WYKŁAD 1

„Dosis facit venenum” (Paracelsus)

„Co jest trucizną? Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną.

Tylko dawka czyni, że coś jest trucizną”

1. Toksykologia- wielodyscyplinarna dziedzina nauki, której zadaniem jest badanie jakościowe i ilościowe skutków działania związków chemicznych na organizmy żywe

2. Toksykologia

1. Teoretyczna

- ogólna: badanie mechanizmu toksycznego działania związków chemicznych; badanie losów związków w ustroju

- szczegółowa: badanie toksycznego działania określonych grup związków chemicznych

- doświadczalna: konstruowanie układów eksperymentalnych na zwierzętach/ tkankach, które pozwalają poznać mechanizmy i zależności działania związków

2. Praktyczna

- kliniczna: dziedzina lekarska; wykrywanie, diagnozowanie i leczenie zatruć u ludzi

- sądowo- lekarska: najstarsza

- analityka toksykologiczna: dział chemii analitycznej; wymaga możliwości wykrycia bardzo małych ilości związku toksycznego lub jego metabolitu w bardzo złożonym materiale biologicznym

3. Subdyscypliny specjalistyczne:

1. Toksykologia środowiska: obecność związków chemicznych w środowisku, ich przemieszczenia w ekosystemach, wyznaczanie norm

2. Toksykologia przemysłowa: trucizny, na które narażony jest człowiek w pracy zawodowej, ustalanie norm

3. Toksykologia żywności

4. Ksenobiotyk- każdy związek chemiczny, który jest obcy dla ustroju, nie jest endogenny (konserwant, zanieczyszczenie powietrza wdychanego, lek)

5. Typy działania toksycznego ksenobiotyków

1. Odwracalne: zaburzenie funkcji, struktur wywołane przez Ksenobiotyk ustępuje w momencie zaprzestania narażania na jego działanie

Nieodwracalne: pomimo zaprzestania kontaktu z ksenobiotykiem, efekty nie ustępują, ale się nasilają

Charakter działania zależy od tego, czy dana tkanka/ narząd posiada zdolność do regeneracji (+wątroba, - układ nerwowy)

2. Miejscowe: efekt szkodliwego działania występuje tylko w miejscu kontaktu

Systemowe: działanie dopiero po przedostaniu się do krwioobiegu i przetransportowaniu do narządu/ tkanki docelowej (krytycznej), gdzie wywierany jest efekt toksyczny

Tkanka docelowa to nie zawsze taka, gdzie jest największe stężenie substancji chemicznej, np. ołów w kościach, ale nie są one dla Pb tkanką krytyczną. Jest nią krew (⊥ syntezy hemu).

O celowości decyduje efekt, a nie stężenie!

6. Trucizna to substancja, która po wprowadzeniu do organizmu wywołuje w nim uszkodzenia, zaburzenia czynności fizjologicznych i śmierć.

7. Rodzaje zatruć:

1. -ostre: pod wpływem pojedynczej, dość wysokiej dawki, objawy bardzo gwałtowne, najczęściej śmierć w ciągu 24 h

- podostre: pod wpływem kilku dawek Ksenobiotyk, objawy pojawiają się z pewnym opóźnieniem, są bardziej łagodne, zazwyczaj nie kończy się śmiercią

- przewlekłe: powstają na skutek długotrwałego wchłaniania do ustroju małych dawek substancji toksycznych, objawy pojawiają się po bardzo długim okresie czasu, są mało charakterystyczne, wywoływane przez substancje posiadające możliwość kumulacji w ustroju

2. - rozmyślne: zbrodnicze, samobójcze

- przypadkowe: nieświadome spożycie substancji toksycznej

8. Przyczyny zatruć:

1. Trucizny przemysłowe

2. Trucizny środowiskowe

3. Żywność (nawozy sztuczne)

4. Leki i środki odurzające (w tym alkohol)

5. Tlenek węgla

6. Artykuły gospodarstwa domowego

Należy kontrolować zawartość związków chemicznych w środowisku, ustalać normy; produkcję, magazynowanie i dystrybucję środków chemicznych!

9. Bezpieczeństwo chemiczne to stan, w którym narażenie na związek chemiczny powoduje znane, określone ryzyko wystąpienia ujemnych skutków zdrowotnych, które nie powinno przekroczyć poziomu akceptowanego przez społeczeństwo.

10. Czynniki warunkujące toksyczność:

1. Właściwości fizykochemiczne substancji (zewnątrzustrojowe)

• Rozpuszczalność: żeby ksenobiotyk mógł się wchłonąć i dotrzeć do tkanki krytycznej, musi być rozpuszczalny w wodzie i lipidach; rozpuszczalność związków najlepiej charakteryzuje współczynnik podziału R

Współczynnik podziału R to iloraz stężeń substancji w dwóch nie mieszających się fazach w chwili ustalenia się stanu równowagi (olej- woda, woda- powietrze, olej- powietrze). Na jego podstawie możemy przewidywać czy i jakimi drogami wchłonie się substancja w ustroju. O- W: w lipidach. W-P: przez płuca. O-P: w postaci par przez skórę, np. anilina

• Zdolność dysocjacji: równanie Arrheniusa
  

K- stała dysocjacji; pKa- ujemny logarytm K

Stopień dysocjacji elektrolitu w roztworze wodnym zależy od pH roztworu.

pH> pKa kwasy zdysocjowane, zasady niezdysocjowane, środowisko alkaliczne

pH< pKa kwasy niezdysocjowane, zasady zdysocjowane, środowisko kwasowe

Tylko niezdysocjowane cząsteczki ksenobiotyków mogą przechodzić przez barierę lipidową.

• Temperatura wrzenia i parowania: lotność substancji, łatwo parujące są bardziej niebezpieczne od substancji parujących w temperaturach wyższych; benzen> toluen> ksylen

• Wielkość cząstek: szkodliwość aerozoli; stopień dyspersji; im większa dyspersja i mniejsza wielkość cząstek, tym łatwiejsze dostanie się do płuc. Większe cząstki są zatrzymywane i usuwane przez nabłonek oskrzeli; największe znaczenie- frakcja respirabilna; np. tlenki metali (Zn) bardzo łatwo tworzą aerozole w wysokiej temperaturze, łatwo wchłaniają się do płuc i wywołują gorączkę odlewników

• Budowa chemiczna

1. Wiązania nienasycone

CH₃- CH₃ CH₂= CH₂ CH≅ CH

^{Wzrost działania narkotycznego}

2. Długość łańcucha alifatycznego

I reguła Richardsona

Wzrost siły działania narkotycznego wraz ze wzrostem liczby atomów C w cząsteczce do C10, potem spadek działania

II reguła Richardsona

Wzrost siły działania narkotycznego wraz ze wzrostem rozgałęzienia łańcucha (związek ze wzrostem lipofilności)

III reguła Richardsona

Wzrost siły działania narkotycznego wraz z wydłużaniem łańcucha (dla związków o takiej samej ilości atomów C)

3. Izomeria

Konstytucyjna

para > meta>
orto

Stereoizomeria

- izomery optyczne

L- adrenalina 15x> D- adrenalina

L- nikotyna 2x> D- nikotyna

L- hyoscyamina 18x> D- hyoscyamina

Aminokwasy w organizmie człowieka występują w formie L i łatwiej reagują ze związkami w tej samej konfiguracji.

Bakterie- D

- diastereoizomery

Trans (kwas fumarowy) > cis (kwas maleinowy)

4. Podstawniki

Zmniejszające toksyczność	Zwiększające toksyczność
- OH (związki alifatyczne)	- OH (związki aromatyczne)
-COOH	- NH2
-SO3H	-NO2, NO (zwiększają utlenianie Fe w hemoglobinie, powodują niedokrwienie)
-SH	-CN
-OCH3, -OC2H5	-CH3
-N=N	Fluorowce F>Cl>I>Br; np. benzen<dichlorobenzen<trichlorobenzen

5. Morfina i pochodne

Morfina < heroina

Kodeina- osłabione działanie narkotyczne

N- allilonormorfina- antagonista morfiny

2. Czynniki biologiczne (związane ze strukturą komórek, tkanek i narządów oraz aktywnością biologiczną związku= wewnątrzustrojowe)

• Płeć: głównie dlatego, ponieważ enzymy detoksykacyjne są pod wpływem hormonów; występuje zwiększona wrażliwość kobiet na środki psychotropowe i pestycydy; w okresie laktacji organizm wydala część związków lipofilnych z mlekiem (trucie dziecka)

• Wiek: wiek skrajny- niemowlak i starzec; występuje niedorozwój układów enzymatycznych u noworodka, inna budowa nabłonka przewodu pokarmowego (nastawiony na max wchłanianie), zwiększone wchłanianie substancji o charakterze neurotoksycznym; u osób starszych: systemy enzymatyczne nie są w pełni sprawne, występuje zwiększony depozyt substancji toksycznych, które mogą zostać uwolnione np. w niesprzyjających warunkach lub na skutek urazu

• Choroby: wątroby/ nerek

• Uwarunkowania genetyczne (izoniazyd, dikumarol, suksametonium, me hemoglobinemia, fawizm (niszczenie błon erytrocytów, niedokrwienie, hemoliza)

• dieta

WYKŁAD 2

1. W wątrobie ma miejsce synteza albumin, które wiążą się ze związkami

2. Methemoglobinemia- zmniejszona aktywność reduktazy methemoglobiny

3. Dieta: wpływ składników pokarmu na losy ksenobiotyków w ustroju

• Zmiana szybkości wchłaniania; np. błonnik osłania nabłonek przewodu pokarmowego i utrudnia wchłanianie

• Wiązanie z ksenobiotykami; np. błonnik adsorbuje i nie dopuszcza do wchłaniania wielu substancji toksycznych

• Współzawodnictwo w wiązaniu z białkami surowicy

• Wpływ na procesy biotransformacji I i II fazy; hamowanie przemian do nieaktywnych metabolitów, wzrost toksyczności

4. Składniki odżywcze

białka	tłuszcze	węglowodany
Dieta wysokobiałkowa ma korzystny wpływ na enzymy mikrosomalne, które metabolizują toksyny	Niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania enzymów, które są umiejscowione w ER, która jest środowiskiem lipidowym (gł. WNKT)	Wzrost zawartości działa podobnie jak niedobór białka

5. Przykłady naturalnych składników pożywienia wpływających na aktywność izoenzymów P450

• Indolo-3-karbinol- indukcja CYP1A1, 1A2, występuje w kapustowatych (brukselka, kapusta, kalafior, brokuły)

• Izotiocyjanian fenetylu inhibicja CYP2E1 (występowanie j.w.)

• Siarczek diallilowy indukcja CYP2B1 (czosnek, cebula)

• Psolaren inhibicja CYP1A1, 1A2 (figi, seler, pietruszka)

• Flawonoidy działanie zależy od struktury flawonoiu (cytrusy- grapefruit, cytryna, pomarańcza)

• Kwercetyny i naryngeniny hamują enzymy CYP3A4

6. Sok grapefruitowy

• Po zażyciu nifedypiny powoduje zahamowanie jej biotransformacji do łatwo wydalanego metabolitu. Jej poziom utrzymuje się bardzo długo, a następne dawki leku zwiększają jej poziom we krwi do niebezpiecznego.

7. Aflatoksyna B1

• Produkt pleśni zanieczyszczającej żywność

• Kancerogenna, ale do tego działania wymaga aktywacji metabolicznej, którą katalizuje CYP3A4

8. Gdy dieta jest bogata w rośliny z rodziny Cruciferae, zmniejsza zapadalność na pewne typy nowotworów przewodu pokarmowego. Spowodowane jest to indukcją lizoform CYP1A1 i 1A2, które katalizują przemianę WWA do pochodnych hydroksylowych, które są bardziej hydrofilowe i łatwiej wydalane z ustroju. Podobnie działają siarczki z rodziny Allium następuje detoksykacja substancji kancerogennych.

Czynniki środowiskowe

1. Fizyczne

• Ciśnienie atmosferyczne

• Od ciśnienia atmosferycznego zależy ciśnienie krwi w ustroju właściwe ukrwienie narządów właściwe funkcjonowanie enzymów metabolizujących ksenobiotyk

• Temperatura

• Skrajne temperatury to czynniki stresogenne zmniejsza się produkcja hormonów kory nadnerczy, które sterują aktywnością enzymów metabolizujących ksenobiotyk

• Światło

• Reguluje rytm dobowy; różna aktywność enzymów, wzrasta wieczorem

• Promieniowanie jonizujące

• Powstawanie wolnych rodników, które hamują aktywność wielu enzymów, w tym metabolizujących ksenobiotyk

2. Chemiczne

• Ektotoksyny

• Dym papierosowy i etanol indukują układy enzymatyczne aktywujące układy, które przyczyniają się do aktywacji biotransformacji WWA, ale również następuje aktywacja metaboliczna kancerogenów.

• Etanol: małe dawki spożywane systematycznie prowadzą do wzrostu aktywności CYP2E1 szybszy metabolizm, ale i tworzenie toksycznych metabolitów. CYP2E1 odpowiada za aktywację metaboliczną różnych ksenobiotyków, np. nitrozo amin, innych alkoholi, które są bardzo toksyczne, DDT (węglowodory chlorowane) induktory układów enzymatycznych, które mogą wywoływać aktywność metaboliczną kancerogenów.

• Metale ciężkie (kadm, ołów, rtęć) mają duże powinowactwo do struktur białkowych, mogą inaktywować wiele enzymów co hamuje detoksykację.

LOSY KSENOBIOTYKU W USTROJU

1. Główne procesy metabolizmu (wszystkie procesy, jakim podlega związek toksyczny w ustroju)

• Wchłanianie (absorpcja)

• Rozmieszczenie (dystrybucja)

• Przemiany biochemiczne (biotransformacja)

• Wydalanie

2. Procesy transportu: wchłanianie, dystrybucja, eliminacja

Procesy statyczne: biotransformacja

3. Transport przez błony lipidowe

• Ze względu na budowę błony lipidowej, przenikają przez nią substancje o częściowo lipofilnym charakterze

• Substancje hydrofilne przenikają przez pory

4. Mechanizm transportu przez błony biologiczne

• Transport bierny (dyfuzja bierna)

• Transport przez pary jonowe

• Transport przez pory (absorpcja konwekcyjna)

• Transport nośnikowy

• Ułatwiony

• Aktywny

• Endocytoza

5. Transport bierny, warunki:

• Związki rozpuszczalne w tłuszczach (lipofilne)

• Gradient stężeń

• Zachodzi do momentu wyrównania stężeń po obu stronach błony biologicznej

• Szybkość transportu zależy od błony, im większa powierzchnia i mniejsza grubość tym szybszy transport

6. Transport przez pary jonowe

• Np. ksenobiotyk to anion organiczny (słabe elektrolity) hydrofilny, który musi odnaleźć strukturę o charakterze kationu organicznego, z którą się łączy w parę. Tworzy się cząstka obojętna o charakterze lipofilnym, następuje transport kation zostaje w błonie, anion przechodzi

7. Transport przez pory

• Przez pory mogą przenikać elektrolity (sole metali), nie jest wymagana litofilność

• Największe problemy z transportem dla substancji hydrofilnych o dużych cząsteczkach

8. Transport nośnikowy

• Tworzenie kompleksów cząsteczka- nośnik

• Dotyczy substancji endogennych (białka, zasady nukleinowe, cholesterol)

• Jest specyficzny: każdy nośnik ma powinowactwo do określonej kategorii związków chemicznych i tylko z takimi tworzy kompleksy

• Hamowanie kom petycyjne (współzawodnictwo): związek chemiczny o większym powinowactwie jest szybciej wiązany w kompleks, inne związki w dalszej kolejności

• Wysycenie transportu: ograniczona liczba nośników

aktywny	ułatwiony
Niezgodnie z gradientem stężeń przy udziale energii Cholesterol, białka, witaminy	Nie potrzeba energii, zgodnie z gradientem stężeń Glukoza i niektóre witaminy

• Transport ksenobiotyków w nerkach nośnikowy

9. Endocytoza

• Substancje stałe- fagocytoza

• Ciecze- pinocytoza

• Cząsteczki w roztworze zostają związane przez receptory na powierzchni błony, która ulega wpukleniu. Wakuola zostaje odcięta od błony zewnętrznej i poddana procesom trawienia, np. transport rozdrobnionych substancji z przewodu pokarmowego, usuwanie z płuc cząstek pyłu

10. Czynniki wpływające na wchłanianie ksenobiotyków

• Drogi wchłaniania: układ pokarmowy, oddechowy, skóra

• Masa cząsteczkowa

• Konfiguracja przestrzenna

• Rozpuszczalność w lipidach, która zależy od stopnia jonizacji

• Stężenie

• Rozdrobnienie

• Powierzchnia wchłaniania

• Ukrwienie miejsca absorpcji

11. Drogi wchłaniania

• Skóra- zagrożenie zawodowe

• Bariera: warstwa rogowa, zbudowana z komórek z dużą ilością keratyny o bardzo dużej odporności chemicznej

• Proces wolny

• Niewielka powierzchnia skóry 1,5-2m²

• Nieuszkodzona to bardzo dobra bariera zapobiegająca wchłanianiu

• Substancje wchłonięte przez skórę od razu dostają się do krwioobiegu, są rozmieszczane w tkankach, narządach i dopiero później wędrują do wątroby, gdzie ulegają detoksykacji, np. insektycydy fosforoorganiczne (wykazują większą toksyczność po wchłonięciu przez skórę niż układ pokarmowy)

• Transport transepidermalny: przez warstwy naskórka na drodze dyfuzji biernej lub przez pory; związki organiczne niezjonizowane o dużym współczynniku podziału olej-woda; rozpuszczalniki organiczne, pestycydy karbaminianowe, fosforoorganiczne

• Transport trans folikularny: z pominięciem naskórka przez gruczoły łojowe i mieszki włosowe; elektrolity, metale ciężkie; ma znaczenie II- rzędne, bo przydatki skóry zajmują bardzo małą powierzchnię.

• Wchłanianie przez skórę przyśpieszają:

• Skaleczenia i choroby skóry

• Podwyższona temperatura otoczenia

• Wilgotność- czynniki mikroklimatyczne rozpulchnienie komórek naskórka, bardzo miękka keratyna

• Substancje zasadowe- w fizjologicznym pH skóra utrzymuje swoje właściwości barierotwórcze

• Rozpuszczalniki organiczne: usunięcie lipidów i wody z naskórka, np. dimetylosulfotlenek

• Detergenty: odtłuszczają skórę i zmniejszają napięcie powierzchniowe

• Substancje keratolitycznie

• Masaże i nacierania: miejscowe przekrwienia, wzrost wchłaniania

• Układ oddechowy

• Bardzo duża powierzchnia oddechowa: 70-100m²

• Dyfuzja bierna dla substancji częściowo rozpuszczalnych w lipidach, które mogą się wchłonąć przez układ oddechowy (pary i gazy)

• AEROZOLE- INNA KATEGORIA!!!

