Indywidualizacja leczenia

Indywidualizacja leczenia

hipolipemizującego –

hipolipemizującego –

perspektywy 2010

perspektywy 2010

Gorzów,29.10.2010

●

ChNS, cukrzyca, ciężka HLP

●

Prewencja pierwotna – dużego i małego
ryzyka

●

Ostry zespół wieńcowy

●

Udar mózgu

●

Nadciśnienie tętnicze

●

Cukrzyca

●

Ciężka hipercholesterolemia

●

Ludzie starsi

●

Przewlekła choroba nerek

●

Aterogenna dyslipidemia

●

Ciężka hipertrójglicerydemia

Algorytm postępowania z lipidami

(ESC,2007)

Rozpozn

ana

ChSN*

DM typ 2 i

1 z

mikroal-

buminurią

Ciężka

HLP

●

LDL-C <

2,5

mmol/l (~

100

mg/dl) lub <

2

mmol/l (~

80

mg/dl), jeśli

możliwe

●

Porada nt. diety i aktywności fizycznej oraz kontrola wszystkich

czynników

ryzyka

●

Statyny dla wszystkich pacjentów z ChSN i większości chorych

na cukrzycę

ChSN

: choroba wieńcowa, niedokrwienny udar mózgu, choroba tętnic

obwodowych

Osoby bez ChNS, cukrzycy lub ciężkiej hiperlipidemii

(„zdrowi”)

Ryzyko

SCORE<

5

%

TC≥

5

mmol

/l

Ryzyko

SCORE

≥

5

%

TC≥

5

mmo

/l

●

Postępowanie
nie
farmakolo-
giczne aby
osiągnąć:

●

TC <

5

mmol/l i

●

LDL-C

<

3

mmol/l

●

Regularna

kontrola co
rok

●

Lipidogram

●

Postępowanie nie

farmakologiczne
przez 3 miesiące

●

Ponowna ocena ryzyka SCORE

i
oznaczenie lipidów na czczo

●

Cel: LDL-C<

2,5

mmol/l
lub <

2

mmol/l, jeśli

możliwe

●

Postępowanie

nie farmakologiczne
+

●

Rozważyć

farmakoterapię

Ryzyko

SCORE

nadal

≥

5

%

SCORE<

5

%

TC<

5

mmol/l

LDL-C <

3

mmol/l

Algorytm postępowania z lipidami (ESC,2007)

Ostry zespół wieńcowy

(NSTE-

ACS) ESC 2007

●

Statyna

niezależnie od stężenia

LDL-C

;

rozpocząć wcześnie (1-4 dzień) po przyjęciu do
szpitala

●

LDL-C

<

2,5

mmol/l (

100

mg/dl) (I-B)

●

LDL-C

<

1,8

mmol/l (

70

mg/dl) (IIa-B)*

Dodatkowa redukcja ryzyka (A80) w porównaniu z umiarkowaną terapią

(P40)

●

Zmiana stylu życia: wg OASIS 5 (2010)

-

zaprzestanie palenia papierosów w okresie 30 dni po
OZW 

ZS

o

43

% po 6 m-cach

-

dieta i aktywność fizyczna 

ZS

o

48

% po 6 m-cach

Ostry zawał serca

(STEMI)

ESC 2008

• statyna

niezależnie od stężenia

cholesterolu

• LDL-C

<

2,5

mmol (100 mg/dl) (IA)

• LDL-C

<

2

mmol/l (80 mg/l) do

rozważenia. jeśli duże ryzyko

• fibraty

i

kwasy

tłuszczowe

3, jeśli

nietolerancja statyn, szczególnie
gdy

TG

>

1,7

mmol/l (150 mg/dl) i

HDL-C

<

1

mmol/l (40 mg/dl)

Skuteczność statyn w prewencji

Prewencja wtórna

Prewencja pierwotna

•

 epizodów

wieńcowych

i

epizodów SN

-

stabilna choroba

wieńcowa



Simwastatyna

(4S, HPS)



Prawastatyna

(CARE,

LIPID)



Atorwastatyna

(TNT)

-

ostry zespół

wieńcowy

Atorwastyna (PROVE IT

TIMI-22)

