Leki przeciwwirusowe.
W porównaniu z leczeniem zakażeń bakteryjnych postęp w tej dziedzinie chemioterapii jest jak dotąd znikomy. Wynika to z biologii wirusów i charakteru zakażenia. Nazwa wirus w języku łacińskim oznacza jad. To określenie stosowano w czasach Pasteura dla niezidentyfikowanych czynników zakaźnych. Właściwości które odróżniają wirusy od bakterii to wielkość cząsteczki, obecność tylko jednego kwasu nukleinowego, sposób rozmnażania się czy raczej powielania(replikacji )wyłącznie w żywej komórce, oporność na antybiotyki uwarunkowana odmienna budową chemiczną.
Wirusy są typowymi pasożytami wewnątrzkomórkowymi, wchodzącymi w silny związek z atakowanymi komórkami. Wirusy składają się z kwasów nukeinowych (DNA lub RNA), które tworzą genom. Genom wirusa stanowi rdzeń osłonięty płaszczem białkowym tworzącym kapsyd, niekiedy chroniony jest jeszcze lipoproteinową otoczką. Całość nosi nazwę nukleokapsydu. Chemioterapia natrafia na trudności, ponieważ jest możliwa na etapie hamowania poszczególnych faz rozwoju wirusa. Fazy te nie są jednakowe dla wszystkich wirusów, niezależnie od tego, czy są to RNA czy DNA wirusy. Objawy kliniczne większości zakażeń są mało swoiste i ujawniają swoje cechy charakterystyczne na ogół pod koniec okresu namnażania wirusa. Trudno zatem zastosować odpowiednio wcześnie leczenie, co jest warunkiem jego skuteczności. Wirus zakażając komórkę ssaka, musi się do niej przyłączyć i wniknąć, następnie odpłaszczyć, powielić swój genom, odtworzyć białka wirusowe za pomocą komórkowych mechanizmów syntetyzujących i utworzyć cząsteczki wirusów potomnych, a cały cykl replikacyjny musi ukończyć zanim zabije komórkę gospodarza.
Leki przeciwwirusowe maja różne mechanizmy działania, mogą;
hamować wnikanie wirusa do komórek żywiciela;
hamować uwalnianie genomu (odpłaszczenie);
zwiększać aktywność układu immunologicznego.
Większość z nich działa na procesy translacji czyli;
hamuje syntezę kwasów nukleinowych wirusów, a tym samym ich replikację.
Skuteczność terapeutyczna leków przeciwwirusowych zależy od tego czy lek został podany w miarę szybko od zakażenia (w 1-2 dobie), co zdarza się rzadko, ponieważ objawy choroby najczęściej występują po jakimś czasie.
W zakażeniach utajonych np. wirusem Herpes Simplex kwas nukleinowy wirusa zostaje włączony do genomu komórki gospodarza, a nowe wirusy mogą powstawać po pewnym czasie, kiedy warunki będą sprzyjać uaktywnieniu zakażenia(spadek odporności organizmu).
Grupy związków przeciwwirusowych dzielimy na;
Naturalne związki przeciwwirusowe,
- Interferony, są to naturalne substancje, małocząsteczkowe białka, działające przeciwwirusowo w komórkach zdrowych, sąsiadujących z komórką zakażoną. Scharakteryzowano trzy różne cząsteczki interferonów; , , γ. Interferony z różnym skutkiem próbowano stosować w stwardnieniu rozsianym, chorobach nowotworowych( bez efektów).
Jako leki przeciwwirusowe wykorzystywane są interferony . Interferon łącząc się ze specyficznymi receptorami błonowymi, powoduje zahamowanie wnikania wirusów do wnętrza komórki organizmu. Skuteczność ich stosowania zanotowano u 40% chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C. Inerferony obarczone są licznymi działaniami niepożądanymi( większość z nich jest proporcjonalna do dawki).Powszechnie występują objawy ,,grypopochodne'' gorączka, bóle mięśniowe i głowy, które mogą być łagodzone przez paracetamol. Inne objawy obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe i krążeniowe(zaburzenia rytmu serca, lub ciśnienia tętniczego krwi) zaburzenia czynności tarczycy, objawy skórne. Jnterferon nie wchłania się z przewodu pokarmowego, szybko ulega inaktywacji, po podaniu dożylnym okres półtrwania wynosi 2-4 godz. po podaniu domięśniowym maksymalne stężenie we krwi występuje po 5-7 godz.
Preparaty; Interferon alfa Intron A, amp.3000 000jm., 5000 000jm., 10 000 000 jm.
Interferon beta ( Betaferon) amp.