• Czynniki wpływające na wchłanianie ksenobiotyków przez płuca

• Rozpuszczalność we krwi i w tkankach

• Różnica stężeń pęcherzyk/krew

• Wentylacja płuc

• Pojemność minutowa serca (objętość krwi wyrzucana z komory na obwód w jednostce czasu)

• Metabolizm, jeśli substancji ubywa z krwi, to stan równowagi się wydłuża, wchłaniają się nowe ilości związku chemicznego

• Ilość związku wchłonięta przez drogi oddechowe




1. Ilość związku wchłonięta

R- retencja- stopień zatrzymania substancji obcej w powietrzu w płucach (%), im większy tym substancja łatwiej się wchłania

W- minutowa wentylacja płuc, ok. 8l/min

C- Stężenie związku w powietrzu

T- czas ekspozycji

• Bardziej niebezpieczne niż wchłanianie przez skór e i układ pokarmowy, bo od razu trafiają związki do krwi, następnie do tkanych, a dopiero później do wątroby, gdzie ulegają detoksykacji

• Aerozole

• Układy rozproszone

• Wielkość cząstek decyduje o wchłanianiu aerozoli

• Największe szanse na przeniknięcie 0,5-3μm, większe cząstki są zatrzymywane w górnych drogach oddechowych przez nabłonek śluzowo-migawkowy, który usuwa cząstki obce zatrzymując je w śluzie, a rzęski usuwają je na zewnątrz

WYKŁAD 3

1. Aerozole

• Fagocytoza cząstek, które dostały się do płuc, przez makrofagi

• Część cząstek może przedostać się do chłonki

• Niektóre będą ulegać rozpuszczeniu i przedostaną się do krwioobiegu

• Substancje pylico twórcze: azbest pozostają w tkance płucnej na stałe

2. Przewód pokarmowy

• Najistotniejsza rola w zatruciach przypadkowych i celowych

• Główna droga zatruć lekami

• Wprowadzanie ksenobiotyków obecnych w pokarmie

• Długość- 8m

• Jelito cienkie- najintensywniejsze wchłanianie substancji pokarmowych i ksenobiotyków

• Powierzchnia przewodu pokarmowego: 200-300m² dzięki obecności fałd, kosmków i mikrokosmków w ścianie jelita cienkiego; kosmki zbudowane z enterocytów (komórki wyspecjalizowane we wchłanianiu)

• Wchłanianie w przewodzie pokarmowym

• Dyfuzja bierna: dominuje dla substancji o wysokim współczynniku podziału olej/woda

• Inne:

• <200μm: wchłanianie przez pory (np. elektrolity)

• Transport nośnikowy aktywny: żelazo, pralidoksym (odtrutka w zatruciach związkami fosforoorganicznymi), 5-fluorouracyl wykorzystuje transport dla pirymidyny

• Wchłanianie substancji nierozpuszczalnych, ale o bardzo dużym rozdrobnieniu endocytoza

• Wchłanianie już na etapie jamy ustnej cząsteczki małe, lipofilne (nitrogliceryna, alkohole)

• substancje wchłaniane są z jelita żyłą wrotną do wątroby, gdzie ulegają biotransformacji (głównie detoksykacji).

• Substancje wchłonięte w jamie ustnej od razu trafiają do krwioobiegu i ulegają rozmieszczeniu w tkankach i narządach, dopiero później trafiają do wątroby

• Wchłanianie w żołądku: pH soku żołądkowego determinuje wchłanianie substancji o charakterze słabych kwasów

• Czynniki wpływające na wchłanianie ksenobiotyków z przewodu pokarmowego

• Właściwości fizykochemiczne substancji

• pH soku żołądkowego

• pożywienie w przewodzie pokarmowym, np. dieta tłusta może stworzyć środowisko z którego bardzo łatwo wchłoną się substancje lipofilne

• czas pozostawania w jelicie

• ruchy jelitowe

• krążenie lokalne

• obecność enzymów trawiennych (enzymatyczny rozkład np. jadów naturalnych)

• z przewodu pokarmowego trudno wchłaniają się metale ciężkie

3. Rozmieszczenie ksenobiotyków z krwią w tkankach i narządach zależy od

• właściwości fizykochemicznych

• możliwości rozpuszczania w płynach ustrojowych

• przechodzenia przez bariery biologiczne

4. Pozorna objętość dystrybucji

• To hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w których stężenie ksenobiotyk byłoby identyczne jak stężenie we krwi

• 
  

X- ilość substancji w organizmie

C- stężenie substancji w osoczu

• Gdy Vd jest mniejsza od objętości wszystkich płynów ustrojowych ksenobiotyk ulega kumulacji w ustroju

5. Bariery biologiczne, (np. krew- mózg)

• Specyficzna budowa nabłonka naczyń krwionośnych w mózgu bardzo niewielkie pory

• Mało skuteczna dla substancji lipofilnych

• Krew- łożysko: bardzo mało skuteczna dla ksenobiotyków silnie lipofilnych

6. Wiązanie z białkami

• Osocze- albuminy

• Istnieje współzawodnictwo, bo wiązanie ksenobiotyków z albuminami jest mało specyficzne, ale różnią się powinowactwem

• Ksenobiotyk mają możliwość wiązania się z białkami tkankowymi, np. glikozydy nasercowe białka mięśnia sercowego, estradiol białka błony śluzowej macicy (tkanki docelowe). W wątrobie białko ligandyna, które ma duże powinowactwo do kwasów organicznych (barwniki azowe o właściwościach kancerogennych i kortykosteroidy, metalotioneina (w wątrobie i nerkach) jest bardzo bogata w grupy SH, ma zdolność wiązania metali ciężkich: kadmu, rtęci, bizmutu, kobaltu; jego synteza jest indukowana przez metale ciężkie.

7. Wydalanie

• Najważniejszą drogą wydalania ksenobiotyków i ich metabolitów są nerki

• Substancja musi być hydrofilowa, aby mogła być wydalona z moczem

• W nerkach zachodzą następujące procesy:

• Przesączanie kłębuszkowe (filtracja)

• przechodzą wszystkie związki o masie cząsteczkowej poniżej 70000 (m.cz. albumin)

• Transport na zasadzie przenikania przez pory (<4μm)

• Naczynia włosowate nerek- nawet 70μm; dzięki temu tak dużo wody może być filtrowane i tak dużo związków dostaje się do moczu pierwotnego (190l)

• Wchłanianie zwrotne (resorpcja zwrotna)

• Kationy (sód), aniony (chlorki, fosforany), glukoza, aminokwasy, ksenobiotyk lipofilne niezjonizowane

• Przeważa dyfuzja bierna, ale jest też transport aktywny

• Przy dużym okresie półtrwania niektórych leków zahamowane zostaje wydalanie niektórych ksenobiotyków i ich metabolitów

• Jeżeli wchłanianiu zwrotnemu ulegają słabe kwasy, to alkalizacja moczu przyśpieszy ich wydalanie; np. w leczeniu zatruć barbituranami, pochodnymi kwasu salicylowego, sulfonamidami. Podaje się kwaśny węglan sodowy lub amonowy .

• Dla zwiększenia wydalania słabych zasad alkaloidów (chinina, amfetamina) zakwasza się środowisko chlorkiem amonowym.

• Wydzielanie kanalikowe

• Substancje naturalne, niektóre ksenobiotyk

• Niektóre substancje przenikają bezpośrednio z naczyń włosowatych do światła kanalików: transport aktywny (głównie) i dyfuzja bierna

• Transport aktywny dla kationów i anionów: 2 mechanizmy

• Chinina: jon tetrametyloamoniowy herbaptat

• Salicylany, sulfonamidy; produkty biotransformacji: glukuronidy, siarczany, sprzęganie z glicyną

• Mogą być wydzielane substancje egzogenne (kwas moczowy) i ksenobiotyk

• Przyśpiesza wydalanie substancji obcej z ustroju

• Klirens (współczynnik oczyszczania)

• Charakterystyka wydalania drogą nerkową

• To taka objętość surowicy, która zostaje oczyszczona z danego związku chemicznego w jednostce czasu (ml/min)




Cl- Klirens

c-stężenie substancji w moczu (mg/cm³)

V- objętość moczu wydalonego w ciągu minuty

p- stężenie substancji w osoczu (mg/cm³)

• Znając wartość Cl można wnioskować o losach leku, jakim procesom w nerkach ulega.

• Insulina w nerkach ulega tylko przesączaniu kłębuszkowemu

Cl_I=125 ml/min

• Kwas p-aminohipurowy ulega przesączaniu kłębuszkowemu i intensywnemu wydzielaniu

1 przepływ krwi przez nerkę i jest on z ustroju usunięty

Cl_KP=625 ml/min

• Gdy Cl<125: ksenobiotyk jest resorbowany zwrotnie

9. Wydalanie z żółcią

• Naczynia włosowate wątroby mają duże okienka w nabłonku, przez które ksenobiotyk przenikają do światła kanalików żółciowych i z żółcią wydalane są do kału.

• Masa cząsteczkowa decyduje o drodze wydalania; >300-500 z żółcią

• Lipofilne

• Mechanizm transportu aktywnego

• Aniony (penicylaminy, glukuronidy, siarczany)

• Kationy (prokainamid, alkaloidy)

• Związki obojętne (digitoksyna)

• Metale ciężkie (ołów) więcej z żółcią niż z moczem; główna droga wydalania rtęci

• Dyfuzja bierna

• Z jelita

• Wydalanie z kałem

• Resorpcja zwrotna (dla związków lipofilnych) na zasadzie dyfuzji biernej-> ponownie trafia do wątroby żółć (cykl enterohepatyczny; ksenobiotyk nie jest wydalany, ale krąży w ustroju)

• Zapobieganie

• Zmiana lipofilności (jest to trudne)

• Absorpcja związków lipofilnych na żywicach o dużej sile absorpcyjnej zwiększenie wydalania związków rtęci, podaje się żywice tiolowe, które wiążą rtęć i możliwe jest jej wydalenie

• Inne drogi wydalania

• Przez płuca

• Substancje o dużym współczynniku podziału powietrze-woda

• Substancje wchłonięte przez płuca przez nie są wydalane

• Na zasadzie dyfuzji biernej

• Ze śliną

• Niezjonizowane substancje lipofilne o małej cząsteczce (alkohole), pochodne nitrogliceryny, nikotyna, metale

• Nie jest zbyt skuteczna, bo substancje trafiają do przewodu pokarmowego

• Z potem

• Etanol, kwas salicylowy, ołów, arsen, fenol, jod

• Możliwe podrażnienie i uszkodzenie skóry

• Do włosów

• Arsen, selen, rtęć, mangan, fluor, narkotyki

• Marker długotrwałego narażenia na substancje

• Z mlekiem

• Leki, etanol, nikotyna, insektycydy polichlorkowe

• Biotransformacja

• Podlega jej większość ksenobiotyków, które wnikają do ustroju

• Reakcje katalizowane przez układy enzymatyczne

• 
  KSENOBIOTYKI FAZA- odsłonięcie lub dodanie grupy funkcyjnej (utlenianie, redukcja, hydroliza) PRODUKT PIERWOTNY II FAZA- biosynteza, sprzęganie PRODUKT WTÓRNY WYDALANIE

• Związek lipofilny związek hydrofilny

• Główne reakcje katalizowane przez system monooksygenaz zależnych od cytochromu P450 (główne reakcje utleniania)

• Hydroksylacja

• Epoksydacja

• N-dealkilacja

• O- dealkilacja

• Deaminacja

• S- oksydacja

• N- oksydacja

• Enzymy mikrosomalne w mikrosomach wątroby

12. Hydroksylacja

• Benzen fenol

Oba związki są toksyczne

Związki aromatyczne najchętniej ulegają hydoksylacji

Hydroksylacja łańcucha bocznego

• Pentobarbital hydroksypentobarbital ;Reakcje detoksykacji

• Alkohol benzylowy fenol; aktywacja metaboliczne

• Zastąpienie przez grupę hydroksylową innych grup chemicznych: -Cl, F, I, Br, NO₂, grupa sulfonowa

13. Epoksydacja

• Chlorek winylu tlenek chloroetylenu aldehyd chlorooctowy

• Epoksydy: bardzo duża aktywność chemiczna, mogą utleniać białka, wiązać się z kwasami nukleinowymi, białkami, wykazują działanie kancerogenne i mutagenne

14. Dealkilacja

O: R-N-(CH₃)₂ R-N(CH₃)CH₂OH RNHCH₃+ HCHO (r.aktywacji)

N: fenacetyna paracetamol

S: tioeter merkaptan; R-S-CH₃RSH

15. N- hydroksylacja

• Anilinafenylohydroksyloaminanitrobenzen

• Utlenianie hemoglobiny z utworzeniem methemoglobiny. Na skutek tych przemian utworzony zostaje aktywny kancerogenny metabolit

16. Oksydatywna deaminacja

• Amfetamina fenyloaceton

• detoksykacja

17. Desulfuracja

• Metyloparation para okson

• W ustroju owadów zachodzi z dużą wydajnością

• Aktywacja metaboliczna

18. S-oksydacja

• Chloropromazynasulfotleneksulfon

• Detoksykacja

19. Reakcje redukcji

• Jest ich mniej

• Są katalizowane przez ten sam układ monooksygenaz

• Związki nitrowe

• Nitrobenzen nitrozo benzen fenylohydroksyloaminaanilina

• Związki azowe

• Proton sil 1,2,4-triaminobenzen+ sulfanilamid

• Sulfotlenki

• Sulindaksiarczek

• Wzrost litofilności związku

• Rzadsze dawkowanie

• Mniejsze dawki, bo ulega resorpcji zwrotnej w nerkach

• Powyższe reakcje są DWUELEKTRONOWE!!!

• Jednoelektronowe reakcje redukcji

• Wolne rodniki powstają, są bardzo reaktywne, uszkadzają struktury komórkowe

• Usunięcie elektronu z cząsteczki- rodnik kationowy

• Przyłączenie elektronu- rodnik anionowy

• Hemolityczne rozszczepienie wiązania C-H: rodnik obojętny

• O₂+e
  +e^-H₂O₂+eOH^*+eH₂O

• Rodnik hydroksylowy ma największą aktywność w uszkadzaniu struktur komórkowych, głównie kwasów nukleinowych

• - tetrachlorek węgla - hepatotoksyna

CCl4 CCl3. +Cl.

CCl3 + O2- CCl3COO.

CCl4 CCl3:

Wykład 4

1. 
   
   Jednoelektrodowa reakcja utleniania




-e +DNA -e, H⁺

WWA rodnik kationowy rodnik połączenie z DNA

2. Utlenianie alkoholi i aldehydów

• W mitochondriach, cytozolu, osoczu krwi

• 
  
  
  
  CH₃CH₂OH ADH CH₃CHO ALDH CH₃COOH zakłóca

równowagę kwasowo- zasadową

reakcja aktywacji metabolicznej

3. Reakcje hydrolizy katalizowane przez esterazy

• Zachodzą w mitochondriach, osoczu, cytozolu

• Podział

• Aryloesterazy- hydrolizują estry aromatyczne

• Karboksyesterazy- hydrolizują estry alifatyczne

• Cholinoesterazy- hydrolizują estry choliny

• Acetyloesterazy- hydrolizują estry kwasu octowego

• Hydrolizie ulegają estry, amidy, hydrazydy, karbaminiany, nitryle

• Hydroliza prowadzi do detoksykacji związków

• RCOOR* +H₂O RCOOH + R*OH

• RCOONH₂+ H₂O RCOOH+ NH₃

• CH₃CN HCOOH+ CN^-

Acetonitryl kwas mrówkowy+ grupa cyjanowa

Wyjątek- hydroliza nitryli!

Powstają toksyczne metabolity reakcja aktywacji metabolicznej

• 
  prokainamid + H₂O + H₂NCH₂CH₂N(C₂H₅)₂

• Prokaina----------------------------- HONCH2CH2N(C₂H₅)₂

• Para okson C₂H₅OPOOHOC₂H₅+ p-nitrofenol

4. Reakcje I fazy

• Dodawanie grupy funkcyjnej lub jej odsłonięcie, głównie na drodze hydrolizy (znajomość procesów aktywujących, detoksykacyjnych)

• Produkty są wydalane bezpośrednio lub ulegają reakcjom II fazy

5. Reakcje sprzęgania ksenobiotyków- reakcje II fazy

• Sprzęganie z substancjami endogennymi

• Powstają cząsteczki, które za zawsze bardziej hydrofilowe niż substrat główny/ pośredni

• Detoksykacja

• Mogą być łatwo wydalane

• Trudno transportowane

• Utrudnione reakcje z receptorem lub cząsteczką docelową (duże rozmiary)

• Reakcje te wymagają nakładu energii z substancji endogennych, które muszą ulec uaktywnieniu. Polega to na ich połączeniu z substancjami wysokoenergetycznymi. Nośnikami energii są ATP, UTP. Dopiero wtedy jest w stanie wejść w reakcję sprzęgania

• Zalicza się do nich:

• Sprzęganie z

• Kwasem glukuronowym

• Kwasem siarkowym

• Aminokwasami

• Glutationem

• Acetylacja

• Tworzenie tiocyjanianów

• Metyzacja

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym

• Bardzo rozpowszechnione w ustroju

• Dużo ksenobiotyków wiąże się z nim

• Jest powszechnie dostępny w ustroju z glukozy

• Glukuronid kwasu karboksylowego

• Grupa karboksylowa pozostaje wolna, ponieważ jest warunkiem hydrofilności powstałego glukuronidu

• Łączenie z ksenobiotykiem następuje przez grupę hydroksylową przy C1

• Z kwasem glukuronowym sprzęgają się

• Alkohole alifatyczne i fenole C₆H₉O₆-O-R

• Kwasy karboksylowe C₆H₉O₆-O-CO-R

• Związki sulfhydrylowe C₆H₉O₆-S-R (S- glukuronidy)

• Aminy C₆H₉O₆-NH-R (N-glukuronidy)

• Powstałe związki to słabe kwasy- wolna grupa COOH warunkuje hydrofilność i możliwość wydalania

• UDPGA- kwas urydynodifosfoglukuronowy- forma aktywna kwasu glukuronowego, energia z UDP

7. Sprzęganie z kwasem siarkowym

• FenolPAPS+arylosulfotransferazaC₆H₅OSO₃ siarczan fenylu

• ToluenO₂+CYP450C₆H₅CH₂OHPAPS+arylosulfotransferaza C₆H₅CH₂OSO₃

siarczan benzylu

• PAPS- 3'-fosfoadenozyno-5'-fosfosiarczan: aktywny siarczan, energia z 3'-fosfoadenozynofosforanu

• Kwas siarkowy nie jest tak łatwo dostępny w ustroju, jego źródłem są aminokwasy siarkowe, których pula jest ograniczona

• Z kwasem siarkowym sprzęgają się

• Alkohole i fenole tworzą się siarczany

• Aminy aromatyczne powstają sulfaminiany

• Sprzęganie z aminokwasami

• Jedyna reakcja, w której uaktywnieniu ulega ksenobiotyk!!!