•



epizodów

wieńcowych

i

secowo-

naczyniowych

 Prawastatyna; LDL-C

192mg/dl

(WOSCOPS)



Lowastatyna; LDL-C

150mg/dl

(AFCAPS/Tex

CAPS)



Rosuwastatyna;

LDL-C

108mg/dl

(JUPITER)

(

LDL-C < 130 mg/dl;

CRP > 2 mg/l

)

•



udarów mózgu

Atorwastatyna

(SPARCL)

•



udarów mózgu

Rosuwastatyna

(JUPITER)

•



zgonów ogółem

Simwastatyna

(4S, HPS)

•



zgonów ogółem



Rosuwastatyna

(JUPITER)

JUPITER

: wpływ rosuwastatyny na

incydenty

sercowo-naczyniowe w prewencji pierwotnej

Rosuwa (n=8901) vs placebo (n=8901)

Incydenty

Redukcja

Pierwszy główny incydent s-

n**

46%*

Zawał serca bez zgonu

Udar bez zgonu

Rewascularyzacja

Zgon

65%*

48%*

46%*

20%*

* zmiany istotne statystycznie

** zawał serca, rewaskularyzacja, hospitalizacja z powodu

niestabilnej
dusznicy, zgon s-n

Ridker P.M., et. al., NEJM, 2008, 359,
2195

Ryzyko epizodów ChNS/100 osobo-lat w badaniu

JUPITER w grupie placebo i w grupie

rosuwastatyna, w zależności od osiągniętego

stężenia LDL-C i CRP (ludzie zdrowi)

Ridker P.M. i wsp.,

2009

* mmol/l; ** mg/l

45

%

46

%

65

%

LDL-

C≥1,8*

LDL-

C<1,8

i

CRP <

2,0

LDL-

C<1,8

LDL-

C≥1,8

CRP ≥

2,0**

CRP ≥

2,0

CRP <

2,0

i

R

R

R

R

79

%

R

LDL-

C<1,8

i

CRP <

1,0

Statyny w prewencji pierwotnej

10 badań**, n=70 388 (w tym 23 681 kobiet)

 zgonów ogółem o 12%*
 głównych incydentów wieńcowych o 30%*
 głównych incydentów n. mózgowych o 19%*
 zgonów wieńcowych o 12%
 zawału serca bez zgonu o 44%*
 rewaskularyzacji o 33%*

* zmiany statystycznie istotne

** WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, PROSPER, ALLHAT-LLT,
ASCOT-LLA, CARDS, ASPEN, MEGA, JUPITER

Brugts J.J., et. al., BMJ, 2009

Najważniejsze czynniki ryzyka

Zawału

(INTERHEART, 2004)*

Dyslipidemia

Palenie
Cukrzyca
Nadciśnienie
Otyłość brzuszna

Alkohol
Aktywność fizyczna
Dieta racjonalna

Udaru

(INTERSTROKE,

2010)**

Nadciśnienie
Palenie

Dyslipidemia

Otyłość brzuszna
Alkohol
Cukrzyca
Cz. psychosocjalne

Aktywność fizyczna
Dieta racjonalna

**3000osób z udarem vs 3000 gr.kontrolna z 22 krajów

Po udarze mózgu lub TIA

(AHA/ASA, 2008)

•LDL-C <

100

mg/dl

•Statyna

SPARCL

: atorwastatyna w dawce 80 mg u

pacjentów

po udarze mózgu bez wywiadu „sercowego”

grupy: leczona 2365 i „placebo” 2366

czas 4,9 lat; LDL przed badaniem 100-190 mg/dl

•

 o

16% ryzyka udarów

z i bez zgonu oraz o

34%

u

pacjentów

ze zwężeniem tętnicy szyjnej (n=1007)

•

 głównych incydentów wieńcowych o 35%

•

 jakichkolwiek incydentów wieńcowych o 42%

•

 rewaskularyzacji o 45%

Huisa B.N., et. al., Vascul. Health Risk Manag. 2010,
6, 229

Leczenie hipolipemizujące

(dieta,

statyny, fibraty, inne leki)

a udary mózgu

(n

= 266 973)

