PATOFIZJOLOGIA PRZYTARCZYC

Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej:

1.Wapń ogólnoustrojowy - około 1500g

(2,25-2,75 mmol/L ; 9-11mg %)

• 99% zlokalizowany w kościach

• 1% przestrzeń pozakomórkowa, tkanki miękki

• 50% wapń zjonizowany (przy prawidłowym pH)

• 45% wapń związany z białkami ( przy prawidłowym stężeniu albumin)

• 5% wapń związany z anionami

Dobowa podaż wapnia w pożywieniu: 1000-1500 mg

Wydalany z moczem (ok.200-250mg/doba)

2.Fosfor 600-800g

(0,9-1,6mmol/L; 2,8-6,0 mg%)

• 85% w kościach

• 6% mięśnie

• 9% inne tk.miękkie (OUN zwłaszcza)

Przytarczyce:

- położenie - tylny płat tarczycy

- nietypowo wewnątrz tarczycy, w grasicy, worku osierdziowym, śródpiersiu (10%)

- liczba: zwykle 4, nietypowo 1 - 8

- łączna masa: 100-200mg

- mają receptory wapniowe (określenie stężenia wapnia we krwi)

3.Parathormon

PTH, 84 aminokwasy (gen na 11 chromosomie)

Wzrost wydzielania:

1. Hipokalcemia (gdy nie ma niedoboru Mg)

2. Hipomagnezemia (krótkotrwały proces)

3. Hipofosfatemia (niezależnie od hipokalcemii i hamowania 1,25(OH)D3)

• spadek stężenia 1,25(OH)D3

• układ adrenergiczny

• kortyzol

• kalcytonina

Spadek wydzielania:

1. Hiperkalcemia

2. wzrost stężenia 1,25(OH)D3

3. hipermagnezemia

PTH - rola biologiczna:

1.NERKI

• aktywuje 1α-hydroksylazę - z 25(OH)D3 powstaje postać aktywna: 1,25(OH)D3

• wzmaga resorpcję zwrotną wapnia

• obniża wchłanianie zwrotne fosforanów, Na, wodorowęglanów, glukozy, aminokwasów

2.KOŚCI

• osteoliza osteoklastyczna i osteocytowa (przy niedoborze 1,25(OH)D3 kość jest odporna na osteolityczne działanie PTH)

3.JELITA (pośrednio przez aktywną wit.D3 --> PTH nie ma receptorów w jelitach)

• wzmaga absorpcję wapnia i fosforu w jelitach (brak receptora dla PTH)

Peptyd podobny do parathormonu (PTHrP):

• działa tak samo jak PTH

• powoduje hipokalcemie i hipofosfatemie

• wydzielają go tkanki nowotworowe (rak sutka, płuc, nerki)

• 135-137 aminokwasów

4.Kalcytonina:

32aminokwasy

źródłem są komórki okołopęcherzykowe (kom.C) gruczołu tarczowego

Wzrost wydzielania:

• Hiperkalcemia

• Gastryna

• Glukagon

• Androgeny

• Estrogeny

• Alkohol etylowy

Spadek wydzielania:

• Hipokalcemia

* jest markerem nowotworowym

Kalcytonina - rola biologiczna - lek przeciwbólowy w miejscu występowania nowotworu

• działa na 24α-hydroksylazę ---> 24,25-dwuhydroksycholekalcyferol (nieaktywny biologicznie)

1.KOŚCI

• transformacja osteoklastów w osteoblasty

• odkładanie wapnia w kościach

• zahamowanie osteolizy osteocytowej

2.NERKI

• wzrost wydalania wapnia i fosforanów z moczem

• zahamowanie syntezy 1,25(OH)D3

3.JELITA

• zahamowanie wchłanianie wapnia i fosforanów

Małe prawdopodobieństwo odgrywania istotnej roli kalcytoniny u ludzi:

