TOKSYKOLOGIA

Odległe efekty toksyczne (ujawniają się po jakimś czasie od chwili zarażenia):

1. teratogenność - zmiany w płodzie (teratologia - język grecki) u ludzi i zwierząt - fantastyczne opowieści o dziwach i stworach

Właściwość teratogenów powodująca wady (potworności) w rozwoju płodu (mają ją np. promieniowanie, wirusy, ksenobiotyki, niektóre lekarstwa). Działanie teratogenne to działanie toksyczne substancji na zarodek lub płód (śmierć zarodka, zaburzenia czynnościowe, opóźnienie rozwoju, przedwczesne urodzenie).

2. mutagenność (Mutagen (łac. dokonujacy zmiany) to każdy z czynników wywołujących mutacje, czyli zmieniający materiał genetyczny.

3. rakotwórczość

XIX wiek - początek badań

XX wiek - przekonanie o wyłącznym wpływie czynników dziedzicznych

1933 rok - początek teratologii doświadczalnej

anophtalmia i microphtalmia - nieprawidłowość rozwoju płodu w pierwszym miesiącu u prosiąt spowodowana brakiem witaminy A

Fazy embriogenezy ssaków

• gametogeneza - płód jest najbardziej podatny na mutacje

• blastogeneza - okres maksymalnej embriotoksyczności (u człowieka do 16 dnia ciąży)

• embriogeneza - największa wrażliwość zarodka na teratogeny ( u człowieka do 55-60,70 dnia ciąży)

• fetogeneza - zmiany w obrębie układu rozrodczego, nerwowego u płodu (u człowieka 3 miesiąc ciąży)

Embriotoksyczność (toksyczność prenatalna)

• śmierć zarodka lub płodu i zaburzenia rozwoju embrionalnego i płodowego pod wpływem czynników zewnętrznych bez równoczesnego zakłócenia zdrowia samicy

• embriotoksyczność inaczej toksyczność okresu przedporodowego, toksyczność prenatalna

• śmierć lub zahamowanie rozwoju zarodka czy płodu bez działania teratogennego (bez wywoływania tworzenia się wad rozwojowych)

• 3% nowo narodzonych dzieci wykazuje nieprawidłowości wymagające opieki lekarskiej. 1/3 z tej liczby to przypadki ciężkie

WADY WRODZONE

• są to opóźnione nieprawidłowości rozwoju

• wszelkie trwałe zmiany strukturalne, funkcjonalne i czynnościowe dotyczące jednego lub kilku narządów, układów czy też całego ciała, które daje się rozpatrywać po urodzeniu lub poronieniu, albo też które, po okresie utajenia ujawniają się później

Nieprawidłowości rozwoju natury jakościowej

Mniejsza masa zarodka (płodu), niedostatecznie ukostnienie układu szkieletowego, efekty biochemiczne i czynnościowe układu nerwowego, zaburzenia psychiczne itp.

W Polsce obserwuje się coraz częstsze narodziny dzieci z niedowagą (naukowcy wiążą to z metabolitem DDT)

Przyczyny nieprawidłowości rozwojowych u ludzi

1. przyczyny nieznane 65-70%

2. czynniki genetyczne 10-20%

3. aberracje chromosomowe 5% (mutacja chromosomowa - zaburzenie polegające na zmianie struktury lub liczby chromosomów. Do aberracji chromosomowych może dochodzić spontanicznie lub pod wpływem czynników mutagennych (np. promieniowanie jonizujące, promieniowanie ultrafioletowe, wysoka temperatura).

4. Czynniki środowiskowe 10%

5. Czynniki fizyczne 1%

• radiologiczne

• termiczne

• mechaniczne

• hipertermia

• hipotermia

• urazy

• obrażenia

• wstrząsy itd.

6. czynniki biologiczne

• zaburzenia zdrowia matki - niebezpieczne zwłaszcza we wczesnym okresie ciąży

wirus opryszczki, wirus różyczki, wirus ospy wietrznej, toksoplazmoza, krętek blady, inne drobnoustroje (pasożyty, riteksje- pałeczki; bezwzględne pasożyty wewnątrzkomórkowe, są one czynnikami chorobotwórczymi człowieka i innych ssaków, przenoszone są przez stawonogi, niektóre wywołują dur plamisty)

• choroby metaboliczne matki

cukrzyca, fenyloketonuria, kretynizm endemiczny, braki i niedobory żywieniowe

7. czynniki chemiczne

• skażenie środowiskowe

• pestycydy

• hormony wzrostu roślin

• trucizny przemysłowe (skażenia przemysłowe)

• leki

• alkohol (stosowany przewekle - powoduje zespół alkoholizowanego płodu)

• aminopteryna

• hormony (androgeny, estrogeny, progestageny, DES - anabolit w USA służył do tuczenia świń i kurcząt).