• Najczęściej w reakcję wchodzi glicyna

• Kwas benzoesowy+ glicyna kwas hipurowy (duże ilości w moczu koni)

• Ograniczony zakres, ponieważ sprzęgają się tylko kwasy karboksylowe lub arylooctowe

• Kwas benzoesowy w celu aktywacji łączy się z CoA i tworzy się acylo-CoA, który ma na tyle wysoką energię, że może spowodować reakcję sprzęgania

• W sprzęganiu biorą również udział kwas glutaminowy, seryna

9. Sprzęganie z glutationem

• Reakcję sprzęgania warunkuje grupa tiolowa glutationu

• Glutation- cząsteczka nukleofilowa; jest wszechobecny, powoduje detoksykację substancji elektrofilowych

• Hamuje uszkodzenie lipidów, białek, kwasów nukleinowych (substancje nukleofilowe)

• Typy związków sprzęganych z glutationem:

• Związki aromatyczne z podstawnikami

• Chlorowcowymi

• Sulfonowymi

• Nitrowymi

• Związki alifatyczne z wiązaniami podwójnymi,

• α,β nienasycone ketony

• tlenki arylowe i epoksydy związków alifatycznych powstające w I fazie biotransformacji

• związki zawierające elektrofilowe heteroatomu: N,O,S

• wolne rodniki o charakterze elektrofilowym

• jony metali ciężkich: Hg, Mn, Cd, Ag, Bi, ponieważ posiadają powinowactwo do grupy tiolowej

• koniugaty z glutationem mogą bezpośrednio być wydalone, ponieważ glutation jest silnie hydrofilowy

• mogą powstawać kwasy mer kapturowe

C₆H₅S~^glutation C₆H₅SCH₂CH(NH₂)COOHacetylacja C₆H₅SCH₂CH(NHCOCH₃)COOH

10. Acetylacja

• Przyłączenie grupy acetylowej

• Aktywacja kwasu octowego poprzez połączenie z CoA

• RNH₂+ CH₃COSCoA RNHCOOCH₃

• Najłatwiej acetylacji ulegają aminy alifatyczne i aromatyczne, sulfonaminy i hydrazydy

• Większość produktów sprzęgania z kwasem octowym to związki hydrofilne, ale niektóre pochodne sulfonamidów są mniej rozpuszczalne w Wdzie niż produkty wyjściowe. Są odkładane w nerkach powodując uszkodzenie kanalików nerkowych.

• N- acetylotransferaza katalizuje reakcję sprzęgania. (polimorfizm genetyczny dotyczący szybkości acetylacji)

11. Metylacja

• Rola tej reakcji nie jest jednoznaczna, ponieważ nie zmienia charakteru związku, nie zwiększa hydrofilności związkiu, powoduje nawet blokowanie pewnych grup, które mogłyby wziąć udział w reakcjach sprzęgania

• Heteroatom: pirydyna N- metylopirydyna

• Grupa tiolowa: HS-CH₂-CH₂-OH CH₃-S-CH₂-CH₂-OH

(merkaptoetanol S-merkaptoetanol)

• Kwasy karboksylowe:

kwas 3,4,5-trihydroksybenzoesowy kwas 3,5-dihydroksy- 4-metoksybenzoesowy

12. Tworzenie tiocyjanianów

• Dla związków posiadających grupę cyjanową

• Polega na dołączeniu atomu siarki

• CN^-SCN

• Tiocyjanian- pozbawiony aktywności metabolicznej

13. Czasami związek po reakcjach II fazy może być toksyczny, dochodzi wtedy do aktywacji metabolicznej

• Ar-NH-O-kw. GlukuronowypH<7Ar-NH-OH Ar-NH-OH₂ ⁺ Ar-N⁺H

• W moczu przy udziale β-glukuronidazy reszta kwasu glukuronowego zostaje odłączona i powstaje wolny aglikon (związek wyjściowy)

• Jon arylonitroniowy łatwo wiąże się z kwasami nukleinowymi mutacja prowadząca do kancerogenezy

• Kancerogeneza pęcherza moczowego wywołana przez aminy aromatyczne (benzyloamina i naftyloamina)

• Paracetamol pod wpływem sulfotransferazy lub glukurontransferazy przekształca się do pochodnej sprzęgniętej z kwasem glukuronowym lub siarkowym (przez grupę OH łączenie). Gdy dawka paracetamolu jest zbyt duża, procesy detoksykacji nie nadążają. CYP450 prowadzi do N-OH pochodnej. Ma miejsce przegrupowanie. Powstała chinonoimina jest elektrofilowa. Może ulec sprzęgnięciu z glutationem lub związaniu z makrocząsteczką. DZIAŁANIE HEPATO I NEFROTOKSYCZNE!!!

MECHANIZM DZIAŁANIA TOKSYCZNEGO

1. W przypadku zatruć związkami fosforoorganicznymi poznano pełny mechanizm, interakcje, dzięki czemu stworzono odtrutkę

2. Mechanizm działania trucizn

Ksenobiotyk
Przemieszczanie	Np. sulfonamidy w nerkach; rozpuszczalniki organiczne zniszczenie struktury błony biologicznej Toksyczność przez obecność w tkance docelowej
Interakcja z cząsteczką docelową	Tetrodo toksyna- ryba FUGU, przemieszczana do neuronów, wchodzi w interakcje z kanałami sodowymi; hamuje aktywność tych neuronów- paraliż mięśni nieodwracalny
Zaburzenia funkcji, uszkodzenie komórki	Toksyczność przez obecność w tkance docelowej
Brak naprawy		Toksyczność

• Uruchamiają się naturalne mechanizmy obronne. Gdy są niesprawne, zbyt mało wydajne- brak naprawy i efekty toksyczne

• Z braku naprawy: kancerogeneza, zwłóknienie tkanki, martwica (ostateczne efekty toksyczne)

3. Warunkiem wystąpienia efektu toksycznego jest przemieszczanie ksenobiotyku w odpowiednim stężeniu do tkanki/ organu docelowego. Jego kontakt musi być dostatecznie długi, aby możliwe było zaburzenie funkcji i wystąpienie efektu.

Droga narażenia KSENOBIOTYK

Przemieszczanie

Aktywna forma Cząsteczka docelowa

• Do tkanki docelowej dociera głownie cząsteczka docelowe jako produkt biotransformacji.

5. Procesy decydujące o tym, czy ksenobiotyk dotrze do tkanki docelowej

Sprzyjają przemieszczaniu	Uniemożliwiają przemieszczanie
Absorpcja Substancje litofilne zwiększają szanse na przemieszczenie i dotarcie do tkanki docelowej	Eliminacja przedsystemowa Następuje zanim ksenobiotyk dotrze do krwioobiegu i ulegnie rozprzestrzenienie, np. etanol utlenianie w przewodzie pokarmowym przez dehydrogenazę alkoholową, morfina- przyjęta doustnie ulega rozkładowi w przewodzie pokarmowym
Dystrybucja do tkanki docelowej Przepuszczalność naczyń włosowatych Większa w nerkach, wątrobie, przenikać mogą nawet kompleksy z białkiem, wiele substancji ulega w nich kumulacji Transport aktywny Transport substancji hydrofilowych o dużych cząsteczkach	Hamowanie dystrybucji do tkani docelowej Zdolność ksenobiotyków do wiązania z białkami osocza Bariery ustrojowe Krew- mózg, ale nie istnieje dla substancji silnie lipofilnych, komórki rozrodcze otoczone kilkoma warstwami komórek, nie dla lipofilnych Kumulacja w tkankach Np. lipofilne w tkance tłuszczowej, ołów w kościach Wiązanie z białkami wewnątrzkomórkowymi Np. metale ciężkie wiążą się z metalotioneiną w nerkach i wątrobie
Reabsorpcja W kanalikach następuje resorpcja zwrotna substancji lipofilowych W jelicie, np. glukuronidy, łatwo wydalane z żółcią do jelita, gdzie może dojść do ich hydrolizy i związek macierzysty (ksenobiotyk) wchłonie się ponownie do krwi (podanie żywic tiolowych dla hamowania cyklu reabsorpcji organicznych związków rtęci)	Wydalanie Skraca czas kontaktu z tkanką docelową (lub jej metabolitu)
Aktywacja metaboliczna Najczęstszy sposób tworzenia związków elektrofilowych Ketony Epoksydy α,β- nienasycone ketony i aldehydy chinony chininoiminy tworzenie wolnych rodników tworzenie związków nukleofilowych (o wiele rzadsze) powstawanie CO w procesie oksydatywnej dehalogenacji niektórych chlorowcopochodnych metali	Detoksykacja Reakcje II fazy, ale jej sposób zależy od struktury cząsteczki; gdy brak grup funkcyjnych w I fazie następuje dodanie lub odsłonięcie grupy funkcyjnej i sprzęganie w reakcjach II fazy Związki nuklefilowe są unieczynnione na sposób sprzęgania ich grup funkcyjnych; związki hydroksylowe- z kwasem glukuronowym, siarkowym Związki elektrofilowe- sprzęganie z glutationem Epoksydy- hydroliza pod wpływem hydrolazy epoksydowej- zniszczona zostaje struktura epoksydu Wolne rodniki- unieczynnienie nie zawsze skuteczne, ważna rola endogennych antyoksydantów- witamina C, E, glutation; antyoksydanty enzymatyczne: dysmutaza ponadtlenkowa

Wykład 5

1. Typy reakcji ksenobiotyków z cząsteczką docelową

• wiązanie niekowalencyjne- jonowe lub wodorowe

• odwracalna reakcja charakterystyczna dla receptorów błony komórkowej, niektórych wewnątrzkomórkowych reakcji z enzymami i kanałami jonowymi.

• Wiązanie strychniny z receptorem w neuronach motorycznych; doksorubicyny z podwójną helisą DNA

• takie wiązanie jest możliwe przez przestrzenne dopasowanie cząstki docelowej i ksenobiotyku

• wiązanie kowalencyjne

• powszechne dla związków elektrofilnych

• nieodwracalne

• wymaga nakładu energii

• produkty biotransformacji I fazy, ponieważ cząstki docelowe mają charakter nukleofilowy

• ksenonbiotyki o charakterze nukleofilowym, ale rzadko, ponieważ jest bardzo mało cząstek endogennych o charakterze elektrofilowym, np. pirydoksal, z którym reagują aminy aromatyczne i hydrazydy; tlenek węgla i siarczek wodoru z hemoproteinami.

• Odszczepienie wodoru

• tworzenie rodników

• peroksydacja lipidów przez ksenobiotyk o dużym potencjale

• białko i aminokwasy z grupami tiolowymi, z których wybity zostaje wodór, powstaje rodnik tiolowy

• aminokwasy z grupami -CH2- wodór zostaje wybity, powstaje rodnik dający początek związkom karbonylowym (bardzo reaktywne, mogą wchodzić w reakcje z DNA uszkadzając je)

• przenoszenie elektronów

• utleniacze Fe2+/Fe3+

• reakcje charakterystyczne dla amin aromatycznych, hydrazydów, niektórych podstawionych fenoli

• powstaje methemoglobina, która nie ma możliwości przenoszenia tlenu

• reakcje enzymatyczne

• ksenobiotyk ma działanie enzymatyczne, np. rycyna, która powoduje hydrolityczny rozkład rybozomów, powodując uszkodzenie białka

• toksyny błonicy i jad węży działają podobnie

2. Cząsteczką docelową może być:

• białko

• kwas nukleinowy, głównie DNA

• lipidy

• substancje wysokoenergetyczne w komórce: ATP, pirydoksal, CoA

• powinna wykazywać określoną reaktywność, żeby mogła wejść w odpowiednią reakcję z białkiem

• wymagana jest odpowiednia struktura przestrzenna

• musi być dostępna dla odpowiednio wysokiego stężenia aktywnej formy ksenobiotyku

• w pierwszej kolejności atakowane są enzymy, które katalizują przejście ksenobiotyku do formy aktywnej

• tetrachlorek- biotransformacja w mikrosomach, przemiana katalizowana przez izoformę CYP450, którą atakuje wraz z otaczającymi strukturami (błony mikrosomalne)

• dehydrogenaza bursztynianowa i oksydaza cytochromu C- łatwe dla produktów biotransformacji niektórych pochodnych cysteiny o właściwościach nefrotoksycznych. Biotransformacja następuje w mitochondriach przy udziale tych enzymów.

• Nie zawsze kontakt ksenobiotyku z cząstką docelową wywołuje efekt toksyczny, np. tlenek węgla łączy się z hemoglobiną (tkanka docelowa), ale też z cytochromem P450, co nie ma znaczenia biologicznego

3. Identyfikacja cząstki docelowej następuje poprzez stwierdzenie, czy:

• ksenobiotyk reaguje z cząsteczką i zmienia jej funkcję

• osiąga efektywne stężenie w miejscu docelowym

• istnieje zależność pomiędzy zmianami wywoływanymi przez ksenobiotyk w cząsteczce docelowej a obserwowanymi objawami toksyczności

4. Efekty reakcji ksenobiotyków z cząsteczką docelową

• zaburzenie funkcji

• interakcja z receptorem

• ksenobiotyki mogą aktywować receptor, np. morfina i receptor opioidowy; estry forbolu i jony ołowiu aktywują kinazę białkową C, ale częściej następuje zahamowanie (zablokowanie) funkcji receptora, np. strychnina, kurara blokują receptory neuroprzekaźników, węglowodory chlorowane działają na kanały sodowe (jonowe) w błonie neuronów powodując drgawki, paraliż

• zakłócenia funkcji białek

• właściwości katalityczne związane z obecnością grupy tiolowej; np. metale ciężkie mają bardzo duże powinowactwo do grup tiolowych prowadzące do denaturacji białek

• zakłócenie syntezy DNA

• tworzenie adduktów

• zakłócenie układu par nukleotydów

• zakłócenie replikacji

• powstaje niewłaściwe białko o zmienionych funkcjach

• mutacje genowe

• uszkodzenia

• zmiany pierwotnej struktury cząsteczki docelowej

• iperyt, akroleina, disiarczek węgla (związki o charakterze elektrofilowym)

• powstają wiązania pomiędzy białkami

• powstają produkty niespełniające swojej funkcji biologicznej

• powstają wiązania białko- DNA

• spontaniczna degradacja cząsteczki docelowej

• wzrost peroksydacji lipidów-> przez tworzenie rodników tworzą się węglowodory i aldehydy, np. aldehyd malonowy, który jest markerem peroksydacji--> mogą migrować do innych cząsteczek i wywoływać ich uszkodzenia

• uszkodzenie DNA

• rodnik hydroksylowy może przenikać do jądra komórkowego

• z zasad purynowych powstają pochodne imidazolu lub pirymidyny, które blokują syntezę DNA w jądrze komórkowym

• tworzenie neoantygenów

• wywoływanie reakcji immunologicznej, np. halotan, który ulega biotransformacji do związku o charakterze silnie elektrofilowym- chlorek trifluorooctowy. Łączy się on z białkami, indukuje produkcję przeciwciał u pacjentów wykazujących określoną wrażliwość.

• Dochodzi do reakcji immunologicznej w wątrobie, objawy przypominają stan zapalenia wątroby.

• Wiele przypadków agranulocytozy jest spowodowane reakcjami immunologicznymi na kompleks lek- receptor, np. sulfonamidy, hydrazydy (izoniazyd), aminy aromatyczne, związki z wolną grupą tiolową (kaptopril)

• Każda cząsteczka docelowa znajduje się w określonej komórce, a jej uszkodzenie daje efekty uszkodzenia w komórce, tkance. Efekty te zależą od funkcji, jaką spełnia cząsteczka w komórce docelowej.

• Rola cząsteczki docelowej

• funkcje regulacyjne w komórce

• zaburzenia ekspresji genów

• niewłaściwy podział komórki (zmiany geoplastyczne lub teratogeneza, uszkodzenie płodu)

• nieuzasadniona stanem komórki Apoptoza- zanik tkanek i teratogeneza

• synteza niewłaściwego białka

• zaburzenia przenoszenia sygnałów

• kontrola przez regulację napływu jonów np. wapnia

• zaburzenia funkcji komórek pobudliwych, reagujących na bodźce elektryczne- komórki mięśni szkieletowych, mięśnia sercowego, komórki nerwowe

• zmiana stężenia neuroprzekaźników, np. związki fosforoorganiczne, które hamują aktywność acetylocholin esterazy, gromadzi się nadmiar acetylocholiny w synapsach nerwowych lub następuje zahamowanie wydzielania neuroprzekaźników

• interakcja ksenobiotyk- receptor neuroprzekaźnika przy np. zatruciu morfiną- nalokson, który blokuje receptor opioidowy

• zakłócenie wewnątrzkomórkowego przenoszenia sygnałów: blokowanie lub pobudzenie kanałów sodowych, np. węglowodory chlorowane, akonityna- drgawki, leki miejscowo znieczulające (lidokaina)- przy dużej dawce paraliż

• metabolizm wewnętrzny komórki

• zaburzenia procesów wewnętrznych

• toksyczna śmierć komórki; najważniejsze mechanizmy

• zahamowanie syntezy ATP, np. cyjanki, CO, fluorooctany

• wzrost poziomu wapnia w cytoplazmie, które uaktywniają enzymy hydrolityczne, następuje uwolnienie wapnia zmagazynowanego w mitochondriach, rozkład struktur wewnętrznych przez uwolnione enzymy, np. tetra chlorek węgla, bromobenzen, paracetamol

• bezpośrednie uszkodzenie błony komórkowej, np. rozpuszczalniki organiczne, które są litofilne, detergenty, jad węży

• przerwanie syntezy białka, np. rycyna, etanol, amanityna

• uszkodzenie błon lizosomalnych, np. antybiotyki amino glikozydowe.

• zaburzenia procesów zewnętrznych

• związki o hepatotoksycznym działaniu- zaburzenie funkcji wątroby- zakłócenie metabolizmu prowadzi do uszkodzenia wątroby, a jej skutki odczuwane są w innych narządach

• hamowanie czynników krzepnięcia w wątrobie, np. przez ksenobiotyki z grupy kumaryn- krwotoki wewnętrzne w tkankach odległych wątrobie

• Naprawa

• Uszkodzenie cząstki jeszcze niczego nie przesądza, bo jednocześnie uruchamiają się mechanizmy naprawcze

• Molekularna

• Białka- naprawa pod wpływem enzymów: tioredoksyna i glutaredoksyna najważniejsze, jeżeli chodzi o naprawę białek

• Lipidy: naprawa możliwa, jeżeli jest to pierwszy etap peroksydacji; enzymy zależne od glutationu: peroksydaza i reduktaza glutationowa rozkładają nadtlenki hamując proces peroksydacji

• DNA: naprawa bezpośrednia możliwa jest, gdy nie nastąpiła zbyt duża modyfikacja, np. ad dukty z grupą metylową usuwane przez enzymy z grupy alkilotransferaz.