1.usunięcie tarczycy nie wywiera wpływu na stężenie wapnia czy metabolizm kości

2.wydzielanie jej w raku rdzeniastym tarczycy nie ma widocznego wpływu

5.Witamina D3 : 1,25(OH)D3

• D3 cholekalcyferol - z cholesterolu w skórze

• D2 ergokalcyferol - w roślinach

• 25(OH)D₂ i 25(OH)D₃ - wątroba

• 1,25(OH)₂D₂ i 1,25(OH)₂D₃ - nerki

Wzrost syntezy:

• Hipokalcemia

• Hipofosfatemia

• wzrost stężenia PTH

• Androgeny

• PRL

• spadek stężenia kalcytonina

• spadek stężenia wit.D3

• GH

• Estrogeny

Spadek syntezy:

• Hiperkalcemia

• Spadek stężenia PTH

• wzrost stężenia D3

• hiperfosfatemia

• wzrost stężenia kalcytoniny

Rola biologiczna D₃ :

• wzrost wchłaniania Ca i P w jelitach i nerkach

• spadek wydzielania PTH (gdy nie ma niedoboru Mg)

• wzrost mineralizacji kości

• udział w procesach odpornościowych

• udział w różnicowaniu komórek

W regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej udział biorą:

-PTH

-aktywne metabolity wit.D3

-stężenie fosforanów

Hiperfosfatemia - ↓kalcemia, ↓synteza 1,25(OH)D3, ↑wydzielanie PTH bezpośrednio

-kotransporter Na-Pi cewek nerkowych pod wpływem PTH i fosfatonin ulega internalizacji

↓resorpcji P w cewkach nerkowych

Normy laboratoryjne:

Ca 2,25 - 2,75 mmol/L (9-10mg%)

Ca²⁺ 1,0-1,3 (mol/L) (4-5,2 mg%)

P 0,9-1,6 mmol/L (2,8-5,0mg%)

PTH 1,1-6,7 pmol/L (10-60pg/ml)

Ca w DZM (dobowa zbiórka moczu) < 5mmol/24h

25(OH)D 10-125 mmol/L (5-50mg/ml)

Przyczyny hipokalcemii:

I. Upośledzona synteza/ sekrecja PTH lub uszkodzenia receptora dla PTH

• Prawdziwa niedoczynność przytarczyc : pooperacyjna (po radioterapii, zniszczenie przytarczyc przez nowotwór)

• Rzekoma niedoczynność przytarczyc - oporność na PTH (uszkodzenie receptorów PTH)

II. Zaburzenia w zakresie wit.D3

• zmniejszona podaż w pożywieniu (400-600j.)

• obniżone wchłanianie D3 (wszystkie patologie prowadzące do upośledzenia wchłaniania tłuszczów) --> zespół upośledzonego wchłaniania, niedobory wit.D

• zmniejszona synteza w skórze wit.D3 (u osób starszych)

• zaburzenia metaboliczne (choroby wątroby i nerek)

• zwiększony metabolizm (leki p/drgawkowe - dobowe zapotrzebowanie na D3 - 2000j.)

• utrata wit.D3 z moczem - stosowanie diuretyków pętlowych

III. Pierwotne zaburzenia w zakresie gospodarki wapniowej

• zaburzenia wchłaniania Ca w przewodzie pokarmowym (zespół krótkiego jelita)

• nadmierne wydzielanie kalcytoniny

• hipokalcemia polekowa np. po diuretykach (furosemid)

• mało Ca w żywności (zapotrzebowanie: 1,5g/24h)

• zmniejszenie wchłaniania Ca z przewodu pokarmowego

• nadmierne odkładanie się Ca w tk.miękkich i kościach -> ostre zapalenie trzustki, zespół głodnych kości po usunięciu gruczolaka przytarczyc

• stosowanie bifosonianów

• nadmierna utrata Ca z moczem

Bezwzględny lub względny niedobór wit.D:

• upośledzona 25-hydroksylacja (choroby wątroby)

• upośledzona 12-hydroksylacja (choroby nerek)

