (pierwotnie lub wtórnie jako transformacja wcześniej

rozpoznanego szpiczaka „klasycznego”)

– Obecność conajmniej 2 x 10

9

/l lub 20% krążących plazmocytów w krwi

obwodowej

– Złe rokowanie

– Leczenie: agresywna chemioterapia