• Naprawa przedreplikacyjna- następuje wycięcie uszkodzonych fragmentów zasad nukleotydów przez ATP- zależne nukleazy (wycinanie z nadmiarem). Wycinana jest tylko jedna nić, druha służy za matrycę. Wycięte nukleotydy można wykryć w moczu, są dobrym markerem uszkodzeń DNA, bo świadczą o nieplanowej syntezie DNA informacja o narażeniu na związki uszkadzające DNA (genotoksyczne). Naprawa ta jest praktycznie bezbłędna (1 błąd na 10⁹ napraw)

• Naprawa postreplikacyjna: powstają dwa dublety nici DNA- uszkodzona i nieuszkodzona. Na skutek przemieszczeń następuje odbudowa uszkodzonych odcinków przez dublet prawidłowy- wymiana chromatyd siostrzanych. Nasilenie tego procesu jest markerem narażenia na procesy genotoksyczne.

• Komórkowa

• Komórki nie ulegają naprawie, bo korzystniejsze jest usunięcie i utworzenie nowej komórki. Naprawie ulegają wypustki nerwów obwodowych tak, by mogły się połączyć z sąsiednimi komórkami. Działa to tylko w obwodowym układzie nerwowym.

• Tkankowa

• Odbudowa uszkodzonej tkanki

8)

Apoptoza	Martwica (nekroza)	Proliferacja
- proces kontrolowany, czysty -Komórka kurczy się, ulega fragmentacji i makrofagowaniu -Stymulują ją: promieniowanie jonizujące, cytostatyki, substancje alkilujące	-gdy czynnik działający na komórkę był zbyt silny/ w zbyt dużym stężeniu - proces niekontrolowany -Następuje wzrost objętości komórki, pęknięcie błony komórkowej, wylanie treści komórki na zewnątrz, enzymy atakują sąsiednie komórki, powstaje stan zapalny	Komórki	Matrix zewnątrzkomórkowej
				- pierwszym bodźcem, który uruchamia proliferację to substancje uwalnianie przez komórki ulegające nekrozie lub apoptozie. Nie jest to proces bezpośredni. -receptorami dla tych substancji są makrofagi lub komórki śródbłonka, które produkują właściwe substancji sygnałowe- zaczyna się proliferacja rzeczywista. -najważniejsze substancje to mitogeny- bezpośrednio uruchamiają proces proliferacji, np. czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), jego funkcja została poznana w ątrobie, ale znajduje się we wszystkich komórkach organizmu. -gdy jest sygnał do proliferacji, to procesy, które nie mają na celu namnażania komórki ulegają zahamowaniu. W wątrobie na czas proliferacji ustaje synteza CYP450, zmniejsza się magazynowanie. -proliferacja macierzy komórkowej i komórki może nie zostać wstrzymana w porę- proces nowotworowy; lub nie wstrzymana proliferacja matrix- proces zwłóknienia

• Zwłóknienie płuc (na skutek substancji pylico twórczych: krzemionka, azbest), wątroby (na skutek długotrwałego oddziaływania substancji hepatotoksycznych), serca (pod wpływem doksorubicyny)

• Za niekontrolowaną proliferację matrix odpowiada czynnik wzrostu TGF-β. Stymuluje produkcję składników matrix przez wyspecjalizowane komórki i hamuje aktywność enzymów, które odpowiadają za rozkład tych składników- dominują te odpowiadające za utratę elastyczności narządów- kolagen i laminina (zmiany ilościowe i jakościowe). Duża zawartość tych białek hamuje dopływ substancji odżywczych do narządów (gorsze krążenie).

LECZENIE ZATRUĆ, INTERAKCJE

1. Fazy interakcji

• Interakcje w fazie dostępności toksykologicznej- przedmiot badań środowiskowych

• Interakcje toksykokinetyczne: procesy wchłaniania, rozmieszczania, biotransformacji, wydalania

• Interakcje toksykodynamiczne: wiązanie z makrocząsteczkami w miejscu działania

2. Często istotna jest kolejność wnikania ksenobiotyku do ustroju: pierwszy wchłonięty może powodować zmiany w strukturze i funkcji komórki, drugi może wpłynąć na działanie biologiczne pierwszego leku.

Wykład 6

1. Łączne oddziaływanie związków chemicznych

• Działanie addytywne: efekty ich działania sumują się, np. insektycydy fosforoorganiczne (są inhibitorami acetylocholin esterazy)

• Synergizm: działanie bardzo silnie wzmagające efekt 2- kilku leków, np. interakcja acetazolamid a kwas acetylosalicylowy

• Acetazolamid- diuretyn, powoduje inhibicję dehydrogenazy węglanowej, silnie zakwasza środowisko

• ASA- w środowisku kwaśnym następuje dejonizacja, staje się lipofilny, przenika do OUN; wypiera acetazolamid z połączeń z białkami surowicy i upośledza jego wydalanie, zwiększa się pula wolnego leku- zatrucie z objawami ośrodkowymi

• Toksyczność chloroformu ulega zwiększeniu po jednoczesnym wchłonięciu do ustroju tetra chlorku węgla (hamuje procesy regeneracji w wątrobie uszkodzonej chloroformem), heksanolu (wzmaga biotransformację chloroformu w kierunku fosgenu); działanie hepatotoksyczne

• Hydroliza acetonitrylu- uwalnianie jonów CN^-, które przyśpiesza aceton

• Potencjacja- gdy jeden związek nie wykazuje określonego działanie toksycznego, a drugi posiada. Kiedy oba związki zostaną podane jednocześnie nastąpi wzmożenie działania drugiego leku

• Izopropranol i tetrachlorek węgla- zwiększona hepatotoksyczność tetrachlorku, pomimo, że izopropranol takiego działania nie posiada

• Antagonizm- wykorzystywany w leczeniu zatruć; działanie przeciwstawne

• Dyspozycyjny- może wystąpić w fazach wchłaniania, transportu, biotransformacji;

• hamowanie lub opóźnianie wydalania/ wchłaniania leku- węgiel aktywny;

• przyśpieszenie wydalania związków toksycznych- diuretyn

• gdy toksyczny jest związek macierzysty- induktor enzymów metabolizujących ksenobiotyk- szybsza biotransformacja do nietoksycznego metabolitu

• funkcjonalny- 2 różne związki działają przeciwstawnie i wzajemnie osłabiają swoje funkcje, np. barbituranu- działanie depresyjne, kofeina- działanie pobudzające

• chemiczny- 2 lub więcej związków reaguje ze sobą i tworzy się związek nieaktywny chemicznie, np. zatrucie fluorkami- podaje się sole wapnia (tworzy się nierozpuszczalny di fluorek wapnia); zatrucie glikolem etylenowym (powoduje uszkodzenie nerek)- podaje się sole wapniowe, tworzy się nierozpuszczalny szczawian wapnia

• chelatowanie jonów metali ciężkich odpowiednimi odtrutkami, np. dimerkaptopropanol- tworzy się kompleks, który nie posiada aktywności biologicznej

• receptorowy

• niekonkurencyjny: działanie antagonisty występuje w innym punkcie uchwytu niż receptor: papaweryna i fizostygmina

• konkurencyjny: 2 związki chemiczne (agonista i antagonista) konkurują o ten sam receptor: atropina i acetylocholina: o receptor muskarynowy; nalokson i morfina- o receptor opioidowy; tlenek i dwutlenek węgla- o hemoglobinę

• Leczenie zatruć

• Każde działanie, które sprowadza się do ograniczenia efektów zatrucia- działanie odtruwające

• Leczenie zatruć- zmniejszenie możliwości utrzymywania się ksenobiotyku w stężeniu toksycznym poprzez zmniejszenie lub opóźnienie wchłaniania, przyśpieszenie lub zwiększenie wydalania

• Stosuje się dwa typy postępowania

• Leczenie objawowe: leczenie niespecyficzne, zawsze jednakowe niezależnie od rodzaju zatrucia, w celu podtrzymywania podstawowych funkcji życiowych (równowagi kwasowo- zasadowej, wodno- elektrolitowej, krążenie)

• Leczenie przyczynowe

• Leczenie przyczynowe

• Przerwanie kontaktu z trucizną i zapobieganie wchłanianiu

• Wywołanie wymiotów (dla zatruć drogą pokarmową, NIE- gdy czas od wchłonięcia jest zbyt długi, gdy osoba zatruta jest nieprzytomna i gdy zatrucie nastąpiło środkami żrącymi, detergentami)

• Płukanie żołądka- gdy zatrucie nastąpiło nie później niż 1 godzinę przed dostarczeniem chorego do szpitala, w określonych przypadkach (intubacja)- u osób nieprzytomnych, podaje się też substancje absorbujące, aby pozbyć się trucizny z dalszych odcinków przewodu pokarmowego; może dojść do perforacji przełyku, żołądka, zachłystowego zapalenia płuc

• Podanie adsorbentów- węgiel aktywne, kwas taninowy (dla zatruć metalami) adsorbuje bardzo wiele związków (atropina, fenobarbital, amfetamina, glikozydy nasercowe, chlorek rtęci); podanie zawiesiny białka jaja kurzego w zatruciach kwasami; nie może upłynąć zbyt długi czas od zatrucia (nie więcej niż 20 minut)

• Usunięcie trucizny ze skóry- bardzo szybko po kontakcie trucizny ze skórą, za pomocą ciepłej wody (bez mydła i rozpuszczalników)

• Przyśpieszenie wydalania trucizn z ustroju

• Przyśpieszenie wydalania z powietrzem wydychanym- CO- podaje się czysty tlen pod zwiększonym ciśnieniem do 3 Atm, przyśpiesza on dysocjację karboksyhemoglobiny i zwiększa wydalanie tlenku węgla, krótszy stan niedotlenienia

• Intensywna diureza- podanie płynów w ilości >5l/dobę; czasem stosuje się diuretyki: furosemid, mannitol, ale następuje zachwianie równowagi wodno- elektrolitowej

• Zmiana pH moczu- niektóre ksenobiotyki ulegają reabsorpcji dla substancji niezjonizowanych, litofilnych

• Dla słabego kwasu- zalkalizować, przeprowadzamy w postać zjonizowaną; kwaśny węglan sodowy

• Dla słabej zasady- zakwasić mocz; chlorek amonowy, brak wchłaniania zwrotnego substancji zjonizowanych

• Dializa otrzewnowa- przesączenie surowicy przez błonę półprzepuszczalną, do płynu dializacyjnego przechodzą ksenobiotyki i ich metabolity; bardzo skuteczna głównie dla leków o dużym współczynniku oczyszczania nerkowego; bardzo wydajnie można usunąć: metanol, glikol etylenowy, salicylany, niektóre metale ciężkie

• Hemoperfuzja- polega na przepuszczeniu krwi przez kolumnę z adsorbentem; zatrzymywana jest trucizna; dla substancji o niskim współczynniku oczyszczania nerkowego. Można usunąć: barbiturany, karbamazepiny. Jest skuteczna nawet dla związków połączonych z białkiem

• Plazmafereza- polega na oddzieleniu elementów morfotycznych krwi i zawieszeniu ich w substytucie surowicy

• Wymienne przetaczanie krwi- dla ciężkich zatruć związkami methemoglobinotwórczymi

• Stosowanie odtrutek

• Bardzo mała liczba odtrutek

• Wiążące trucizny w związki nierozpuszczalne

• Wapń w zatruciach szczawianami, fluorem

• Siarczan protaminy w zatruciach heparyną

• Reaktywatory enzymów

• Reaktywatory oksydazy cytochromowej: cyjanki blokują oksydazę, co prowadzi do stanu głębokiego niedotlenienia, podaje się środki methemoglobinotwórcze, które

• Mają zdolność reaktywowania oksydazy wiążąc się z cyjankami już związanymi z oksydazą

• Wykazują duże powinowactwo do cyjanków, większe niż powinowactwo oksydazy

• Np. azotan amylu- lotna, łatwo parująca ciecz, podaje się do oddychania, działa bardzo krótko; dożylnie- azotyn sodowy- działa dłużej, ale wykazuje działania niepożądane- spadek ciśnienia krwi; względnie bezpieczny i skuteczny- dimetyloamino fenol

Wersenian di kobaltowy: odrywa jony cyjankowe od oksydazy, ma dużo działań niepożądanych

Tiosiarczan- źródło atomu siarki, która tworzy z cyjankami tiocyjaniany, związki nieaktywne biologicznie

• Reaktywator cholinoesterazy

Zatrucie związkami fosforoorganicznymi (hamuje aktywność acetylocholin esterazy)- nagromadzenie acetylocholiny w synapsach. Kluczowym enzymem jest cholinoesteraza, którą mogą odblokować związki o charakterze oksymów, np. obidoksym- łączy się przejściowo z centrum anionowej zablokowanej cholinoesterazy- powstaje przejściowy kompleks, który ulega dysocjacji, związek fosforoorganiczny ulega oderwaniu od cholinoesterazy. Stosuje się również atropinę, która jest antagonistą acetylocholiny i zapobiega powstawaniu objawów muskarynowych; działanie uboczne oksymów: hepatotoksyczność

• Związki redukujące- błękit metylenowy w zatruciach związkami methemoglobino twórczymi- ma silne właściwości redukujące; redukuje żelazo 3+ do 2+; podanie dożylne; podobne działanie posiada błękit toluidyny. Działanie redukujące wykazuje także kwas askorbinowy, ale jest ono zbyt słabe; do wspomagania leczenia

• Blokujące biotransformację trucizn- etanol w zatruciach metanolem i glikolem etylenowym. Za efekt zatrucia metanolem odpowiadają jego metabolity. Ulega on utlenieniu pod wpływem dehydrogenazy alkoholowej do aldehydu mrówkowego, a następnie do kwasu mrówkowego pod wpływem dehydrogenazy aldehydowej. Oba związki są bardzo toksyczne. Kwas mrówkowy jest silnym kwasem, wywołuje kwasicę. Etanol także ulega biotransformacji za pomocą dehydrogenazy alkoholowej. Produktami są związki również nieobojętne, ale znacznie mniej niebezpieczne. Dehydrogenaza alkoholowa posiada 9x większe powinowactwo do etanolu. Spada szybkość biotransformacji metanolu oraz zmniejsza się stężenie jego metabolitów. Pacjenta można poddać leczeniu mającego na celu usunięcie metanolu.

Glikol etylenowy- biotransformacja katalizowana przez dehydrogenazę alkoholową i aldehydową. Metabolity to kwas szczawiowy i kwas lidoksalowy. Powodujący kwasicę kwas szczawiowy wytrąca się w kanalikach nerkowych niszcząc je. Powinowactwo dehydrogenazy alkoholowej jest 10x większe do etanolu.

Etanol podaje się dożylnie dla zablokowania efektów biotransformacji.

• Antagoniści farmakologiczni

• Fizostygmina w zatruciach środkami cholino litycznymi (atropina- suchość w ustach, drgawki, zahamowanie perystaltyki jelit)- antagonista tego samego receptora muskarynowego, dla aropiny, hioscyjaminy, skopolaminyhaloperidol, amfetamina; ze względu na działania uboczne należy stosować je ostrożnie gdy jest to absolutnie niezbędne

• Atropina w zatruciach związkami fosforoorganicznymi, bo są to antagoniści farmakologiczni

• Blokujące receptory

• Nalokson w zatruciach morfiną; blokuje receptory opioidowe i uniemożliwia ich interakcje z morfiną. Sam nie wykazuje działania farmakologicznego

• Flumazenil w zatruciach benzodiazepinami; blokowanie receptora GABA, w tym kompleksie jest też receptor benzodiazepinowy. Następuje wyłącznie blokada receptora. Brak działania farmakologicznego flumazenilu, krótki czas działania

• Odtrutki witaminowe

• Witamina B6- w zatruciu izoniazydem, który zakłóca gospodarkę tą witaminą

• Witamina K- zatrucia związkami p/krzepliwymi

• Inne

• Acetylocysteina w zatruciach paracetamolem

• Cysteina- niezbędna do syntezy glutationu

• Paracetamol- toksyczny metabolit, ulega biotransformacji z glutationem

• Odtrutki nieswoiste: węgiel aktywowany, parafina płynna, skrobia (zatrucie rozpuszczalnikami organicznymi drogą pokarmową, w zatruciach jodem drogą pokarmową- skrobia)

• Odtrutki swoiste: przeciwciała przeciwko digoksynie i jadowi żmii

• Związki chelatujące metale

TOKSYKOMETRIA

1. Zadania toksykometrii

• Pomiar działania toksycznego- identyfikowanie, ocena jakościowa (odkrycie punktu uchwytu), ocena ilościowa (zależność stężenie- wystąpienie działania toksycznego), poznanie mechanizmu działania

• Opracowanie warunków bezpiecznej produkcji, przechowywania, używania- opracowanie takich norm, które zabezpieczają człowieka i organizmu żywe przed toksycznymi działaniem

• Określanie dawek, stężeń, które będą dla człowieka bezpieczne- to normy higieniczne, dzięki którym możemy się zabezpieczyć przed toksycznym działaniem związków chemicznych

2. Badania toksykometryczne

• Przeprowadza się na zwierzętach, ale mają służyć ludziom

• Badania epidemiologiczne i kliniczne przypadków zatruć środkami będącymi w użyciu- tylko dla związków już stosowanych, uzupełniają wiedzę o działaniu związków chemicznych

3. Zależność

• Dawka- efekt

• 
  Wzrost aktywności transaminaz w surowicy zwierząt narażonych na tetra chlorek węgla

• 
  Zależność ma charakter ciągły




• Dawka- odpowiedź

• Zarezerwowana dla reakcji kwartalnych

• Albo efekt występuje, albo nie

• Np. zejście śmiertelne zwierzęcia albo przeżycie

• Nasilenia efektu nie można obserwować u

Pojedynczego osobnika

• Dawka- odpowiedź w układzie zwykły i pobytowym

• Skala umowna to 1 odchylenie standardowe na krzywej Gausa

• Wskaźnik toksyczności ostrej LD₅₀- dawka, która powoduje śmierć 50% populacji zwierząt

• Bardzo ważne są dawki, które dają bardzo małą odpowiedź, tzw. Dawki progowe- najmniejsze, które wywołają efekt; służą do ustalenia norm higienicznych

• Skuteczność pestycydów- określenie 99% skuteczności, aby nie wprowadzać go zbyt dużo

Wykład 7

1. Etapy badań toksykometrycznych

• Ocena

• Toksyczności ostrej (LD₅₀)

• Działania drażniącego i uczulającego

• Toksyczności podostrej- test 28-dniowy lub 90-dniowy

• Toksyczności przewlekłej- okres zbliżony do długości życia badanego gatunku zwierzęcia

• Efektów odległych

• Rakotwórczego

• Teratogennego

• Mutagennego

• Wpływu na potomstwo

• Działania neurotoksycznego (dla związków, których budowa chemiczna i właściwości silnie lipofilne mogą wskazywać na takie działanie)

• Zasada 3R

• Reduction: zmniejszenie liczby zwierząt niezbędnych do przeprowadzenia eksperymentu (105); brak badań na 2 płciach, po 1 dawce, jeżeli reagują tak samo; zmniejszenie najwyższej dawki 15,0 na kg m.c. 2,0

• Refinement: doskonalenie metod w kierunku zmniejszenia cierpienia zwierząt

• Replacement: zastąpienie zwierząt w eksperymencie przez modele badawcze „nie odczuwające cierpienia”

3. Ocena toksyczności ostrej na zwierzętach zastąpiona oceną cytotoksyczności na liniach komórkowych, np.

• Fibroblasty płodowe myszy

• Fibroblasty płuc chomika

• Komórki nowotworowe wątroby ludzkiej Hep G-2

4. Testy oceniające integralność błony komórkowej (np. wychwyt czerwieni obojętnej lizosomy żywych komórek ją wychwytują)

5. Testy oceniające zdolności proliferacyjne komórek (np. pomiar całkowitego białka komórkowego)

6. Testy kompetencji metabolicznej komórek (np. redukcja soli tetrazolowej w mitochondriach- tworzy się niebiesko-fioletowy barwnik: formazan. Im więcej tym lepiej.