• zaburzenia wchłaniania wit.D (żółtaczka zastoinowa)

• zwiększona inaktywacja wit.D (leki p/padaczkowe)

• hiperfosfatemia

• ostra lub przewlekła niewydolność nerek

• zespół lizy nowotworów

Przyczyny hipekalcemii:

• hiperkalcemia z dużym stężeniem PTH (PTH-zależna)

• pierwotna nadczynność przytarczyc

• dziedziczna nadczynność przytarczyc (MEN)

• wydzielanie PTH przez nowotwory - paraendokrynopatie

• mutacje inaktywujące receptor wapniowy - rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna

• hipekalcemia z małym stężeniem PTH (PTH-niezależna)

• nowotwory - wzmożone wydzielanie PTHrP, cytokin, chemokin, prostaglandyn o działaniu osteolitycznym ---> najczęstsza przyczyna

• zatrucie wit.D lub jej metabolitami

• wytwarzanie 1,25 (OH)D przez ziarniniaki (sarkoidoza) i chłoniaki

• zatrucie wit.A (wzmożona osteoliza)

• nadczynność tarczycy (wzmożona osteoliza)

• leki: tiazydy, teofilina (↓ wydalanie Ca z moczem)

• długotrwałe unieruchomienie (zwłaszcza w przypadku przyspieszonego obrotu kostnego np. u ludzi młodych mobilizacja wapnia w kości)

• hipekalcemia z małym stężeniem PTH (PTH niezależna)

• zespół mleczno-alkaliczny (z.Burnetta) - nadmierne spożywanie produktów mlecznych lub nadużywanie leków zobojętniających sok żołądkowy

• faza wielomoczu u chorych z ostrą niewydolnością nerek

• adynamiczna choroba kości

1. Pozatarczycowe zaburzenia endokrynologiczne (pheochromocytoma, niedoczynność nadnerczy, nadczynność tarczycy)

2. Sarkoidoza - ziarnina powoduje produkcję wit.D

3. Leki (tiazydy, zatrucie wit.D, A, solami litu)

4. Unieruchomienie, zwłaszcza u ludzi młodych

5. Odżywianie pozajelitowe

6. Ostre i przewlekłe schorzenia nerek choroby nowotworowe - przerzuty do kości (liza i uwalnianie Ca i wydzielanie substancji podobnych do PTH) ---> najczęściej

Najczęstszą przyczyną hiperkalcemii jest choroba nowotworowa.

Najczęściej przerzuty do kości:

- rak sutka, prostaty, płuc, tarczycy, nerki, jajnika, macicy

- choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i limfatycznego (chłoniak, szpiczak mnogi)

!rak drobnokomórkowy płuca - może produkować wszystkie hormony

Przyczyny hipofosfatemii:

• zbyt mała podaż P z pokarmami: dieta ubogobiałkowa np. u alkoholików, żywienie pozajelitowe (brak mięsa i nabiału)

• upośledzenie wchłaniania P z przewodu pokarmowego; leki wiążące P (CaCO3, Al(OH)3)

• przemieszczenie P z naczyń do tkanek - u poparzonych lub po ciężkich urazach (faza anaboliczna) lub faza normalizacji glikemii po śpiączce ketonowej

• nadmierna utrata P z moczem:

- nadmiar PTH

- nadmiar fosfatonin

- niedobór D3 i jej metabolitów

- nadmiar glikokortykosteroidów

- kwasica cewkowa

Przyczyny hiperfosfatemii:

nadmierna podaż P:

- pokarmy (mleko)

- leki przeczyszczające zawierające P

- żywienie pozajelitowe

nadmierne uwalnianie P z komórek:

- po ciężkich urazach i zakażeniach (faza kataboliczna)

- nadmierny wysiłek fizyczny

- kwasica mleczanowa, ketonowa, oddechowa

- zespół lizy nowotworów

- hemoliza

- hipertermia złośliwa

upośledzone wydalanie P przez nerki:

- ostre i przewlekłe mocznice

- niedobór PTH

- nadmierne wydzielanie GH

- niedobór magnezu

- zażywanie bisfosfonianów

nadmierna mobilizacja P z kości

- nadmierne wydzielanie PTH, PTHrP

nadmierna podaż wit.D i jej metabolitów (zwiększa wchłanianie P z przewodu pokarm.)

NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC

obraz laboratoryjny: niskie stężenie PTH, hipokalcemia, hiperfosfatemia, hipokalciuria

zespół chorobowy spowodowany pierwotnym lub wtórnym niedoborem PTH (rzadko jego brakiem)

• hipokalcemia:

zmniejszona mobilność Ca z kości

zmniejszona biosynteza 1,25(OH)D3 w nerkach

hiperfosfatemia

Etiologia - prawdziwa niedoczynność:

1.pooperacyjna (strumektomia)

2.destrukcja autoimmunologiczna

• po radioterapii

• po leczeniu jodem J131

• stan po urazie, zapaleniu, wylewie krwawym

• wrodzony brak przytarczyc (zespół diGeorge'a)

• hemosyderoza, skrobawica, gruźlica

• przerzuty i nacieki nowotworowe

Objawy kliniczne:

1. tężyczka jawna - obniżenie progu pobudliwości nerwowo-mięśniowej, drętwienie, kurcze toniczne, „marsz tężyczkowy” - wzrost przepuszczalności dla Na⁺ - depolaryzacja błony kom.mięśniowych - mikropotencjały czynnościowe - skurcz

2. tężyczna utajona z objawami Chvostka (uderzenie w nerw twarzowy powoduje grymas) i objaw Trousseau (zaciśniecie mankietu sfingomanometru powoduje skurcz mięśni - „ręka położnika”) oraz tężyczka hiperwentylacyjna

3. równoważniki tężyczkowe ; skurcz powiek, światłowstręt, podwójne widzenie, skurcz mięśni krtani, naczyń wieńcowych, brzusznych, mózgowych, napady astmy oskrzelowej

4. w przewlekłej hipokalcemii dodatkowo mogą występować zmiany zachowania, osobowości , zaćma, szorstka sucha skóra, łamliwe włosy, defekty szkliwa

RZEKOMA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC:

synteza biologicznie nieaktywnego PTH lub defekt obwodowych receptorów PTH

typy:

• typ 1 - defekt receptora - brak wzrostu cAMP i wzrost fosfaturii po podaniu egzogennego PTH ---> test Elswortha-Howarda

• typ 2 - defekt pozareceptorowy - wzrost cAMP i brak wzrostu fosfaturii po podaniu ezogennego PTH

Zmiany biochemiczne:

• Podwyższone lub prawidłowe stężenie PTH

• Hipokalcemia

• Hipokalciuria

• Hipofosfatemia

• Hipofosfaturia

Objawy rzekomej niedoczynności przytarczyc:

• objawy nadpobudliwości nerwowo-mięśniowej do napadów tężyczki włącznie

• objawy przewlekłej hipokalcemii

• zaburzenia kostne o typie osteoitis fibrosa cystica

• niski wzrost (nie wyższy niż 140cm), krępa budowa ciała, otyłość, okrągła twarz, płetwiastość szyi, obniżony iloraz inteligencji

• objaw Albright'a - skrócenie 4 i 5 kości śródręcza i śródstopia

Niedoczynnośc przytarczyc jest przyczyną hipokalcemii wskutek:

zmniejszenie mobilizacji Ca z kości

zmniejszenie biosyntezy D3w

! Hiperfosfatemia = niewydolność nerek

PIERWOTNA NADCZYNNOŚC PRZYTARCZYC

wzmożone wydzielanie PTH nie spowodowane pierwotnymi zaburzeniami gospodarki wapniowo-fosforanowej (autonomia wydzielania PTH, kobiety : mężczyżni 2:1, ok.40r.ż.)