Udary ogółem

Udary bez zgonu

Leczenie
hipolipemizujące

a

 12%*

 13%*

Statyny

a

 15%*

 19%*

* p < 0,001;

a

–

bez wpływu na udary ze zgonem

Dieta, fibraty, inne leki nie wykazały istotnego wpływu na
występowanie udarów

 TC o 1%   ryzyka udaru o 0,8%

Caterina R.De., et. al., JACC, 2010, 55,
198

Nadciśnienie tętnicze

(ESC

2007)

●

Badać lipidy

●

Statyna

– bez ChSN

, jeśli duże ryzyko

epizodu SN (≥

20

% w ciągu 10

lat), nawet jeśli TC i LDL-C nie
są podwyższone

– jeśli również ChSN lub cukrzyca

Cel leczenia: LDL-C <

2,5

mmol/l (<

100

mg/dl)

Cukrzyca

(ESC/EASD 2007, ADA 2010,

PTD 2010) (1)

●



LDL-C

i 

HDL-C

– ważne czynniki

ryzyka ChSN w cukrzycy (IA)

●

Docelowe:

●

LDL-C

<

2,5

mmol/l (

100

mg/dl), jeśli

prewencja pierwotna;

<

1,8-2,0

mmol/l (

70-80

mg/dl), jeśli

ChSN

●

TG

<

1,7

mmol/l (

150

mg/dl)

●

HDL-C

>

1,0

mmol/l (

40

mg/dl) u M i

>

1,3

mmol/l (

50

mg/dl) u K

Cukrzyca

(ESC/EASD 2007, ADA

2010, PTD 2010) (2)

●

Statyna

Prewencja pierwotna

– jeśli pacjent skończył

40

lat życia i ma co najmniej 1 czynnik

ryzyka

– u pacjentów w wieku

18-39

lat, jeśli LDL-C >2,5mmol/l

(100mg/dl) lub są dodatkowe cz. ryzyka (np.

mikroangiopatia, zespół metaboliczny, nadciśnienie tętnicze)

Prewencja wtórna

– niezależnie od stężenia LDL-C (

zawsze

)

●

Statyna

+

fibrat

lub

kwas nikotynowy

, jeśli

TG > 2

mmol/l (

180mg/dl

)

Uwaga !



ryzyka epizodów SN w badaniach klinicznych ze

statynami
 ryzyka zawału serca w prewencji pierwotnej (fenofibrat)

Skuteczność statyn w cukrzycy (redukcja głównych

epizodów ChNS)

Wg Kamari Y. i wsp. 2009 opr.
B.C.

125

5

11

7

42

%

*

483

LDL-C

(mg/dl)

po

leczeniu

4S

(simwa-

20/40)

CARE

(prawa-40)

LIPID

(prawa-

40)

HPS

(simwa-

40)

ASPEN

(atorwa-

10)

Diabetes and

Dialysis

(atorwa-20)

Prewencja wtórna i prewencja pierwotna / wtórna

96

11

2

89

79

72

241

0

593

6

782

586

25

%

*

19

%

*

22

%

*

10

%

8%

NZ

NZ

LDL-C

(mg/dl)

po

leczeniu

105

9

81

36

%

*

253

2

ASCOT

(atorwa-10)

CARDS

(atorwa-

10)

PROVE-IT

(atorwa-80

vs. prawa-

40)

TNT

(atorwa-80

vs. atorwa-

10)

A do Z

(simwa-40/80

vs. simwa-

0/20)

Prewencja pierwotna

81

62v

s95

73v

s99

66v

s81

123

1

734

283

8

37

%

*

17

%

*

29

%

*

14

%

NZ

Intensywna vs. umiarkowana

terapia

*

Znamienna

redukcja

Ciężka

hipercholesterolemia

(LDL-C > 190 mg/dl)

●

Statyna*

(silna) w optymalnej

tolerowanej dawce

lub

●

Statyna

w optymalnej tolerowanej

dawce +

ezetymib

(10mg)

**

* Uwaga !

w FH wykazany  ryzyka epizodów ChNS

o 76% (8,5 lat obserwacji)

Vermissen i wsp. 2008

**

jeśli u chorego po zawale serca lub

rewaskularyzacji, bądź z FH, pomimo leczenia
statyną, LDL-C >130 mg/dl;
(wskazanie refundacyjne