7. Badanie działania drażniącego i uczulającego na oku i skórze- na zwierzętach

Zastąpienie: albo tylko na skórę albo izolacja rogówki oka wołowego/ wieprzowego i badania lub też hodowla ludzkich komórek rogówki na błonie kolagenowej. Jeżeli badana substancja ma pH~12 lub 1 to na pewno ma działanie drażniące i nie ma sensu potwierdzania w badaniach na zwierzętach.

8. Brak układów pozwalających określić toksyczność narządową i tkankową.

9. LD₅₀

• Służy do klasyfikacji i przybliżonej oceny działania toksycznego.

• Istotne są objawy kliniczne zwierzęcia

• Ważna także ocena histopatologiczna (sekcja)

• Nie określa na jakie układy działa substancja

• Po podaniu jednorazowym inny efekt niż po podaniu wielokrotnym

10. Alternatywne metody badania toksyczności ostrej

• Metoda ustalonej dawki

• Nie doprowadza się do śmierci zwierząt

• Podaje się zwierzętom dawki 5, 50, 500 mg/kg m.c.

• Za dawkę toksyczną przyjmuje się najniższą dawkę wywołującą wyraźne objawy toksyczne

• Metoda dawki skokowej „up- down”

• Pojedynczym zwierzętom podaje się badaną substancję w dawkach malejących lub wzrastających w zależności od reakcji na poprzednią dawkę, aż do uzyskania śmierci zwierzęcia

• Substancje podaje się głównie dożołądkowo lub eksponuje się na pary substancji lotnych lub gaz. Otrzymuje się wartości LC₅₀ stężenie śmiertelne. Również w badaniu po nałożeniu substancji na skórę.

• Klasyfikacja działania toksycznego substancji chemicznych stosowana w UE

Zakres LD50 [mg/kg m.c.]	Klasa toksyczności
LD50<25	Bardzo toksyczna
25< LD50<200	Toksyczna
200< LD50<2000	Szkodliwa
2000<LD50	Nie klasyfikowana

13. Toksyczność podostra/ podprzewlekła

• Codzienne podawanie z paszą lub wodą

• Każdą dawkę otrzymuje 30 samic i 30 samców (ponieważ tylko odpowiednio liczne grupy mogą być poddane ocenie statystycznej)

• Dawka nieefektywna

• Dawka pośrednia- powinna wywołać pewne efekty szkodliwe o umiarkowanym nasileniu

• Dawka efektywna- wywołuje efekt toksyczny, ale nie śmierć zwierzęcia

• Grupa kontrolna- otrzymuje tą samą paszę i wodę bez dodatku badanej substancji (są tak samo traktowane jak badana grupa)

• Obserwacje kliniczne; kontrola spożycia paszy i wody; badanie masy ciała zwierząt

• Sekcje (uśpienie zwierząt)

• Parametry biochemiczne w surowicy

• Glukoza

• Mocznik

• Tri glicerydy

• Cholesterol

• Elektrolity

• Enzymy wątrobowe

• Badania hematologiczne

• Badania histopatologiczne w 20 narządach i tkankach

• Określenie specyficzności narządowej, toksycznego działania związku

14. Toksyczność przewlekła

• Badanie nie wymagane dla każdego związku chemicznego

• Tylko dla związków, na które człowiek może być narażony całe życie

• Badania takie same jak dla toksyczności podostrej (szczury- 2 lata)

15. Efekty odległe

• Badanie kancerogenności

• Równolegle w badaniach toksyczności przewlekłej

• W badaniach histopatologicznych poszukuje się zmian nowotworowych

• Genotoksyczność

• Cecha niewielkiej ilości związków chemicznych, które wykazują powinowactwo do DNA w stężeniach subtoksycznych dla innych elementów komórkowych, powodując zaburzenia, uszkodzenia DNA

• Badania genotoksyczności jako przesiewowe dla potencjalnego działania kancerogennego

• Około 85% kancerogenów to związki mutagenne

16. Genotoksyczność

• Badania

• Mutacji genowych

• Test AMESA, mutacji powrotnych u Salmonella typhimurium. Szczep ten nie produkuje histydyny. Gdy bakterie te zostaną poddane działaniu substancji genotoksycznej może nastąpić zdolność do syntezy histydyny (tworzą się kolonie rewertantów; bez histydyny nie rosną)

• Testy na komórkach ssaków In vitro; np. wykorzystanie zmian w genach kodujących enzym fosforybozylotransferazę hipoksantyny. W nieuszkodzonych komórkach, po dodaniu np. 8-azoguaniny (analog puryn) komórka ginie. Brak mutacji. Gdy pomimo to rozwija się uszkodzenie DNA; substancja posiada właściwości genotoksyczne

• Aberracji chromosomowych

• Cytogenetyczne badanie aberracji chromosomowych szpiku kostnego In vivo u ssaków (związki klastrogenne)

• Test mikojądrowy (miko jądra zawierają fragmenty chromosomów). Gdy ich liczba się zwiększy, świadczy to o aberracji.

• Uszkodzeń DNA

• Nieplanowana synteza DNA w komórkach ssaków In vitro (naprawianie uszkodzeń gdy zadziała czynnik genotoksyczny)

• Wymiana chromatyd siostrzanych w komórkach ssaków (naprawa postreplikacyjna)

• Teratogenność

• Uszkodzenie płodu w fazie organogenezy

• Badania na ciężarnych samicach, którym podaje się badany związek (6-15 dnia) i na dzień przed porodem. 80% robi się cesarskie cięcie i bada się płody. Pozostałe 20% rodzi fizjologicznie. Ich potomstwo obserwuje się przez 3 miesiące (proporcje ciała, rozwój tkanek i narządów)

• Talidomid!!!

18. Badanie wpływu na płodność, rozrodczość i potomstwo

• Pokolenie rodzicielskie przez 2 miesiące otrzymuje dany związek. Następnie kojarzy się samce i samice.

• Badanie na 3 pokoleniach

• Jeżeli w 3 pokoleniu nie pojawi się żadna zmiana, to jest to związek bezpieczny.

19. Metody badania neurotoksyczności

• Behawioralne (aktywność psycho- motoryczna)

• Elektrofizjologiczne (badania EEG- impulsy elektryczne mózgu i nerwów obwodowych)

• Morfologiczne (badania zmian w nerwach)

• Biochemiczne (wykrywanie mechanizmu działania neurotoksycznego)

20. Wyniki otrzymane w badaniach na zwierzętach mogą być ekstrapolowane na człowieka ze względu na podobieństwo fizjologiczne i biochemiczne.

Lek/ substancja	Efekty toksyczne
		ludzi	zwierząt
NaCl Kofeina Kwas salicylowy	Nieteratogenne	Teratogenne
Cukier Żółtko jaja	Niekancerogenne	Kancerogenne
Arszenik fenacetyna	Kancerogenne	Niekancerogenne

• Ważne są różnice ilościowe- w sile działania toksycznego dla ludzi i zwierząt!!!

21. Porównanie dawek śmiertelnych dla człowieka i dla szczura

Nazwa substancji	LD50 [mg/kg mc.]		LD50 szczur/człowiek
		człowiek		szczur
Atropina	6,2	875	141,8
Benzen	500	5700	11,4
Fluorooctan sodu	1,5	1,5	1,0
DDT	500	400	0,8

22. Reguła masy ciała

• Zmniejsza się dawki odpowiednio do stosunku mas ciała zwierzęcia i człowieka, ale zależność to jest wyrażona funkcją potęgową.

• Ustalono, że w 85% log dawki toksycznej jest proporcjonalny do log masy ciała

• Jest to metoda przybliżona

• 
  

k= współczynnik ekstrapolacji

b- współczynnik regresji

23. Badania toksykometryczne wykonuje się w celu

• LOAEL- (lowest observed adverse effect level)najniższy poziom narażenia, przy którym obserwuje się efekty szkodliwe (dawka progowa niezbędna do oznaczeń dawkowania)

• NOAEL- (no observed adverse effect level)- najwyższy poziom, przy którym nie obserwuje się efektów szkodliwych (dawka nieefektywna)

• Obie te dawki należy zmniejszyć przez podział przez współczynnik niepewności, aby uzyskać wartości dla człowieka

24. Akceptowane dzienne pobranie (Acceptable daily intalce)

ADI= NOAEL(LOAEL)/współczynnik bezpieczeństwa

• Ilość substancji, jaka może być pobierana przez człowieka codziennie (z żywnością i wodą) przez całe życie bez zagrożenia dla jego zdrowia

• Współczynnik bezpieczeństwa= współczynnik niepewności

25. Elementy współczynnika niepewności

• Różnice międzygatunkowe (normy dla człowieka, badania na zwierzętach)

• Charakter działania toksycznego

• Przebieg krzywej „dawka- odpowiedź”

• Wielkość i typ chronionej populacji

• Jakość posiadanej informacji toksykologicznej (ważne informacje dotyczące szkodliwości u ludzi!!!)

• Współczynnik ten ustala się ekspertyzowo. Nie ma żadnych danych tabelarycznych

• Dodatki do żywności, pozostałości po pestycydach=100

• Związek bardzo toksyczny, narażenie dużej populacji=1000

• Im większy współczynnik niepewności tym niższa norma w celu maksymalnej ochrony człowieka przed efektami działania toksycznego związku

Wykład 8

1. Ocena narażenia

• Narażenie to proces, w toku którego dochodzi do przenikania do organizmu czynników fizycznych lub wchłaniania czynników chemicznych w stężeniu, które można określić ilościowo

• Metody oceny narażenia

• Oznaczanie związków toksycznych w powietrzu

• Metoda ogólnie stosowane

• To obowiązujące normy

• Nie jest do końca wiarygodna

• Tania, szybka i łatwa

• Zastosowanie biomakerów

• Daje rzetelną odpowiedź na pytanie, czy dana osoba jest narażona na dany ksenobiotyk

• Bardzo wiarygodna

• Oznaczanie związków toksycznych w powietrzu

• Otrzymuje się pewien wynik, który należy zinterpretować, porównać z normami

• Najwyższe dopuszczalne stężenia (NDS) to średnie ważone, których oddziaływanie na pracownika w ciągu pełnego dnia pracy (8-godzinnego) przez okres jego działalności zawodowej nie spowoduje ujemnych zmian w stanie zdrowia oraz w stanie zdrowia jego potomstwa. Aby NDS ustalić wymagana jest szeroka wiedza o danym związku: losy, toksykokinetyka, drogi wydalania

• Najwyższe dopuszczalne stężenie chwilowe (NDSCh)- obliczone jako wartości średnie. Nie mogą wywoływać ujemnych zmian w stanie zdrowia pracowników oraz w stanie zdrowia ich potomstwa, jeżeli utrzymują się w środowisku pracy nie dłużej niż 30 minut w czasie dnia pracy

• Najwyższe dopuszczalne stężenie progowe (NDSP)- ze względu na możliwość utraty zdrowia lub życia nie mogą w środowisku pracy być przekraczane w żadnym momencie- dla substancji bardzo toksycznych

	Normy przemysłowe [mg/m^3]	Normy dla powietrza atmosferycznego [mg/m^3]
Benzen	30	0,3
Tlenki azotu	5	0,2
siarkowodór	10	0,02

• Normy dla powietrza są mniejsze, bo obejmuje całą populację (dzieci, osoby starsze) przez 24h/dobę

• Łączne narażenie na ksenobiotyki




Jeżeli suma ułamków <1 warunki bezpieczne, norma nie przekroczona

Gdy suma ułamków >1 normy przekroczone, warunki nie są bezpieczne

• Wady metody

• Wprowadza się nie zawsze prawdziwe założenie, że jedyną drogą wchłaniania ksenobiotyku jest układ oddechowy

• Między stężeniem w powietrzu a faktycznym zagrożeniem może istnieć rozbieżność zależna od zmienności osobniczej (osoba pracująca fizycznie i umysłowo w tej samej hali różny przepływ krwi i objętość powietrza wdychanego)

• Pomiar stacjonarny w różnych punktach, a pracownicy się przemieszczają

• Różnica w narażeniu indywidualnym związane z nawykami higienicznymi

• Biomarkery

• Spowodowana przez ksenobiotyk zmiana w komórkach lub biochemicznych składnikach, procesach, strukturach i funkcjach, która może być mierzona w systemie biologicznym lub próbkach

• Ekspozycji (narażenia)

• Obecność ksenobiotyku lub jego metabolitu, względnie produktu interakcji ksenobiotyku ze składnikami komórki

• Efektu

• Każda mierzalna, biochemiczna lub fizjologiczna zmiana w ustroju

• Często w diagnozowaniu zatruć i w utrzymywaniu bezpiecznego poziomu narażenia, np. związki nitrowe w przemyśle farbiarskim- mają zdolność do wytwarzania methemoglobiny. Wykorzystano to do oceny indywidualnej- oznaczanie we krwi methemoglobiny. Ocena narażenia, czy osoba jest narażona i ewentualne odsunięcie jej od pracy. Stężenie fizjologiczne- 5%. Gdy wzrasta- związki nitrowe i aminowe wchłaniają się

• Pestycydy fosforoorganiczne- to inhibitory acetylocholin esterazy. Tę cechę wykorzystano w ocenie narażenia osób pracujących przy zabiegach agrotechnicznych

• Sens stosowania tych biomarkerów, gdy są specyficzne, a oznaczany efekt jest wywołany przez określony ksenobiotyk

• Wchłanianie ołowiu

• Stężenie kwasu Δ-aminolewulinowego w moczu lub we krwi

• Ołów blokuje syntezę hemu przez hamowanie przemiany kwasu (blokuje dehydrogenazę tego kwasu w erytrocytach)

• Oznacza się ilościowo

• Marker specyficzny

• Aktywność dehydrogenazy kwasu- marker subkrytyczny pierwszy efekt, który nie ma jeszcze znaczenia biologicznego

• Monitoring biologiczny

• Pomiar stężenia czynników toksycznych lub ich metabolitów w tkankach, wydzielinach lub wydalinach, oddzielnie lub łącznie, mający na celu ocenę wielkości narażenia oraz ryzyka dla zdrowia przy przyjęciu za podstawę oceny odpowiednich danych interpretacyjnych, czyli dopuszczalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB)

• Dla opracowania tych norm wymagana jest bardzo dobra znajomość toksykologiczna związku

• Ocena narażenia możliwa jest do oceny ilości ksenobiotyku u indywidualnego osobnika

• Przykłady biomarkerów narażenia

Substancja wchłaniana	Substancja oznaczana	DSB
Anilina	p-aminofenol	25mg/h
Benzen	Fenol	70mg/l
Fluorowodór	Fluorki	10mg/l
styren	Kwas migdałowy	16mg/h
Toluen	Kwas benzoesowy	80mg/h
Rtęć	Rtęć	35μg/g kreatyniny
metanol	metanol	70mg/l

• Nie jest to metoda zalecana (trudna, kosztowna, czasochłonna)

4. Markery subkrytyczne

• Wczesne wykrycie zagrożenia na etapie, który jeszcze nie jest niebezpieczny

5. Efekt krytyczny- pojawia się znaczenie biologiczne i szkody w organizmie

6. Efekt zaawansowany- uszczerbek na zdrowiu, zagrożenie zdrowia.

TOKSYCZNOŚĆ NIEMETALI

1. Toksyczność ozonu

• Źródło

• Wyładowania atmosferyczne

• Lampy UV

• Silny utleniacz o dużej aktywności biologicznej

• Silnie uszkadza układ oddechowy

• Ma silne działanie drażniące

• Może prowadzić do obrzęku płuc i zwłóknienia tkanki płucnej

• Zabija makrofagi- duże upośledzenie usuwania z płuc czynników patogennych i pyłów, substancji obcych

• Ma działanie cytotoksyczne- uszkadza błony komórkowe, peroksydacja błon, uszkadzanie enzymów wewnątrzkomórkowych

2. Źródła zatruć CO

• Tlenek węgla- produkt niecałkowitego spalania paliw kopalnych i substancji organicznych

• Źródło

• Przemysł

• Kominki domowe o niewłaściwej konstrukcji

• Spaliny samochodowe 1 litr paliwa- 342 g CO

• Dym papierosowy

• Gaz ziemny

• NDS

• Zakłady pracy 30,0mg/m³

• Powietrze atmosferyczne 1,0mg/m³

• CO

• Gaz

• Bezbarwny

• Bezwonny (zwiększa to niebezpieczeństwo obecności w środowisku)

• Jedna z najczęstszych przyczyn zatruć w okresie grzewczym w środowisku domowym

• Wchłania się przez płuca, po wchłonięciu wiąże się z hemoglobiną. Powstaje karboksyhemoglobina, która nie posiada zdolności wiązania tlenu, następuje niedotlenienie ustroju

• Powinowactwo tlenku węgla do hemoglobiny jest 210 razy większe niż tlenu

• Tlenek węgla wiąże się także z oksydazą cytochromową i mioglobiną

• Wiązanie z mioglobiną- zaburzenia mięśnia sercowego

• Karboksyhemoglobina ulega bardzo powolnej dysocjacji

• Tkanki narażone na niedotlenienie- OUN i serce

• Zależność objawów zatrucia od stężenia karboksyhemoglobiny we krwi

Stężenie we krwi [%]		objawy
4-8		Pierwsze objawy szkodliwego działania- błędy w badaniach testowych
8-10		Ważniejsze błędy w badaniach testowych
10-20		Uczucie ucisku, ból głowy, rozszerzenie naczyń skórnych
20-30		Ból głowy i tętnienie w skroniach
30-40		Silny ból głowy, osłabienie, oszołomienie, wrażenie ciemności, nudności, wymioty, zapaść
40-50		Jak wyżej, zwiększone ryzyko zapaści, zaburzenia czynności serca, przyśpieszenie tętna i częstości oddechów
50-60		Zaburzenia czynności serca, przyśpieszenie tętna i oddychania, śpiączka przerywana drgawkami
60-70		Śpiączka przerywana drgawkami, upośledzenie czynności serca i oddychania, możliwość śmierci
70-80	Tętno nikłe, oddychanie zwolnione, porażenie oddychania, zgon