Etiologia:

1.Pojedyczny gruczolak przytarczyc 75-80%

2.Pierwotny przerost gruczołu - 15-40%

3.Mnogie gruczolaki przytarczyc < 5%

4.Rak przytarczyc < 5%

Zmiany biochemiczne:

• Wzrost stężenia PTH

• Hiperkalcemia

• Hiperkalciuria

• Hipofosfatemia

• Hiperfosfatazemia

• część przypadków wiąże się z występowanie zespołu wielogruczołowego MEN1 i MEN2

zespół MEN1:

• pierwotna nadczynność przytarczyc

• guzy przysadki (prolactinoma, somatotropinoma, corticohopinoma) lub niewydzielające

• guzy trzustki (gastrinoma, VIPoma, lipoma, glucagonoma)

zespół MEN2A:

• pheochromacytoma = guz chromochłonny

• rak rdzeniasty tarczycy (kalcytonina jest markerem)

• nadczynność przytarczyc

Objawy kostne:

• uogólniony lub miejscowy zanik kości (osteopenia o typie osteoporozy)

• resorpcja podokostnowa (środkowe paliczki, guzy piętowe, blaszka, zbita zębodołu, kręgi, żebra, miednica)

• złamania patologiczne: kręgów, żeber, kości długich --> pod wpływem ciężaru ciała

• zniekształcenia kręgosłupa

• osłabienie mięśniowe i senność

• densytometria - diagnozowanie - kręgosłup, szyjka kości udowej

Zespół hiperkalcemiczny:

UKŁAD POKARMOWY

• utrata łaknienia

• nudności, wymioty, zaparcia

• przewlekła choroba wrzodowa głównie dwunastnicy (wzrost wydzielania gastryny i HCl)

UKŁAD WYDALNICZY

• polidypsja i poliuria (moczówka nerkowa wapniowa)

• kamica moczowa wapniowa - nawrotna, wapnica nerek

• hipostenuria - niemożność zagęszczania moczu

UKŁAD KRĄŻENIA

• tachykardia, niemiarowość, nadwrażliwość na glikozydy

• nadciśnienie

• skrócenie QT w EKG

UKŁAD NERWOWY

• bóle głowy, depresje, senność, śpiączka, apatia

• dysfagia, wzmożenie odruchów ścięgnistych, adynamia

WTÓRNA NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC - odwracalny stan zwięszkonego wydzielania PTH przez wtórnie przerośnięte przytarczyce wskutek ograniczonego napływu Ca²⁺ do komórek przytarczyc; czynność przerośniętych przytarczyc może czasem ulec autoimmunizacji = wtórnie pierwotna nadczynność przytarczyc

hipokalcemia z wtórną nadprodukcją PTH

u ludzi z niewydolnością nerek i dializowanych

Etiologia:

• niedostateczne wchłanianie Ca z przewodu pokarmowego (zespoły złego wchłaniania, niedobory D3 i brak Ca w pożywieniu)

• hipokalemia na skutek hiperfosfatemii i innych mechanizmów w ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek

• mutacja inaktywująca lub blokowanie przez swoiste przeciwciała receptorów wapniowych

Badania laboratoryjne:

• hipokalcemia

• hiperfosfatemia

• wzrost stężenia PTH w surowicy (800, 1000, 1200 pg/ml)

• spadek stężenia 25(OH)D3

w badaniach obrazowych: powiększenie przytarczyc

TRZECIORZĘDOWA NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC (na tyle przerosły że stały się autonomiczne)

- pojawienie się hiperkalcemii u chorych z wtórną nadczynnością przytarczyc

Etiologia:

- nieskuteczne leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc i utrzymywanie się hiperfosfatemii i niedobór aktywnych metabolitów wit.D

-rozwojowi TNP sprzyjają ponadto cukrzyca i ????

Badania laboratoryjne:

- hiperkalcemia

- hiperfosfatemia

- wzrost PTH (często > 10 x norma)

- wzrost wskaźników obrotu kostnego

- niskie stężenie wit.D

1

---