Interferon gamma(Imukin)-amp.0,5ml
Syntetyczne leki przeciwwirusowe;
Analogi nukleozydowe inhibitory polimerazy wirusowego DNA
Mechanizm działania analogów nukleozydów polega na tym, że w komórkach zakażonych wirusem ulegają one przekształceniu do trifosforanów, które są wbudowywane w miejsce właściwych nukleozydów do łańcucha DNA wirusa powodując selektywne zahamowanie aktywności polimerazy wirusowego DNA i tym samym przedwczesne zakończenie syntezy DNA. W wyniku tego dochodzi do zahamowania namnażania się wirusa w zakażonych komórkach.
- Acyklowir; Mechanizm jego działania jest złożony i prowadzi do zahamowania replikacji wirusa wewnątrz zakażonej komórki. Jest szczególnie skuteczny w zakażeniach wirusem opryszczki, słabiej działa na wirusa półpaśca. W wyższych stężeniach działa na wirusa varicellae- zoster wywołującego ospę wietrzną i półpaśca oraz wirusa Epsteina -Barr odpowiedzialnego za występowanie mononukleozy zakaźnej. Jest stosowany z zidowudyną w zakażeniach wywołanych przez HIV. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, może być stosowany miejscowo (maści, krople do oczu) i ogólnie (tabletki i wlewy dożylne). Acyklowir łatwo przenika do tkanek i płynów ustrojowych, słabo do płynu mózgowo-rdzeniowego, okres półtrwania wynosi 3-6h. Wydalany z moczem. Do działań niepożądanych zalicza się ; uszkodzenie nerek, skórne odczyny uczuleniowe, podrażnienie i pieczenie po podaniu miejscowym, zaburzenia żołądkowo- jelitowe, bóle głowy.
Preparaty; Avirol, 5% krem 2g.3g, 15g.
Hewiran,tabl.200mg.
Zovirax,tabl.200mg, 5% krem2g,10g, 3% maść do oczu 4,5g.
Virolex, tabl.200mg, 5% krem 2g, 10g, 3% maść do oczu 4,5g.
Gancyklowir; pochodna acyklowiru. Działa skutecznie na wirusy cytomegalii, hamuje replikację wirusów opryszczyki, ospy wietrznej i półpaśca, stosowany w przypadkach zmniejszonej odporności immunologicznej (także AIDS).
Preparaty i dawkowanie; Ganciclovir( Cymeven)-kaps. 0,25g. 3 razy 4 kaps., fiol. 0,25 g i.v.
Famcyklowir lek stosowany w zakażeniach wirusem opryszczki zwykłej, ospy wietrznej i półpaśca'
Preparaty i dawkowanie; Famciclovir(Famvir)-tabl.0,25 g, 250-500 mg. 3 razy dziennie.
-Ribawiryna; (Virazol) hamuje syntezę DNA i RNA, działa szczególnie na wirusy grypy A i B, słabiej na wirusy opryszczki i nagminnego zapalenia ślinianek. Lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, okres półtrwania do 24h, po wielokrotnym podaniu może dojść do kumulacji leku w ustroju.. Podawana doustnie, w dawce 600mg przez 10 dni, zmniejsza zapadalność i łagodzi objawy zakażenia wirusem grypy. Stosowana w śródmiąższowych zapaleniach płuc u noworodków. Znajduje także zastosowanie w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C łącznie z interferonem. Ribawirina wydalana jest z moczem, częściowo z kałem. W terapii skojarzonej z interferonem obserwuje się zmniejszenie masy ciała, bezsenność, zaburzenia koncentracji, bóle brzucha, stawów i mięśni.
Preparaty i dawkowanie; Ribavirin(Copegus) tabl. 0,2 , 2 tabl. rano i 3 wieczorem przez ok. 6 miesięcy.
Leki przeciwirusowe o innych mechanizmach działania.
Leki te hamują odsłanianie i uwalnianie genomu wirusa w komórce zakażonej, hamując jej namnażanie.
-Amantadyna( chlorowodorek 1-adamantanaminy)jest jednym z najstarszych leków przeciwwirusowych, hamuje replikację wirusa grypy A, stosowana jest także w leczeniu Parkinsona. Wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, wywołuje działania niepożądane głównie ze strony OUN, które są wynikiem nasilenia przewodnictwa dopaminergicznego( zaburzenia snu, wzrost pobudliwości, omamy, reakcje lękowe).Wydalana jest przez nerki, z moczem. Obserwuje się szybkie wytwarzanie oporności wirusów na ten lek.