• U palaczy stężenie karboksyhemoglobiny we krwi może dojść do 10%

• U osób odtruwanych z zatrucia CO mogą wystąpić objawy wynikające z silnego niedotlenienia

• Utrata pamięci

• Psychozy

• Zaburzenia mowy, węchu i smaku

• Na skutek uszkodzenia struktur w mózgu mogą wystąpić zapalenia nerwów kulszowego i piszczelowego powodując silny ból

• Silnie różowe zabarwienie skóry- karminowe zabarwienie karboksyhemoglobiny

• Zatrucia przewlekłe (kumulacja mikro uszkodzeń)

• Osłabienie pamięci

• Upośledzenie psychiczne

• Utrata łaknienia

• Senność w dzień, bezsenność w nocy

• Zmiany we krwi, zaburzenia krążenia

• Objawy choroby Parkinsona, drżenie kończyn, zwiększenie odruchów, maskowaty wyraz twarzy

• Karboksyhemoglobina- marker zatrucia CO; biomarker efektu i narażenia, bo jest efektem połączenia ksenobiotyku z czynnikiem fizjologicznym; zmodyfikowana forma substancji endogennej

• Graniczne stężenie 5%

• Leczenie zatruć

• Podawanie do oddychania czystego tlenu- przyśpiesza to dysocjację karboksyhemoglobiny, skrócenie czasu t_0,5 z 5 2h

• Podawanie czystego tlenu pod ciśnieniem 3Atm- skrócenie czasu t_0,5 z 525 min

• Kiedyś- czysty tlen z dwutlenkiem węgla w celu zwiększenia wentylacji płuc, ale pogłębiała się kwasica u zatrutych

• Zatrucia cyjankami/ cyjanowodorem

• Cyjanowodór to bardzo lotna ciecz, palna, występuje w postaci par

• Źródła

• Deratyzacja

• Laboratoria (syntezy i inne procesy chemiczne)

• Przemysł

• Galwanizeria- wytapianie złota z rud

• Synteza chemiczna

• Nasiona pestkowców (1 migdał gorzki zawiera 1mg HCN; występuje w nich amigdalina; efekt spożycia migdałów zależy od treści pokarmowej. Jeżeli jest dużo cukrów- tworzy się cyjanohydryna- niegroźna)

• Estry cyjanowodoru były stosowane w obozach zagłady

• Cyjanki - szczelnie przechowywane, ponieważ pod wpływem dwutlenku węgla i wilgoci wchodzą w skład lotnego cyjanowodoru

• Po wchłonięciu ulegają przemianom do jonu SCN- ostatni etap

• Blokują oksydazę cytochromową- niedotlenienie na poziomie komórkowym; efekt dotyczy OUN

• Zwykłe zatrucie cyjankami: gwałtowne objawy

Okres
Zwiastujący zatrucie		duszności	Drgawek	porażenia
Drapanie w gardle		Ogólne osłabienie	Silna duszność	Całkowita utrata czucia i odruchów
Piekący smak	Ból i ucisk w okolicy serca		Utrata przytomności		Oddech zwolniony aż do ustania
Ślinotok	Zwolnione tętno		Drgawki
Drętwienie ust i krtani	Silna duszność		Szczękościsk
Osłabienie mięśniowe	Mdłości, wymioty
Utrudniona mowa	Wytrzeszcz gałek ocznych
Mdłości, wymioty
Kołatanie serca

• NDS

• Zakłady pracy 0,3 mg/m³

• Powietrze atmosferyczne 0,01 mg/m³

• Śmiertelna dawka HCN dla człowieka 1,0 mg/ kg m.c.

Spożycie ok. 60 gorzkich migdałów

• Leczenie

• Reaktywatory enzymów: oksydazy cytochromowej- środki methemoglobino twórcze- jon cyjankowy ma większe powinowactwo do methemoglobiny niż oksydaza cytochromowa; azotan amylu, azotan sodowy

• Tiosiarczan podaje się jako źródło siarki- powstają tiocyjanki

• Zatrucie azotem

• W podwyższonym ciśnieniu dochodzi do zatrucia azotem

• Narażeni: pracownicy na dnach zbiorników wodnych, nurkowie

• Azot pod wpływem wysokiego ciśnienia uzyskuje zdolność rozpuszczania w tkance lipidowej- przenika do układu nerwowego; objawy zależą od ciśnienia

• Objawy zatrucia

4 atm	10 atm	>10 atm
Euforia	Zaburzenia koordynacji ruchów	Utrata przytomności
Skłonność do śmiechu i gadulstwa	Ograniczenie świadomości	Śpiączka
Zwolniona reakcja na bodźce wzrokowe, słuchowe, węchowe
Osłabienie spójności umysłowej

• Inną przyczyną zatruć jest gwałtowna dekompresja- azot wydziela się w postaci drobnych pęcherzyków- zator w mózgu i rdzeniu kręgowym- choroba kesonowa: bóle mięśniowe i nerwowe, zaburzenia układu krążenia, porażenie przy zatorze w OUN

5. Zatrucie tlenkami azotu

• Antropogenie

• procesy spalania w wysokich temperaturach (połączenie azotu tlenem)

• spaliny samochodowe

• syntezy chemiczne

• spawanie

• naturalne

• wybuchy wulkanów

• wyładowania elektryczne

• działalność bakterii w glebie, zbiornikach wodnych

• 10x wyższa ilość niż ze źródeł antropogennych

Wykład 9

6. Zatrucia tlenkami azotu

• Ostre

• Duszność

• Wymioty

• Sinica

• Utrata przytomności

• Ostra niewydolność krążenia

• Przewlekłe

• Zapalenie błony śluzowej układu oddechowego

• Podrażnienie spojówek

• Owrzodzenie jamy ustnej

• Uszkodzenie zębów

• Spadek ciśnienia krwi

• Objawy późne

• U osoby zatrutej, po okresie wolnym od objawów następuje gwałtowne załamanie oddechu, krążenia (prowadzące do śmierci) na skutek kumulacji uszkodzeń

• Żółte zabarwienie włosów i skóry- reakcja ksantoproteinowa

• Leczenie

• Ryzyko obrzęku płuc- niedopuszczenie do tego, podaje się kodeinę (hamowanie odruchu kaszlowego), preparaty wapnia dożylnie (by zmniejszyć wysięk w płucach) i hydrokortyzon (w tym samym celu). Należy zapewnić spokój i ograniczyć ruchy chorego.

7. Azotyny i azotany

• Źródła

• Wchodzą w skład wód mineralnych

• Nawozy sztuczne

• Odchody z ferm

• Odpady komunalne

• Kwaśne deszcze

• Żywność (do przygotowywania wędlin w procesie technologicznym- „smakowity” wygląd, w żółtych serach, wędzonych rybach)

• Spożywane z żywnością azotyny mogą tworzyć nitrozo aminy w przewodzie pokarmowym (łączenie z aminami0 mają one udowodnione działanie rakotwórcze)

• 90% azotanów wydalanych z ustroju; azotany ulegają przemianom do azotynów, amoniaku i tlenku azotu.

• Azotyny mają działanie methemoglobino twórcze.

• Methemoglobinemia (niedotlenienie)

• Sinica

• Osłabienie

• Zaburzenia oddychania

• Zaburzenia rytmu serca

• Zgon przy >50% wysyceniu methemoglobiną

• Stężenie azotanów w środowisku nie stanowi zagrożenia dla większości społeczeństwa, oprócz niemowląt do 3 miesiąca życia.

• Wrażliwość niemowląt na azotany i azotyny

• Niższa kwasowość soku żołądkowego (fizjologiczna bariera przed redukcją NO₃NO₂)

• Podatność hemoglobiny płodowej na przemianę w methemoglobinę

• Niewydolność układu enzymatycznego rozkładającego methemoglobinę

• Większe pobranie płynów u noworodków

• Ditlenek siarki

• Główne źródła

• Spalanie węgla

• Spalanie ropy naftowej

• Spalanie benzyny

• Jedno z głównych zanieczyszczeń powietrza, towarzyszy mu zwiększone zapylenie (spalanie węgla emituje dwutlenek siarki i pył), wywierają działanie synergiczne.

• Zatrucie dwutlenkiem węgla

• Podrażnienie błon śluzowych dróg oddechowych i spojówek

• Ostre

• Ostry nieżyt dróg oddechowych

• Obrzęk płuc

• Zejście śmiertelne

• Podostre

• Nieżyt górnych dróg oddechowych i zapalenie spojówek

• Zaburzenia smaku i powonienia

• NDS

• Warunki przemysłowe 2mg/m³

• Powietrze atmosferyczne 350 mg/m³

• Efekt inwersji temperatury i smog

• W dużych aglomeracjach otoczonych górami (w dolinach)

• Sprzyja duża wilgotność powietrza (mgła)

• Dym+ mgła= smog głównie pył i dwutlenek siarki + wilgoć

• Ostre zatrucia spowodowane zanieczyszczeniami powietrza atmosferycznego

• Dwutlenek siarki jest utleniany do trójtlenku siarki, który z parą wodną tworzy kwas siarkowy. Ten z kolei z wodą powraca na ziemię (kwaśne deszcze)

• Skutki ekologiczne kwaśnych deszczy

• Przyśpieszają korozję metali i niszczą konstrukcje betonowe

• Zakwaszają glebę (pogorszenie plonów, niszczenie szaty roślinnej)

• Zakwaszają wody powierzchniowe (zahamowanie rozwoju ryb i innych organizmów)

• Wypłukują z gleby pierwiastki niezbędne dla roślin (Zn, Cu, Ca, Mg)

• Uwalniają metale ciężkie z depozytów w glebie (aluminium, kadm, mangan, ołów)

• Leczenie zatruć ostrych- zbliżone do zatruć tlenkami azotu

9. Siarkowodór

• Bezbarwny gaz o charakterystycznym zapachu, wyczuwalnym już w rozcieńczeniu 1:100000

• Powstaje z rozkładu substancji organicznych

• Działanie drażniące

• Źródła

• Naturalne

• Gazy wulkaniczne

• Ropa naftowa

• Gaz ziemny

• Wody mineralne

• Antropogenie

• Ścieki, kanały, zbiorniki odpadowe

• Produkt uboczny procesów technologicznych

• Działanie toksyczne siarkowodoru

• Porażenie oddychania wewnątrzkomórkowego

• Ogólne niedotlenienie

• Uszkodzenie komórek OUN

• Uszkodzenie nerwów obwodowych

• Uszkodzenie układu krwiotwórczego

• Porażenie dróg oddechowych i oczu

• Późne następstwa zatrucia siarkowodorem

• Zaburzenia pamięci

• Zmniejszona sprawność intelektualna

• Porażenia

• Leczenie: analogicznie do tlenku azotu i tlenku siarki

• Długotrwałe narażenie- obrzęk płuc

• NDS

• Warunki przemysłowe 10mg/m³

• Powietrze atmosferyczne 30μg/m³

• Fluor

• Zastosowanie związków fluoru

• Przemysł fotochemiczny

• Produkcja szkła i emalii

• Pestycydy

• Produkcja glinu

• Przemysł farbiarski

• Środki do konserwacji drewna

• Ostre zatrucia fluorem- gaz drażniący

• Doustnie (fluorki)

• Żrące działanie na błony śluzowe (wymioty, biegunka)

• Osłabiony, płytki oddech

• Kurcze dłoni i stóp

• Drgawki

• Hipokalcemia (tężyczka)

• Porażenie ośrodka oddechowego i śmierć

• Inhalacyjne (fluor)

• Kaszel, krztuszenie się

• Dreszcze

• Po 1-2 dniach

• Gorączka

• Sinica

• Obrzęk płuc

• Fluorki- niezbędne do właściwej budowy kości i zębów

• Przewlekłe zatrucie fluorem

• Zaburzenia w uwapnieniu kości

• Usztywnienie kręgosłupa

• Zmniejszenie ruchliwości

• Przykurcze

• Zęby

• Zmiana kształtu i wielkości zębów

• Plamy na szkliwie

• 1mg/l fluorków w wodzie pitnej jest wystarczający

• Działa drażniąco na skórę powodując jej uszkodzenie

• Leczenie zatruć inhalacyjnych

• Jak dla innych gazów

• Przeciwdziałanie hipokalcemii- uzupełnianie jonów wapnia, podaje się dożylnie roztwór glukonolaktobionianu wapnia

• Chlor

• Pod wpływem wilgoci powstaje HCl

• Gaz żółto- zielony

• Charakterystyczny, drażniący zapach

• Wyczuwalny przy bardzo dużym rozcieńczeniu

• Używany był do wybielania tkanin i papieru

• Nadal używany jako środek dezynfekcyjny

• Gaz żrący

• Ostre zatrucie chlorem

• Podrażnienie błon śluzowych

• Odruchy kaszlu, kichania

• Łzawienie

• Ból pod mostkiem

• Senność

• Niedomoga krążeniowa

• Obrzęk płuc, zgon

• NDS

• Warunki przemysłowe 1,5mg/m³

• Powietrze atmosferyczne 0,03 mg/m³

• Niewielkie stężenie: podrażnienie błon śluzowych układu oddechowego- powstają mikronadżerki

• Działanie długotrwałe: uszkodzenie szkliwa zębów

12. Brom

• Działanie toksyczne bromków polega na wyparciu chlorków z osocza, co wywołuje objawy depresji OUN

• Zamroczenie

• Otępienie umysłowe

• Apatia

• Utrudniona mowa

• Utrata pamięci

• Omamy psychiczne

• Ataksja i śpiączka

• Pary bromu- objawy jak przy zatruciu chlorem

• Ciekły brom- powstają głębokie i trudno gojące się rany

• Stężenie toksyczne: 3mg/ml surowicy

• Stężenie terapeutyczne: 1mg/ml

• Leczenie

• Podanie chlorków we wlewie dożylnym do 5g co 4 godziny

• Bromiany

• Związki silnie utleniające

• Stosowane jako ulepszacz mąki (kiedyś)

• Mogą powstawać w wodzie na skutek ozonowania

• Dodaje się bromianów do płynów do trwałej ondulacji

• Nefrotoksyczne

• Methemoglobino twórcze

• Specyficzne kancerogeny nerki

• Jod

• Występuje w wodzie morskiej, solach mineralnych

• Pierwiastek niezbędny- składnik hormonu gruczołu tarczowego

• Związki jodu używane były przy infekcjach przewodu pokarmowego

• Wchodzi w skład jodoforów- preparatów do mycia urządzeń do przechowywania mleka (w hodowlach)

• Działanie p/bakteryjne

• Kryształy mają właściwości sublimowania

• Działanie silnie drażniące (pary)

• Kryształy powodują trudno gojące się rany

• Ostre zatrucia jodem

• Wymioty o ciemno zabarwionej treści

• Biegunka

• Metaliczny smak w ustach

• Brunatne plamy w ustach

• Gorączka

• Wstrząs

• Majaczenie

• Preparaty jodu stosowane w preparatach kontrastowych w badaniach obrazowych- może wystąpić nadwrażliwość

• Długotrwałe narażenie: objawy jodzicy

• Podrażnienie błon śluzowych

• Rumień skóry

• Trądzik jodowy

• Spadek masy ciała

• Objawy ze strony OUN

• Depresja psychiczna

• Nadmierna pobudliwość

• Dawka śmiertelna: 3-4 g

• Leczenie

• Podanie środków absorbujących i osłaniających

• Skrobia

• Białko jaja kurzego

• Tiosiarczan sodu, który redukuje jod do jonu jodkowego

• Substancje pylicotwórcze

• Substancje, które osadzają się w płucach wywołując bardzo charakterystyczne objawy, których zespół określa się jako pylica

• U osób narażonych zawodowo

• Pylica azbestowa, aluminiowa, węglowa

• Pylica jest zjawiskiem nieodwracalnym. Zalegający pył nie może być usunięty.

• Niebezpieczeństwo zachorowania zwiększa się na skutek obniżenia funkcji nabłonka śluzowo- migawkowego, np. poprzez narażenie na toksyczne, drażniące gazy, dym papierosowy

15. Pylica krzemowa

• Wywołana przez krystaliczny SiO₂

• Występuje jako kwarc (forma krystaliczna) lub jaspis, agat (forma bezpostaciowa)

• Narażeni: pracujący w żwirowniach, piaskowniach, przemyśle chemicznym, hutnictwie kruszywa i stali

• Najważniejsze w patogenezie

• Cząstki <3μm

• Większe są wychwytywane przez nabłonek migawkowy

• Objawy

• Duszność

• Zmniejszenie masy ciała

• Ból w klatce piersiowej

• Niewydolność oddechowa

• NDS

• Warunki przemysłowe

• Powyżej 50% krzemionki

• Pył całkowity 2,0 mg/m³

• Pył respirabilna 0,3mg/m³

• 2-50%

• Pył całkowity 4,0 mg/m³

• Pył respirabilna 1,0mg/m³

• Powietrze atmosferyczne

• Powyżej 30% krzemionki

• W czasie 30 minut 0,3 mg/m³

• Stężenie średnio- dobowe: 0,05 mg/m³

• Stężenie średnio- roczne: 0,001 mg/m³

• Azbest

• To grupa minerałów, które

• Mają budowę włóknistą

• Zawierają krzem w swoim składzie

• Rodzaje

• Serpentynowy

• Chryzotyl: azbest biały, uwodniony krzemian magnezowy zawierający krzemionkę i tlenek magnezowy, średnica włókien 0,015μm

• Amfibolowy

• Amozyt: azbest brunatny; krzemian żelazowo- magnezowy zawierający krzemionkę, średnica włókien 0,1μm

• Krokidolit: azbest niebieski, krzemian sodowo- żelazowy

• Narażenie związane z wydobywaniem i przetwarzaniem

• Bardzo odporny na wysoką temperaturę (ubiory ochronne)

• Odporny na ścieranie (uszczelki, filtry)

• Wypełniacz tworzyw sztucznych (eternit)

• Toksyczność azbestu

• Zwłóknienie płuc (azbestoza) po 20-40 latach narażenia

• Utrudniony oddech

• Zmniejszona pojemność życiowa płuc

• Nowotwory złośliwe płuc

• Włókna o długości >10μm i średnicy <0,5μm

• Nie jest to kancerogen chemiczny

• Istota to obecność w płucach określonych włókien (czynnik fizyczny)

• W płucach, do których wniknął pył

• Tworzą się zgrupowania cząstek pyłu pokryte białkiem

• Włókna do 2μm długości odpowiedzialne są za zwłóknienie płuc

• Ok. 5μm- nowotwór płuc- mezoterioma

• Włókna z pęcherzyków płucnych wraz z limfą są transportowane do opłucnej

• 10μm i dłuższe- nowotwór tkanki płucnej- jest to włókno za duże dla makrofagów, następuje ich uszkodzenie, wylanie treści i reakcja zapalna. Wydzielają się czynniki zapalne. Długotrwały proces zapalny może inicjować nowotwór

• Nawet jedno włókno może wywołać proces nowotworowy

• NDS

• Pyły zawierające azbest 2,0 mg/m³

• Pyły zawierające chryzotyl, amozyt 2 włókna/m³

• Pyły zawierające krokidolit 1 włókno/m³

Wykład 10

METALE

1. Metale ciężkie - szeroko rozpowszechnione w środowisku: skorupa ziemska, gleba, woda, powietrze.

2. Cykl krążenia metali ciężkich: z form niejonowych w jonowe.

3. Markery narażenia na metale:

• oznaczenie metali w materiale biologicznym (moczu, krwi) - biomarker narażenia (ekspozycji)

• Inne markery: białka - metalotioneina - wzmożona ekspozycja genu kodującego metalotioneinę.