• DES powoduje maskulinizacja płodów żeńskich (pojęcie medyczne oznaczające występowanie u kobiety cech somatycznych męskich (zmiana sylwetki ciała, nadmierne owłosienie, czyli hirsutyzm, obniżenie skali głosu), a także zmian zewnętrznych narządów płciowych (np. mastodynii, przerost łechtaczki) w wyniku zaburzenia hormonalnego - nadmiaru hormonów androgennych. DES powodował raka pochwy u 12-14 letnich dziewczynek, których matki w czasie ciąży przyjmowały DES

8. czynniki biochemiczne 3-5%

cukry, bakterie, zaburzenia metabolizmu matki

9) związki chemiczne

• Związki rtęcioorganiczne

• Pb

• PCB

• TCDD

• Chinina, chinidyna

• Niektóre antybiotyki (streptomycyna i jej pochodne oraz tetracykliny)

• Barbiturany (potoczna nazwa pochodnych kwasu barbiturowego, używanych na szeroką skalę w latach 50., 60. i 70. XX wieku jako leki nasenne, znieczulające czy przeciwpadaczkowe)

• tiouracyl (lek uniemożliwiający syntezę tyroksyny i trójjodotyroniny w tarczycy, stosowany w nadczynności tarczycy; nie jest obojętny dla organizmu - uszkadza szpik (może wywołać agranulocytozę), wywołuje zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz reakcje alergiczne.

• Talidomid

TALIDOMID

C₁₃H₁₀N₂O₄

ftalimido-glutarimid

nazwa systematyczna: 2-(2,6-diokso-3-piperidinylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion)

inhibitor hydroksylazy choliny (nie działała na szczura negatywnie)

Działa metabolit, ponieważ sama substancja nie jest aktywna: kwas n-ftalilocyktationowy (?) silnie aktywny w 20-40 dniu ciąży)

Lek działający przeciwwymiotnie, przeciwbólowo, usypiająco, hipnotycznie. Talidomid został otrzymany przez chemików z Chemie Grünenthal z Republiki Federalnej Niemiec w 1953 r.

Pierwotny talidomid były otrzymany jako mieszanina racemiczna, tzn. zawierająca w równych proporcjach oba enancjomery (izomery optyczne). Nie wiedziano jeszcze wtedy, że jeden z enancjomerów (o konfiguracji absolutnej R) ma działanie lecznicze, a drugi (S) jest silnym mutagenem działającym zwłaszcza na DNA płodu.

Talidomid był sprzedawany od roku 1957 do 1961 jako lek usypiający ogólnego stosowania bez recepty, oraz w większych dawkach jako lek przeciwbólowy dla kobiet z powikłaną ciążą. Lek ten został zarejestrowany w ponad 50. krajach, pod różnymi nazwami handlowymi (Talimol, Kevadon, Nibrol, Sedimide, Quietoplex, Contergan, Neurosedyn, Distaval i wiele innych)

Pod koniec 1960 r. udowodniono, że lek ten posiada silne działanie mutagenne na ludzkie płody, szczególnie jeśli był brany przez kobiety w okresie pierwszych 50 dni ciąży. Zanim wykryto mutagenne działanie tego związku, jego ofiarami zostało ok. 15 000 ludzkich płodów, z czego 12 000 zostało donoszone i urodzone jako dzieci z głębokimi wadami genetycznymi, a z tych 12 000 pierwszy rok życia przeżyło ok. 8 000. Większość z ocalałych dzieci jest wciąż żywa, choć niemal wszystkie one mają ciężkie deformacje ciała, w rodzaju braku kończyn lub brak proksymalnych części kończyn (phocomelia) oraz fokomelia- stopy lub dłonie przytwierdzone bezpośrednio do tułowia lub amelia- brak kończyn i bardzo nienaturalnych proporcji ciała. Ludzie ci sami nazwają siebie "talidomerami". Okazało się także, że dzieci wielu "talidomerów" dziedziczą po nich uszkodzenia ciała, na skutek przekazywania im przez rodziców swojego uszkodzonego DNA. Co gorsza, ta część "talidomerów", która nie posiada bardzo widocznych deformacji ciała, rodzi często dzieci, u których uszkodzenia te są dużo bardziej widoczne. Aktualnie wiadomo już, że uszkodzone geny mogą się uwidaczniać nawet dopiero w trzecim lub dalszych pokoleniach.

Oprócz zastosowania w leczeniu nowotworów znajduje też zastosowanie w leczeniu trądu — tutaj jest stosowany tylko u mężczyzn.

---