Preparaty I dawkowanie ; Viregyt K, tabl., kaps. 0,1 g. 100mg co 12 h
- Rimantadyna pochodna amantadyny, o podobnym działaniu i zastosowaniu, lepiej tolerowana od amantadyny.
Inhibitory neuraminadazy.
Neurominidaza jest enzymem występującym w wirusach grypy A i B. Enzym ten ułatwia wnikanie wirusa do komórek organizmu i jego replikację.
W latach 90 wprowadzono do lecznictwa inhibitory neuroaminidazy; Zanamiwir( Relenza)- stosowany na drogi oddechowe w postaci inhalacji i
Oseltamiwir (Tamiflu)- doustnie w postaci kapsułek i zawiesiny, 75 mg 2 razy dziennie przez 5 dni. Oba leki stosowane są w profilaktyce i leczeniu grypy.
Leki o bezpośrednim działaniu na wirusy.
-Denotiwir lek działający bezpośrednio na układ odpornościowy organizmu, zwiększając jego odporność przeciwwirusową. Posiada także działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe.stosowany jest miejscowo w zakażeniach wywołanych przez wirusa opryszczki zwykłej, ospy wietrznej i półpaśca.
Preparaty i dawkowanie; Dentovir( Povir,Vratizolin)-3% krem i sztyft, 2% krople do oczu (1-2 krople 4 razy dziennie)
Pranobeks inoprinozyny; rzekomo immunostymulujący,
skuteczność jego nie jest udowodniona, wskazania obejmują opryszczkę
błon śluzowych, popularność i częstość stosowania tego środka w Polsce
nie jest zrozumiała.
Preparaty; Groprinosin, tabl.500mg.
Isoprinosine, tabl.50mg.
Leki stosowane w AIDS.
AIDS czyli zespół nabytego upośledzenia odporności wywołany jest retrowirusem nazwanym HIV, zaczęto go rozpoznawać w latach 1981-82, kiedy zauważono związek pomiędzy ciężkim upośledzeniem odporności ze zwiększoną liczbą zakażeń oportunistycznych u homoseksualistów. Badania wykazały że pierwsze przypadki AIDS pojawiły się już w latach 50-tych i choroba wywodzi się z Afryki, a następnie rozszerzyła się na Europę i Stany Zjednoczone. HIV podobnie jak inne wirusy wnika do komórek makroorganizmu, a jego specyficznym receptorem jest glikoproteina błonowa CD4, występująca głównie na limfocytach, makrofagach i komórkach nerwowych. W początkowym stadium infekcji wirusem HIV występują objawy grypopochodne, którym towarzyszy wzrost ilości wirusa we krwi i jego namnażanie się w tkankach. Choroba następnie przechodzi w okres bezobjawowy, dochodzi wtedy do niszczenia struktury węzłów limfatycznychi komórek OUN.Okres ten może trwać nawet ok. 10 lat. Objawy AIDS pojawiają się stopniowo i świadczą o uszkodzeniu OUN( demencja, splątanie, niedowłady). Kliniczne objawy choroby wiążą się z występowaniem zakażeń oportunistycznych ( Aspergillus, Pnemocystis,Toxoplasma) nietypowych nowotworów (mięsak Kaposiego, inwazyjny rak szyjki macicy), rozsianymi zakażeniami (Mycobacterium).
Dane epidemiologiczne wskazują, że najwięcej, około 30 milionów osób zakażonych żyje w Afryce, największa liczbe nowych zachorowań notuje się obecnie w Europie Wschodniej oraz Azji Środkowej.
W próbach klinicznych leczenia AIDS stosowano wiele leków, i tylko niektóre z nich mają niewielką wartość terapeutyczną. Należą do nich;
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, przedstawicielem których jest; zidowudyna- jest to pierwszy lek w prowadzony do leczenia, pochodna tymidyny. Zidowudyna wchłania się z przewodu pokarmowego w ok. 60%, dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych. W płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga stężenie zbliżone do stężenia we krwi, z organizmu jest szybko eliminowana przez nerki .Leki takie jak acetaminafon, aspiryna, indometacyna znacznie zwiększają toksyczne działanie zidowudyny.
Działania niepożądane zidowudyny; uszkodzenie szpiku i anemię u ok. 50% pacjentów, może wywołać także bóle głowy, bezsenność, drgawki, nudności, wymioty oraz hiperpigmentację skóry błon śluzowych i paznokci.
Preparaty i dawkowanie; Zidovudine (Azovir, Retrowir)-kaps.0,1; 0,25g; syrop 50ml/5ml (500-600mg /24h. w 3-5 dawkach), fiol.0,2g (wlewy 2,5 mg/kg m.c.)