4. Wiele metali ciężkich jest pierwiastkami niezbędnymi: chrom, mangan, selen, wanad (mikroelementy). Są niezbędne do funkcjonowania organizmu, co nie znaczy, że nie są niebezpieczne. Przy zbyt dużych dawkach będą wywoływać działanie toksyczne.

5. Rtęć, kadm, ołów - wykazują wysoką toksyczność, nie spełniają żadnej pozytywnej roli w ustroju.

6. Mechanizm działania polega na ich reakcji z grupami:

• sulfhydrolowymi,

• karboksylowymi

• fosforanowymi

makrocząsteczek komórek powodując ich unieczynnienie.

7. Arsen

• Metal toksyczny.

• Zastosowanie: pestycydy, środki konserwujące drewno, produkcja barwników, oczyszczanie gazów przemysł., dodatek do stopów metali, czynniki przyspieszające wzrost w hodowli zwierząt.

• Obecność arsenu w wodach gruntowych.

• Chile, Tajwan, 1µg/l - problem środowiskowy, wzrost zapadalności na nowotwory

• Arszenik, arseniany, arsenowodór - gaz toksyczny o czosnkowym zapachu, dobrze się wchłania w przewodzie pokarmowym, stopień wchłonięcia zależy od rozpuszczalności, od 90% może się wchłaniać.

• Ulega metoksylacji: metyloAs, diCH3As - mniej toksyczne niż As, detoksykacja,

• Pyły arsenu mogą się wchłaniać przez płuca.

• Mechanizm działania toksycznego arsenu został dobrze poznany, jest inhibitorem enzymów mitochondrialnych: hamuje dehydrogenazę bursztynową, hamowana jest oksydacyjna fosforylacja→zatrzymanie syntezy ATP, wzrost stężenia H2O2 w komórkach→ produkcja innych reaktywnych form O2, stan stresu oksydacyjnego, uszkodzenie DNA przez wolne rodniki - przyczyna procesu nowotworowego wywołanego przez As.

• Powinowactwo do tkanek bogatych w keratynę: włosy, skóra, paznokcie.

• Zatrucia

• Ostre

• ostry nieżyt żołądka

• niedokrwistość

• neuropatie obwodowe

• zaburzenie czucia

• osłabienie mięśni

• przewlekłe

• zmiany skóry i błon śluzowych

• uszkodzenie nerwów obwodowych i OUN

• niedokrwistość

• uszkodzenie wątroby: żółtaczka i marskość

• - uszkodzenie naczyń obwodowych
  sinica dłoni, stóp → martwica w skrajnych przypadkach

• Arsen ma udowodnione działanie kancerogenne, występujące po 20 - 30 latach od narażenia

• Narażenie zawodowe: nowotwór płuc

• Narażenie środowiskowe: nowotwór skóry, przewodu pokarmowego, rak wątroby, jelita grubego,

• Zrogowacenie dłoni i stóp, na paznokciach prążki Mees'a ( w 6 tygodni po narażeniu)- diagnostyczna wartość - można obliczyć moment zatrucia, 0,3 na miesiąc prędkość wzrostu paznokcia

• Stężenia As we włosach biomarker narażenia, ekspozycji - wskażemy dawkę i czas narażenia.

• Musimy dobrze wypłukać włosy, by nie było arsenu z powietrza

• Płyn Fowlera (lek używany w leczeniu niedokrwistości zawierający ok. 1% arsenu) - nowotwory

• W lekach współczesnej terapii w białaczce - arszenik jako lek wspomagający

• Arsenowodór - narażenie w syntezach chemicznych , powoduje hemolizę krwi- żółtaczka.

• Dawka śmiertelna: 70-300 mg, różny stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego, można się uodpornić na arsen

• Rasputin - mnich, szarlatan, próbowano pozbyć się go podając arszenik, lecz nie umarł, uodparniała się wzrastającymi dawkami arsenu

• Indukcja przez As metylotioneiny→As ulega związaniu i wtedy nie szkodzi.

8. Kadm

• Odkryty na początku XIX w.

• Użyteczny: hutnictwo, galwanizernie, spawalnictwie, produkcji akumulatorów, reaktory atomowe

• Związki kadmu: pestycydy, , produkcja błon filmowych, produkcja barwników i tworzyw sztucznych, powłoka antykorozyjna, przemysł spożywczy (obecnie już nie)

• Źródła środowiskowe

• Emisja kadmu:

• spalanie węgla: tworzy aerozole tlenków kadmu - mogą wnikać przez płuca

• niszczenie mas plastycznych

• niszczenie powłok malowanych farbami zawierającymi kadm

• nawozy fosforowe (1-100 µg/g) (rośliny→zwierzęta→ludzie)

• stosowany w uprawach osadów oczyszczalni ścieków (30 µg/g)

• ścieranie opon samochodowych

• palenie papierosów (1-2 mg/papieros)

• Wchłaniane przez układ pokarmowy (10%), duże powinowactwo do metalotioneiny, wiąże się z Cd w wątrobie, białka niskocząsteczkowe o dużej zawartości cysteiny dużo gr. SH, jej produkcja ulega indukcji pod wpływem określonych metali (Cu, Zn, Cd) → wzrost produkcji metalotioneiny kilkadziesiąt razy

• Fizjologiczna rola metalotioneiny - regulacja gospodarki Cu i Zn

• Hg, Bi, Au indukują syntezę metalotioneiny

• W narażeniu krótkotrwałym proces korzystny - detoksykacja

• Metal ciężki wywołuje działanie gdy jest w postaci jonowej

• W narażeniu przewlekłym kompleks Cd-metalotioneina po osiągnięciu pewnego poziomu w wątrobie jest wydalany przez nerki- silnie nefrotoksyczny

• Działanie toksyczne zakłóca metabolizm Cu, Zn, Hg, Cu

• Rozprężenie oksydatywnej fosforylacji: hamowanie oddychania komórkowego.

• Zakłóca gospodarkę węglowodanową; Hamują aktywność mononukleaz CYP450

• Peroksydacja błon

• Zatrucia

Ostre		Przewlekłe
dym	Per os	- rozedma płuc - uszkodzenie nerek - zmiany w układzie kostnym (przypominają osteoporozę) - niedokrwistość Choroba Itai-itai - Japonia, ryż nawożony ściekami z Cd
- dreszcze - podwyższenie temperatury - ból w klatce piersiowej - kaszel - obrzęk płuc - zwłóknienie płucz (efekt późny)	- nudności: bóle brzucha - uszkodzenie nerek - niewydolność krążenia

• Ocena narażenia

• oznaczenie Cd w moczu, ocena kompleksowa Cd w moczu, poziom metalotioneiny, równolegle określa się zawartość β2-mikroglobiny

• Ołów

• Źródła: hutnictwo, metalurgia, produkcja akumulatorów, drutów i kabli, łożysk, przemysł chemiczny, barwniki, insektycydy, benzyna (tetraetylek ołowiu) - zakaz w UE, dodawany do paliwa lotniczego.

• Uszkadza układ krwiotwórczy

• Wchłania się przez układ pokarmowy - narażenie środowiskowe, zawodowe i układ oddechowy 10% tylko u dorosłych, u dzieci 20-50% może się wchłonąć (inna budowa błonka przewodu pokarmowego)

• Kumuluje się w kościach, zwiększa się wraz z wiekiem, fosforan-reaktywny biologicznie, może być unieruchomiony przy nadmiernym zakwaszeniu w chorobach, głodzeniu się.

• Produkty przemian ustrojowych oraz inne produkty ulegające kumulacji w wyniku zatrucia Pb

• Mechanizm syntezy Hb

• Reakcje enzymatyczne ulegające inhibicji w wyniku działania Pb































• Najważniejsze etapy na których Pb zakłóca syntezę hemu

• Prowadzi do niedokrwistości

• Działania toksyczne Pb na:

• krew: zahamowanie syntezy hemu

• układ nerwowy

U dorosłych	U dzieci
Obwodowe Neurony ruchowe „Opadający łokieć Niemożność zgięcia ręki	OUN Encefalopatia Wzmożona wrażliwość Zakłócenie uwagi Problemy z uczeniem się Spadek sprawności intelektualnej Zakłócenie uwalniania neuroprzekaźników W miejsce Ca i Zn wbudowuje się Pb

• układ nerwowy wegetatywny

Układ nerwowo-ruchowy	Jelita
- skurcz tętniak - nadciśnienie - uszkodzenie n.krwionośnych	- kolki - zaparcia - owrzodzenia jelit

• umiarkowane uszkodzenie nerek

• Organiczne związki Pb np. tetraetylek ołowiu

• substancje litofilne, zagrożenie dla tkanek bogatych w lipidy UN

• OUN zahamowanie odruchów, drgawki, spadek ciśnienia, zatrzymanie/zwolnienie akcji serca

• Diagnostyka

• markery kwas δ-aminolewulinowy w moczu i we krwi, protoporfiryna we krwi, koproporfiryna w moczu

• oznaczenie Pb w moczu lub we krwi, istnieją normy dotyczące tła środowiskowego
  60 µg/l we krwi, 130 μg/l w moczu

• Średnie stężenie Pb w powietrzu 1991 0,10-0,45 µg/cm3 (W-wa), 0,15-0,8 µg/cm3 (Łódź), 1,0-2,0 µg/cm3 (Rejon Huty)

• Norma Polska: 0,2 µg/cm3; Norma WHO: 0,5 µg/cm3

• Najbardziej narażone są dzieci - bo biorą wszystko do ust, pył, kurz bogaty jest w Pb

• Farby do malowania elewacji - problem w USA i zachodniej Europie, kruszyły się i zanieczyszczały ogródki

• Woda nie jest istotnym źródłem narażenia

• Skażenia powietrza przekładają się na glebą, rośliny: sałata, pietruszka, marchew, burak, pietruszka kumulują Pb, a pomidory, ziemniaki mało kumulują, owoce wyjątkowo mało kumulują Pb

• Bezpieczny poziom narażenia na Pb

• Dla dorosłego 50 µg/kg tygodniowe pobranie,

• dla dzieci 25 µg/kg

• Populacja dorosła nie jest narażona na Pb, narażone są dzieci w kilku rejonach jest przekroczona norma.

• Nawozy mineralne w naturalny sposób skażone są związkami ołowiu przez Pb może być w zbożu

• Zawartość ołowiu w benzynie

• 25% zostaje w oleju silnikowym

• 25% tworzy aerozol

• 40% osadza się w promieniu kilkunastu metrów

• 10% osadza się w promieniu 1 km

• Rtęć

• Ciecz łatwoparująca, zagrożenie toksykologiczne.

• Źródła narażenia na rtęć:

• przemysł wydobywczy, produkcja chloru i ługu metodą elektrochemiczną

• produkcja barwników i fungicydów, spalanie ropy naftowej i węgla

• odpady przemysłowe, ścieki komunalne

• plomby amalgamatowe (kontrowersyjne)

• tworzenie metyloHg w środowisku- zw. organiczne

• uwalnianie do powietrza Hg w erupcji wulkanów, naturalne reakcje redoks w skorupie

• Sole rtęci redukowane do rtęci, a ta jest lotna i przechodzi do powietrza

• W skorupie ziemskiej bakterie przekształcają Hg2+ do lotnej rtęci metalicznej

• W powietrzu rtęć utlenia się i z opadami spada na powierzchnię ziemi i proces powtarza się

• Z metyloHg może powstać CH3Hg, (CH3)2Hg nierozpuszczalny w wodzie, silnie litofilny, łatwo przenika do organizmów żywych. W rybach są metyloHg i (CH3)2Hg ze źródeł naturalnych, ale zanieczyszczenie Hg zwiększa stężenie tych związków w rybach i jest problemem środowiskowym.

• Toksyczność Hg - trzeba zaznaczyć formę rtęci:

• Hg metaliczna, związki organiczne, nieorganiczne sole rtęci

Pary (narażenie zawodowe)	Związki organiczne	Sole np. HgCl2 (sublimat)
- ostre zapalenie oskrzeli i płuc - objawy neurologiczne drżenie, skurcze kończyn - zmiany osobowości utrata pamięci (encefalopatia osobowości) - zwiększana pobudliwość (erotyzm) - obfite wydzielanie śliny, zapalenie dziąseł	- parestezje - niezborność ruchów (ataksja) - utrata wzroku i słuchu - skurcze i drgawki - śpiączka i śmierć neurotoksyczność	- owrzodzenie i martwica przewodu pokarmowego - uszkodzenie nerek: bezmocz, mocznice

• W Iraku w latach 70' zatrucie zbożem fungicydami z Hg, zboże siewne, na wsiach było zabronione nawożenie, usunęli barwnik, próby na zwierzętach: u kur związki Hg gromadzą się w żołądku. Na cielętach też były próby.

• Bardzo wrażliwe na Hg są płody, dzieci umierały - uszkodzenie mózgu, te co przeżyły - opóźnione w rozwoju umysłowym.

• Zmiany martwicze w korze i móżdżku.

• W Japonii do uprawy ryżu soady zawierające metyloHg i spożywanie ryb z CH3Hg.

• Kalomel HgCl - stosowany jako środek ściągający przy ząbkowaniu - „różowa choroba”: różowe stopy i ręce, alergie i rozszerzenie naczyń skóry.

Wykład 11

1. Glin C.D.

• Źródła narażenia:

• Żywność

• w niektórych rejonach woda

• dializa - składnik płynów dualistycznych i środków znieczulających.

• U osób często dializowanych → encefalopatia podializacyjna: zaburzenia sprawności umysłowej, sprawności ruchowej. Stężenia glinu w mózgu jest 10X wyższa niż u osób niedializowanych, a w kościach 3-4x większe.

• Neurotoksyczne działanie glinu - udowodnione na zwierzętach - zakłóca uwalnianie głównych neurotransmiterów.

• Nie ma dowodów na neurotoksyczność Al. U człowieka - hipotezy.

• Jony glinu - znaczenie w powstawaniu stwardnieniu bocznym zanikowym, padaczce, chorobie Alzhaimera i Parkinsona.

• Toksyczność glinu:

• zmniejsza biologiczną dostępność metali niezbędnych (Zn, Fe, Ca, Mg)

• zaburza gospodarkę fosforanową (zaburzenia kostnienia)

• w narażeniu zawodowym wywołuje pylicę aluminiową

• Gleba wulkaniczna na niektórych wyspach zawiera glin i mangan → choroba Alzhaimera

• Główne narażenie - żywność: sól, ser, ryby, mogą przedostawać się jony glinu w procesach technologicznych np. naczynia aluminiowe.

• Największa zawartość: zioła, herbata, przyprawy. Jony glinu w tych produktach nie przechodzą do naparu bo są nierozpuszczalne w wodzie.

2. Mangan

• Źródła:

• przemysł wydobywczy

• hutnictwo

• procesy metalurgiczne

• preparaty ochrony roślin

• przemysł: chemiczny, metalurgiczny, włókienniczy

• Mangan w wysokiej temperaturze łatwo paruje → aerozole tlenków manganu

• Toksyczność manganu:

• Drogi oddechowe: manganowe zapalenie płuc → uszkodzenie nabłonka i wtórne wnikanie bakterii.

• Wątroba → uszkodzenie miąższu

• Krew → zmiany poziomu składników krwi

• OUN

• zaburzenia psychiczne

• stany euforii i halucynacje

• ślinotok i zaburzenia mowy

• przymusowy śmiech lub płacz

• Zaburzenia chodzenia tzw. koguci chód

• Ważna funkcja w formowaniu i wzroście kośćca i tkanki łącznej.

3. Selen

• Rola:

• udział w procesach ochrony antyoksydacyjnej: peroksydaza glutationowa - hamowanie peroksydacji lipidów i ochrona DNA

• Toksyczność:

• Dobrze rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych

• Szczególnie jest toksyczny H2Se (podobnie jak arsen H2Ar), SeO2, SeCl2

• Wszystkie związki selenu dobrze wchłaniaj się z przewodu pokarmowego (60%) - podobnie arsen. Selen w ustroju ulega metylacji - jak arsen - faza skutecznej detoksykacji - dobrze się wydalają.

• Interakcja z metabolizmem siarki - tworzy modyfikacje: selenocysteinę i selenometioninę

• Źródła selenu:

• przemysł metalurgiczny

• produkcja urządzeń elektrycznych

• przemysł szklarski (precyzyjne szkło - soczewki)

• przeciwutleniacze w wulkanizacji

• Toksyczność selenu:

• niedokrwistość

• zanik mięśnia sercowego i narządów miąższowych

• wypadanie włosów

• próchnica zębów

• ślepota

• zesztywnienie kończyn

• Dawka niezbędna: 50 - 200 μg/24h

Dawka toksyczna 700 μg/24h

ODTRUTKI W ZATRUCIACH METALAMI

1. Związki chelatujące, tworzące kompleksy z metalami

• Warunki fizyczno-chemiczne:

• - tworzyć trwałe kompleksy z metalami

• - kompleksy powinny być łatwo wydalone - hydrofilowe

• - kompleksy były mniej/wcale toksyczne niż metal

• - łatwo przechodzić do miejsc gdzie kumulują się metale

• Należy uwzględnić jeszcze czynniki kliniczne.

2. Schemat działania dimerkaprolu w zatruciach związkami rtęci.

• Dimerkaprol (BAL) - składnik luizytu - odtrutki przed gazem bojowym

• Zawiera dwie grupy tiulowe - czynniki kompleksujące:




• Cechy niekorzystne w BALu:

• związek litofilny - kompleksy z niektórymi metalami są w pewnym stopniu litofilne i mogą kumulować się w mózgu

• z kadmem - litofilne - resorpcja zwrotna w kanalikach nerkowych

• sam BAL nie jest do końca bezpieczny

• BAL i jego pochodne:

• Dimerkaptopropanosulfon - kompleksy pozbawione litofilności, łatwo wydala się przez nerki.