)

• Jeśli u pacjenta ciężka

hipercholesterolemia i/lub

przedwczesna ChSN (< 55

rok życia) zalecić

zbadanie stężenia

cholesterolu u bliskich

krewnych, w tym u dzieci

Hipercholesterolemia rodzinna i

ciąża

Obecnie jedynie leki

przerywające krążenie kwasów

żółciowych (

cholestyramina,

kolestipol i kolesewelam

) są

uznawane za bezpieczne w

czasie ciąży

Ludzie starsi (1)

●

Ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego
rośnie z wiekiem

●

Stężenie

LDL-C

nadal pozostaje

czynnikiem ryzyka chociaż słabnie

●

Protekcyjny wpływ zwiększonego
stężenia

HDL-C

nadal istnieje, chociaż słabnie

●Aterogenna

dyslipidemia

zwiększa

ryzyko ponadto związane ze
zwiększonym stężeniem LDL-C

Ludzie starsi (2)

●

Statyna

*

-

OZW, ciężka

hipercholesterolemia, stabilna ChNS

●

Statyna

+

ezetymib

-

ciężka

hipercholesterolemia

●

Fibrat

lub

kwas nikotynowy

-

aterogenna dyslipidemia

– w

monoterapii

, jeśli LDL-C ma z natury

wartość docelową

– w terapii skojarzonej

ze

statyną

**, jeśli

LDL-C było większe niż wartość docelowa

* mniejsze dawki niż u ludzi młodszych, ze względu na
częstsze
przyjmowanie wielu leków i zmniejszony GFR
** nie zaleca się po 70 roku życia

Skuteczność statyn w starszym

wieku

Afilalo J. i wsp., 2008

Metaanaliza: 19 569 pts w wieku

65-82

lata (prewencja

wtórna)

Czas obserwacji: przynajmniej 6 miesięcy

-

22%

-

30%

-

26%

-

30%

-

25%

Skuteczność statyn w bardzo starszym

wieku

-

36%

-

28%

-

38%

-

13%

NZ

Gränsbo K. i wsp., 2010

Analiza szwedzkiego rejestru (RIKS-HIA) 14 907 pts >

80

r.ż.,

którzy przebyli ostry zawał serca w latach 1990-2003 i w szpitalu
otrzymali statyną.

okres obsrerwacji: śr. – 296 dni (44-738 dni)

TNT

: Redukcja ryzyka ponownych incydentów

sercowo-naczyniowych w wyniku intensywnej terapii

(

A80

) w porównaniu z terapią umiarkowaną (

A10

);

czas 4,9 lat

Incydent

Redukcja ryzyka (%)

Ogółem

n =10 001

DM + ZM

n = 5 854

≥ 65 r. ż.

n = 3 809

pierwszy

drugi

trzeci

czwarty

piąty

19

21

24

28

29

23

27

32

33

36

23

25

30

33

22

Redukcja głównych incydentów wieńcowych w wyniku leczenia
A80 vs A10 wynosiła

22%

La Rosa J.C., et. al., AJC,
2010

Przewlekła choroba nerek

(PChN) (1)

LDL-C

TG

HDL-C

PChN bez zespołu
nerczycowego







Zepół
nerczycowy





 

Hemodializa







Dializa
otrzewnowa







Po przeszczepie







PChN

(2)

National Kidney Foudation 2003, 2007

•

PChN  silny czynnik ryzyka

ChSN

(ekwiwalent

ChNS)

•

Zaburzenia lipidowe są często spotykane;
przyspieszają progresję niewydolności nerek

•

Cel leczenia

LDL-C <100

mg/dl; <

70

mg/dl

(opcja)

•

STATYNA

, jeśli

LDL-C >

100

mg/dl

– Najbardziej zalecane:

atorwastatyna

i

fluwastatyna

(nie wydalają się przez nerki; fluwastatyna nie

metabolizuje się przez CYP 3A4)

– Lowastatyna , simwastatyna, prowastatyna i

rozuwastatyna –

mniejsza dawka

PChN

(3)

National Kidney Foudation 2003, 2007

• FIBRATY

(wydalają się głównie przez nerki; wymagają

redukcji dawki)

– fenofibrat

: GFR: 60-90ml/min -  dawkę o 50%; GFR: 15-

59ml/min -  dawkę o 75%; hemodializowani lub GFR <

15ml/min – nie stosować

– gemfibrozyl

: GFR: < 60ml/min -  dawkę o 50%; GFR: <

15ml/min – nie stosować

• LEKI PRZERYWAJĄCE KRĄŻENIE KWASÓW

ŻÓŁCIOWYCH

(cholestyramina, kolestipol,

kolesewelam) – bez potrzeby  dawki; 

TG

• KWAS NIKOTYNOWY

: GFR < 15ml/min -  dawkę o 50%

• EZETYMIB

– bez potrzeby redukcji dawki

Mieszana HLP: mała dawka statyny + mała dawka fenofibratu;
mała dawka statyny + omega-3

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

w badaniach modyfikujących lipidy

Badanie

n

Czas

(miesiąc

e)

Lek/dobę

↓RR**

4D

PREVEND

IT

HPS

CARE

ALERT

VA-HIT

OPACH

1256 DM dializowani

1439 mikroalbuminuria

GFK≥ 60

1329, CHD, DM

1711, CHDL, GFK ≥75

2102, przeszczep nerek

1046, CHD, CrCl< 75 ml/min

206, hemodializa, CHD

48

46

60

58,9

60

60

24

Atorva 20

Prawa 40

Simva 40

Prawa 40

Fluva 40-

80

Gemfib

1200

n-3 1,7 g

8%

13%

28%*

28%*

17%

27%*

-3%

Harper C.R., et. al., JACC, 2008, 51,
2375

*Redukcja znamienna statystycznie
**Pierwszorzędowe punkty końcowe

PChN

(5)

Statyny w próbach klinicznych

• Chorzy hemodializowani

–

4D

–

atorwastatyna

20 mg/d  bez wpływu na ryzyko

–

AURORA

–

rozuwastatyna

10mg/d  bez wpływu na

ryzyko

• Po transplantacji

•

ALERT

–

fluwastatyna

40-80mg/d  

zgony

sercowe + zawał bez zgonu

o 35% (z)

Redukcja LDL-C: 4D: 32%;

AURORA

: 43%;

ALERT

– 40%

Aterogenna dyslipidemia

(AD) lub

mieszana HLP

(



TG,



HDL-C lub dodatkowo



LDL-C)

●

Charakterystyczna dla

DM

i

ZMet

●

Duże ryzyko epizodów SN

●

Statyna

dla osiągnięcia docelowego LDL-C

●

Fibrat

(

F

) w monoterapii, jeśli wyjściowy LDL-C ma

wartość docelową

●

Kwas nikotynowy

(

NA

) w monoterapii, jeśli łagodna

HLP

●

Statyna

+

F

lub

NA

(dodanie

F

lub

NA

do

statyny

ma

na celu redukcję

ryzyka rezydualnego

związanego z



HDL-C

i 

TG

)

Uwaga !

F i NA zmniejszają ryzyko epizodów SN

Terapia skojarzona w mieszanej

hiperlipidemii

Fenofibrat 200M +

Simwastatyna 20

mg

n = 93

Simwastatyna 20

mg + Fenofibrat

200M

n = 23

Kłosiewicz-Latoszek i in. Kardiol. Pol.

2003

TC TG LDL-C TC TG
LDL-C

HDL-C HDL-
C

Wpływ fenofibratu na incydenty

sercowo-naczyniowe u chorych z

cukrzycą t.2

leczenie Redukcja

ryzyka

p

Incydenty

wieńcowe

Incydenty

sercowo-

naczyniow

e

Fenofibra

t

+

statyna

Fenofibra

t

+

statyna

19%

49%

15%

26%

0,01

<0,001

0,004

<0,001

FIELD

n=9795

Lancet 2005

Dodanie fibratu do simwastatyny zmniejsza

dodatkowo ryzyko epizodów SN u chorych

na cukrzycę z aterogenną dyslipidemią

Badanie ACCORD (2010)