• Kwas dimerkaptobursztynowy - jest w 100% wchłaniany z przewodu pokarmowego, tworzy bardzo łatwo kompleksy i łatwo jest wydalany




• Odtrutki chelatujące metale:

Związek chelatujący	As	Cu	Fe	Hg	Mn	Pb	Zn
BAL	+ +			+ +
Wersenian diodowo-wapniowy (Chelaton)						+ +
Kw.dietylenotriamino-pentaoctowy (CaDPTA)			+		+	+ +	+
Penicylina (Cuprenil)		+ +		+ +
Desferoksamina (Desferal)			+ +
Dimerkaptopropanosulfon (DMPS)	+ +	+		+ +
Kw. merkaptobursztynowy (DMS)	+ +			+ +		+ +

ROZPUSZCZALNIKI ORGANICZNE

1. Lotność w temperaturze stosowania - cecha determinująca drogę wchłaniania - drogi oddechowe - płuca

2. Wchłaniają się też przez nieuszkodzoną skórę: podrażnienie, wysuszenie, odtłuszczenie

Wchłaniają się dobrze przez układ pokarmowy - przypadkowe spożycie rozpuszczalnika

3. Wysoka lipofilność - determinuje kierunek działania toksycznego: duże powinowactwo do tkanek bogatych w lipidy: układ nerwowy.

4. Działanie toksyczne:

• Działanie ogólne - wywołane przez sam rozpuszczalnik - dla wszystkich rozpuszczalników podobne: depresyjnie na OUN

Zatrucia ostre: oszołomienie, przejściowa euforia, splątanie, trata przytomności, drgawki, paraliż, śmierć przez zatrzymanie czynności serca i oddechu.

Za to działanie odpowiedzialna jest fizyczna interakcja rozpuszczalnik-komórka nerwowa.

• Efekty te są odwracalne, ale jeżeli narażenie na pary rozpuszczalnika powtarza się, to mogą pozostać pewne zaburzenia o charakterze behawiorystycznym.

• zaburzenia o charakterze sensownym (parastezje, zaburzenia wzroku, słuchu)

• zaburzenia emocjonalne (drażliwość, niepokój, zmienność nastrojów)

• zaburzenia ruchowe (zaburzenia koordynacji ruchów, zmęczenie)

• Efekty charakterystyczne dla każdego rozpuszczalnika są wywołane przez produkty biotransformacji:

• benzen - uszkadza układ krwionośny, działanie kancerogenne- białaczka

• węglowodory chlorowcowe i etanol - hepatotoksyczność

• metanol - uszkodzenie nerwu wzrokowego

• Metanol

• Źródła narażenia:

• środek zapobiegający zamarzaniu

• rozpuszczalniki lakierów i politury

• przemysł chemiczny

• skażony etanol

• używka (zamiast etanolu) - ok. 100 zgonów/rok

• Metanol wywołuje depresję OUN.

• Biotransformacja metanolu:




• HCHO i HCOOH są odpowiedzialne za działanie toksyczne: cytotoksyczność

Kwas mrówkowy - bardzo silny i wywołuje głęboką kwasicę metaboliczną

Aldehyd mrówkowy - denaturacja nerwu wzrokowego

Oba uszkadzają narządy wewnętrzne

Z kwasu mrówkowego tworzą się mrówczany deponowane w mózgu.

• Toksyczność metanolu:

• Metanol: działanie narkotyczne

• Metabolity: kwasica metaboliczna, zmiany zwyrodnieniowe nerwu wzrokowego

• Dawka śmiertelna: 100 cm3

• NDS w środowisku pracy: 100 mg

• Fazy zatrucia metanolem:

• Narkotyczna - podobnie jak po zatruciu etanolem

• Kwasicza - związana z narastającą kwasicą metaboliczną

• Uszkodzenia OUN - uszkodzenie narządu wzroku - nieodwracalne, rozkojarzenie motoryczne

• Bardzo duże uszkodzenia wzroku są u osób o dobrym stanie fizycznym.

• W środowisku pracy oznacza się w powietrzu i w moczu, także wykonuje się badanie dna oka

• Leczenie zatruć:

• Powinowactwo dehydrogenazy do etanolu jest 10 x większe niż do metanolu

(podawanie dużych ilość etanolu, produkty biotransformacji o wiele mniej szkodliwe)

• Dializa

• Etanol

• Biotransformacja:




• Biotransformacja intensywnie zachodzi w wątrobie (90%), proces intensywny, ulega zakłóceniu przemiana red-oks w wątrobie.

• Szybkość przemian: 7-8 g/h

• Mechanizm toksycznego działania etanolu:

• Nadmiar NADPH i jonów wodorowych w cytozolu komórek wątroby→ deficyt tlenowy

• Przeładowanie komórek wątrobowych produktami przemiany etanolu: aldehydem i kwasem octowym → cytotoksyczność i kwasica

• Powoduje to:

• niedocukrzenie krwi

• wzrost stężenia amin katecholowych

wzrost puli tłuszczów i triglicerydów

• Dehydrogenaza alkoholowa jest enzymem pierwszego rzutu katalizującym przemianę etanolu, przy spożyciu większych ilości uaktywnia się układ mikrosomalny MEOS - izoforma CYP2E1. Enzym ten ulega indukcji pod wpływem dużych dawek etanolu i u uzależnionych aktywność tego enzymu jest bardzo wysoka i proces jest bardzo wydajny.

• Fazy zatrucia etanolem:

• Lekkie: 0,5 - 1,5 ‰

• pobudzenie

• nieznaczne pogorszenie widzenia, koordynacji ruchowej

• wydłużenie czasu reakcji

• Umiarkowane: 1,5 - 3,0 ‰

• nasilenie w/w objawów

• bełkotliwa mowa

• Ciężkie: 3,0 - 5,0 ‰

• nasilenie w/w objawów aż do utraty przytomności

• hipoglikemia

• hipotonia

• objawy neurologiczne: zaburzenia równowagi i chodzenia

• Śpiączka > 5,0 ‰

• Utrata przytomności

• Zniesienie reakcji na bodźce zewnętrzne

• Częste zgony

• Objawy zatrucia przewlekłego etanolem

• Aspekty uzależnienia:

• Aspekt psychiczny: doznania po spożyciu alkoholu

• Aspekt somatyczny: enzymy pozostają w dużym stężeniu (CYP2E1) → zapotrzebowanie na substrat.

• Zespół abstynencyjny.

• Toksyczność etanolu:

• Etanol - działanie narkotyczne i depresyjnie na OUN, działa hepatotoksycznie

• metabolity - denaturacja białek i enzymów, kwasica

• NDS w warunkach przemysłowych: 1000 mg/m3

• Doustna dawka śmiertelna: 7-8 g/kg m.c.

• Skutki przewlekłego przyjmowania etanolu:

• OUN: zmiany osobowości, zanik intelektu i uczuć wyższych, psychozy paranoiczne i schizofreniczne, zmiany organiczne w układzie nerwowym: brak koordynacji ruchów, paraliż

• Narządy wewnętrzne: nieżyt i owrzodzenia żołądka (sam etanol), marskość wątroby, uszkodzenie nerek, kardiomiopatia, nadciśnienie, przyspieszenie zmian miażdżycowych.

• Leczenie:

• Podtrzymywanie podstawowych czynności życiowych, dożylnie glukoza

• Dawniej: disulfiram - hamowanie dehydrogenazy alkoholowej

Wykład 12

1. Benzen

• Źródła:

• przetwarzanie ropy naftowej,

• przemysł gumowy, chemiczny, farmaceutyczny,

• produkcja farb i lakierów,

• produkcja tworzyw sztucznych.

• Bardzo silnie lipofilny, działa depresyjnie na OUN, bardzo łatwo przenika do tkanki nerwowej

• Biotransformacja benzenu (książka)

• Duże powinowactwo do kwasów nukleinowych → addukty w szpiku kostnym → mutageneza, kancerogeneza, białaczka (książka- schemat)

• Toksyczność benzenu:

• działanie narkotyczne na OUN

• uszkodzenie szpiku kostnego

• działanie mutagenne i rakotwórcze

• NDS w środowisku pracy: 30 mg/m³

• NDS dla obszarów chronionych: 0,3 mg/m³

• Zatrucia benzenem:

• Ostre (przez wdychanie par):

• Zaburzenia widzenia, szybki i płytki oddech, drżenie kończyn, zaburzenia rytmu serca, zapalenie i obrzęk płuc, porażenia, śpiączka

• Przewlekłe:

• utrata łaknienia, senność na przemian z pobudliwością, niedokrwistość, zmiany zanikowe w mózgu, zwyrodnienie mięśnia sercowego i wątroby

• Działania odległe: białaczka

• Zaburzenie funkcjonowania układu immunologicznego i spadek liczby limfocytów T, immunoglobulin E i G

• Leczenie

• Należy podać antybiotyk o szerokim spektrum, odessanie treści żołądka, płukanie żołądka, podanie płynnej parafiny, możliwość rozpuszczenia się rozpuszczalnika w parafinie i zapobieganie wchłanianiu, środki przeczyszczające.

• Nie można podawać mleka lub oleju, bo powodują wzrost wchłaniania benzenu przy zatruciu p.o.

• Toluen

• działanie narkotyczne na OUN większe niż benzen, neurotoksyczny

• działanie drażniące

• uszkadzanie układu krwiotwórczego (nie są typu mutagennego) - nie powstaje nowotwór

• Biotransformacja























• Zatrucia ostre:

• oszołomienie, nudności, zaburzenia równowagi, utrata przytomności

• Zatrucia przewlekłe:

• podrażnienie błon śluzowych, zaburzenia neurologiczne, zmiany w obrazie krwi

• NDS w środowisku pracy: 100mg/m3

NDS dla obszarów chronionych: 0,2 mg/m3

3. Ksylen

• Źródła:

• przemysł petrochemiczny,

• poligrafia (rozpuszczalnik farb),

• koksochemia,

• 
  produkcja farb, lakierów, barwników, środki ochrony roślin (rozpuszczalniki)

• Biotransformacja














4. Trichloroetylen

• Źródła:

• czyszczenie na sucho,

• rozpuszczalniki farb, emalii,

• kauczuki,

• środek owadobójczy i bakteriobójczy

• Był stosowany jako zamiennik narkotyków → zmiany org. w mózgu, uszkadza narządy wewnętrzne





CH₂=CHCl → Cl₂C-CHCl



CH₃-CHO
CH₃-CH-(OH)₂
















• Toksyczność:

• depresja OUN TRI

• uszkodzenie mięśnia sercowego, wątroby, nerek (metabolity)

• TRI prowadzi do uzależnień i nałogów (wycofany ze sprzedaży)

• następstwem zatrucia jest porażenie nerwu trójdzielnego

• znacznie kumuluje się w tkance tłuszczowej, ksylen w niewielkiej ilości

• uszkadza nerw wzrokowy

• NDS w środowisku pracy: 50 mg/m3

• NDS dla obszarów chronionych 0,3 mg/m3

• Narkotyki i leki

• Przyzwyczajanie - pragnienie (ale niekoniecznie potrzeba) kontynuowania zażywania leku ze względu na lepsze samopoczucie, niewielka tendencja lub jej brak do zwiększania dawek.

• Pewna zależność psychiczna związana ze skutkami działania leku ale brak zależności fizycznej (brak zespołu objawów abstynencji)

• Mała szkodliwość w zasadzie tylko w odniesieniu do jednostki.

• Nałóg - stan powodujący przymus zażywania danego środka wywołującego uzależnienie psychiczne i fizyczne. Tendencje do zwiększania dawki.

• Tolerancja - zjawisko obniżenia skutków działania dawki, prowadzi do jej wzrostu w celu uzyskania zamiennego działania

• Zespół abstynencji - zespół objawów charakterystyczny dla zależności fizycznej (ślinotok, pocenie się, bezsenność, bóle mięśniowe, pobudzenie ruchowe, niepokój)

• Całkowite odstawienie narkotyku może spowodować śmierć

• Halucynacje (omamy) - wrażenia zmysłowe bez podniety zewnętrznej, powstające po żażyciu środka narkotycznego, często połączone z objawami depersonalizacji i lękami

• Toksykomania:

• Narkomania

• lekomania

• nadużywanie używek szkodliwych typu TRI, toluen

• Nadmierne, okresowe lub systematyczne przyjmowanie środków o szkodliwym działaniu na organizm.

• Toksykomania może prowadzić do nałogu lub nawyku.

• Typy toksykomani wg WHO

Nazwa typu	Zależność psychiczna	Zależność fizyczna	tolerancja	Objawy abstynencyjne
Morfinowy	silna	silna	zwiększenie	+
Barbituranowo-alkoholowy	Dość duża	mniejsza	zwiększenie	+
Kokainowy	Silna	słabsza	Znaczne zwiększenie	+
Cannabis	znaczne	brak	Niewielkie zwiększenie	-
Amfetaminowy	duże	-	zwiększenie	-
KHAT (katyna)	duże	-	-	-
Substancji halucynogennych	słaba	-	-	-
Lotne rozpuszczalniki (silna toksyczność)	słaba	-	-	-

• Opium alkaloidy fenatrenowe 25, morfina tylko ona na działanie narkotyczne, euforyzujące, silny środek przeciwbólowy, niebezpieczny, nawet jednorazowe zastosowanie może wywołać uzależnienie.

• Dawka toksyczna morfiny: 60 mg

• Osoby uzależnione przyjmują 20 x więcej od dawki toksycznej.

• Błogostan, pewność siebie, wzrost aktywności intelektualnej, koncentracji, długo u uzależniającej się przez to nie dostrzega efektów.

• Dopiero przy zatruciu przewlekłym odwrócenie tej sytuacji:

Objawy neurologiczne i psychiczne	Objawy somatyczne
- depresja i apatia - osłabienie pamięci - napady lęku - zaburzenia mowy - parestezje - halucynacje - zanik moralności	- utrata łaknienia - ślinotok - zmiany zwyrodnieniowe narządów - zmiany skórne - zaburzenia akomodacji - zanik potencji u mężczyzn - zaburzenia miesiączkowania

• Obniżenie wrażliwości komórek nerwowych na morfinę, dawka dzienna większa niż toksyczna. U uzależnionych morfina włącza się w metabolizm komórki, brakuje substratu do przemian w komórce po odstawieniu morfiny.

• Odtrutka: nalokson, blokuje receptory opioidowy

• Pochodne morfiny i inne leki przeciwbólowe

	Działanie p/ból	Nałóg
Heroina	Silniejsze od morfiny	Większy, zależność fizyczna i psychiczna Silniejsze objawy abstynencji
Dikodiol i enkodal (pochodne kodeiny)	Słabsze od morfiny	+
Levorfanol (pochodne morfiny)	Silniejsze od morfiny	+
Dolargan (poch. kwasu pirydynokarbonowego)	Słabsze od morfiny	Nałóg słabszy od morfiny
Metaon (pochodna heptanenu)	Silniejsze od morfiny	Nałóg słabszy od morfiny
(pochodna morfiny)	Do 35 x silniej	Nałóg słabszy od morfiny

• Kokaina - substancja pochodzenia naturalnego, związek estrowy, otrzymywany z liści Erythroxylon coca, rośnie w Ameryce Południowej dziko i uprawiany. Działa bezpośrednio na korę mózgu.

• Zatrucia przewlekłe:

• zwyrodnienie psych., zanik moralności i etyki

• halucynacje , manie prześladowcze

• zaburzenia przemiany materii

• utrudnione wchłanianie pokarmów

• zwyrodnienie narządów miąższowych

• niedokrwistość

• ogólne wyniszczenie organizmu

• Lekomania

• Leki uspokajające, nasenne, przeciwbólowe, psychotropowe

• Przyczyna: współczesny tryb życia: pośpiech, stres, obawa, nieumiejętność relaksu, warunki zamieszkania: hałas, sztuczne oświetlenie, zanieczyszczenia, ogólna dostępność i przekonanie o nieszkodliwości reklamy

• Barbiturany:

• Nie są ogólnie dostępne

• Jedna z częstych przyczyn samobójstw u osób przewlekle przyjmujących

• zaburzenia koordynacji ruchów

• 
  
  spadek wydolności umysłowej

• zaburzenia mowy i pamięci

• zaburzenia świadomości i halucynacje

• zapalenia wielonerwowe

• drżenie rąk, oczopląs

• zaburzenia czynności wegetatywnych

• uszkodzenie wątroby i nerek

• zależności lekowe

• objawy abstynencji, nudności, drżenia mięśniowe, niedociśnienie, drgawki

• U osób uzależnionych działanie euforyzujące, lekko pobudzające

• Ciężkie zatrucia:

• 
  sen narkotyczny

• 
  zwolnienie i spłycenie oddechu

• spadek ciśnienia krwi

• uszkodzenie naczyń włosowatych

• gromadzenie się płynu w płucach → niedoczynność oddechowa

• zatrzymanie perystaltyki jelit

• hipotonia

• śmierć na skutek porażenia ośrodka oddechowego i naczyniowego

• Alkalizacja moczu by zapobiec wchłanianiu zwrotnemu

• Podtrzymanie podstawowych czynności życiowych

• Fenobarbital - induktor cytochromu P450

EGZAMIN

Nie ograniczać się do wymieniania

Czynniki biologiczne warunkujące toksyczność ksenobiotyków?

Odp. Wymienić i uzasadnić: płeć, wiek, choroby, dieta, genetyczne uwarunkowania

Wiązanie kowalencyjne, dlaczego, jaka rola, jakie je tworzą,

Wiązania niekowalnecyjne -||-

Zależność typu dawka-efekt i dawka-odpowiedź, zastosowanie w toksykologii

Wykresy mają być omówione






72

DNA

DNA

COOH

COOC₆H₉O₆

Pb

Hb

Pb → Hem → ……………. zasadochłonne

Ferrochelutaza Fe

marker → protoporfina IX → PP w erytrocytach

Pb →
Oksydaza koproporfirynogenu

(marker mniej specyficzny) kopreporfinogen III → KP w erytrocytach i w moczu

Pb → bursztynyloCoA + glicyna

cykl Krebsa

Synteza porfiryn

ALAS

Kwas δ-aminolewulinowy ALA → ALA w surowicy u w moczu

Marker efektu, bardzo specyficzny

ALAD

Pb → porfobilinogen (PBb) → PBb w moczu

Uroporfinogen III → uroporfiryny w moczu

Dekarboksylaza uroporfirogenu

3

2

1

4

5

6

glukuronid

kwas hipurowy (80-90%)

COOC₆H₉O₆

CO(NH)CH₂COOH

COOH

HO

HO

COOH

O

Cytotoksyczne

50%

CH₃-CH₂OH

CH₃-CH₂-OC₆H₉O₆

Kwas trichlorooctowy

15-20%

CH₃-COOH

CCl₃H

Depresyjnie na OUN

Zapaść i niedotlenienie mózgu

Wielkość efektu

dawka

---