S +

PL

S +
F

S +

PL

S +
F



31%

p=0,0
57

TG ≥ 204 mg/dl i HDL ≤ 34

mg/dl

TG - 284 mg/dl i HDL - 29,5

mg/dl

TG - 144 mg/dl i HDL – 39,9

mg/dl

median
a

n

Wpływ fibratów na ryzyko epizodów wieńcowych

w podgrupach pacjentów z aterogenną

dyslipidemią

Badanie

ACCORD

FIELD

BIP

HHS

VA-HIT

Sumarycznie

0,16 0,25 0,40 0,63 1,00 1,58

0,65 (0,54-
0,78)

Sacks F.M., Carey V.J. i J.C. Fruchart,
2010

Iloraz szans (95% Cl)

Ciężka hipertrójglicerydemia

(TG>1000mg/dl)

●

Pierwotna

(rodzinna: niedobór LPL lub ApoCII) 

zwykle zespół chylomikronemii

●

Wtórna

: nie leczona lub źle kontrolowana

cukrzyca (niedobór insuliny), otyłość, alkohol,
ciąża

●

Powikłania

: -

ostre zapalenie trzustki

, szczególnie

jeśli TG >

11,3

mmo/l (>

1000

mg/dl)

– Spośród pacjentów z ciężką HTG (>1000mg/dl), co piąty

miał przynajmniej raz ostre zapalenie trzustki

– W ostrym zapaleniu trzustki szybko oznaczyć stężenie

TG, gdyż w ciągu 48 godzin występuje gwałtowny
spadek

Ciężka hipertrójglicerydemia (2)

„

Natychmiastowe” leczenie (OZT)

:

●

Dieta bardzo ubogo tłuszczowa

●

Afereza  szybki i duży spadek TG

●

Średnio łańcuchowe kwasy tłuszczowe (MCT)
razem z nienasyconymi kwasami tłuszczowymi
omega-3

Przewlekłe leczenie

:

●

(

1

): dieta b. ubogo tłuszczowa i abstynencja

alkoholowa

●

(

2

): (

1

) + kw.tł. omega-3 (2-4g EPA + DHA)

●

(

3

): (

1

)+(

2

) + fibraty

●

(

4

): (

1

)+(

2

)+(

3

) + kwas nikotynowy

●

Insulina w celu poprawy kontroli cukrzycy

Indywidualizacja leczenia hipolipe-
mizującego

uwzględnia

ryzyko

ChSN, rodzaj zaburzeń lipidowych,
ich „ciężkość”, wiek (dzieci, ludzie
starsi),

oraz

choroby

współistniejące

Im niżej tym lepiej, im wcześniej
tym lepiej (LDL-C) !

Nie schodzić z LDL-C < 50 mg/dl*

*Consensus ADA i ACC (Lipoprotein management in patients
with cardiometabolic risk, 2008

Warunki bezpieczeństwa leczenia

statynami (1)

●

Sprawdzić czynność nerek i TSH przed
rozpoczęciem leczenia

●

Zbadać ALT i AST przed rozpoczęciem terapii i po
zwiększeniu dawki

●

Mieć na uwadze czynniki, które zwiększają ryzyko
miopatii: zaawansowany wiek (szczególnie
kobiety), upośledzona funkcja nerek lub wątroby,
niedoczynność tarczycy, nadużywanie leków (m. in.
narkotyki), zabieg chirurgiczny, wstrząs,
nadmierne spożycie alkoholu, ciężki wysiłek
fizyczny

●

Uprzedzić o objawach miopatii

●

Zalecić zaprzestanie przyjmowania statyny na czas
krótkotrwałej terapii antybiotykami
makrolidowymi lub tetracyklinami

Warunki bezpieczeństwa leczenia

statynami (2)

●

Sprawdzić CK, jeśli pacjent zgłasza objawy miopatii

●

Jeśli CK zwiększone < 5xGGN, powtórzyć badanie
po tygodniu

●

Jeśli CK zwiększone ≥ 5xGGN zaprzestać leczenia
statyną i monitorować poziom enzymu do powrotu
do normy. Zastosować inną statyną i/lub mniejszą
dawkę

●

Jeśli potrzeba leczenia azolowymi lekami
p/grzybiczymi przerwać leczenie statyną