Stawudyna ma mechanizm działania podobny jak zydowudyna, z uwagi na większą toksyczność, ryzyko uszkodzenia wątroby, zapalenia trzustki stosowana jest w leczeniu w drugiej kolejności.
Preparaty i dawkowanie; Stavudine (Zerit) kaps.0,015;0,04g.zawiesina 1mg/ml (40 mg co 12 h)
Didanozyna stosowana w przypadkach opornych na leczenie zidowuduną, jej wchłanianie w znacznym upośledza pokarm.
Preparaty i dawkowanie; Didanosine(Videx) tabl.0,025;0,1g(200mg co 12 h)
Zalcytabina stosowana u chorych w przypadku nietolerancji zidowudyny lub w oporności na ten lek. Wywołuje zależną od dawki neutropenię, może wywołać zapalenie trzustki i zapalenie nerwów obwodowych.
Preparaty i dawkowanie; Zalcitabine (Hivid) tabl. 0,75g ( 750mg co8h)
Lamiwudyna stosowana w leczeniu zakażeń wywołanych wirusem zapalenia wątroby typu B i w leczeniu zakażeń wywołanych HIV, w preparatach złożonych z zidowudyną (Combivir,Trizivir).
Skojarzone stosowanie leków przeciw wirusowi HIV może przeciwdziałać powstaniu oporności na leki i wydłuża także okres przeżycia chorych
Do leków hamujących dojrzewanie i uwalnianie wirusa zalicza się interferon
Analogi nukleozydów nie spełniły w pełni pokładanych nadziei jeśli chodzi o leczenie zakażeń wywołanych wirusem HIV, co prawda ograniczają liczbę pacjentów ulegających innym zakażeniom oportunistycznym, zmniejszają występowanie objawów neurologicznych jednak nie przedłużają życia chorych.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.
Mechanizm ich działania polega na bezpośrednim blokowaniu aktywności polimerazy DNA, na skutek rozerwania centrum katalicznego enzymu. Stosowane są tylko w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwwirusowymi.
Newirapina wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, pokarm nie powoduje upośledzonego wchłaniania leku, maksymalne stężenie we krwi osiąga po 4 h, z białkami osocza wiąże się w 60 %. Przenika przez barierę krew-mózg, łożyskową i do mleka matek karmiących. Metabolizowana wątrobie.
Działania niepożądane to nudności, wymioty, biegunka, bóle mięśniowe, zmęczenie. Do rzadko występujących ale poważnych powikłań zalicza się zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej martwicy naskórka oraz zapalenie i niewydolność wątroby. Osoby leczone tym lekiem nie mogą prowadzić pojazdów mechanicznych.
Preparaty i dawkowanie; Nevirapine(Viramune) tabl.0,2g; zawiesina doustna (początkowo 200mg 1 raz na dobę, po 2 tygodniach 200mg. co 12 godz.)
Efawirenz wiąże się z białkami osocza w ok. 90%, wchłanianie leku ułatwiają posiłki bogate w tłuszcze. Wydalany przez nerki. Do działań niepożądanych zalicza się wysyypkę, bóle głowy, nudności często występują zaburzenia ze strony OUN, takie jak zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i snu.
Preparaty i dawkowanie ;Efavirenz( Storcin) tabl.0,05;0,1i0,2g. (600mg na dobę)
Inhibitory proteazy HIV.
Proteaza jest to enzym potrzebny do wytworzenia otoczki białkowej wirusa HIV. Zahamowanie aktywności proteazy powoduje powstawanie nieprawidłowych, niedojrzałych wirusów które nie są zdolne do dalszej replikacji. Inhibitory proteazy dobrze penetrują do węzłów chłonnych, słabiej do płynu mózgowo-rdzeniowego. Działają zarówno w ostrej jak i utajonej fazie zakażenia. Do inhibitorów proteazy HIV zalicza się; ritonawir, indinawir i sankwinawir.
Ritonawir łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew- mózg, metabolizowany w wątrobie. Ritonawir może nasilać działanie wielu stosowanych jednocześnie leków wypierając je z połączeń z białkami lub hamując ich metabolizm przy udziale cytochromu P-450. Dotyczy to benzodiazepin, leków immunosupresyjnych, makrolidów, glikokortykosteroidów, neuroleptyków, leków przeciwzakrzepowych i antyarytmików(chinidyna, flekainid, enkainid).
Oprócz groźnych interakcji lek może wywoływać uczucie drętwienia i mrowienia dłoni, stóp, osłabienie, bóle głowy i zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
Preparaty i dawkowanie; Ritonavir(Norvir)kaps. 0,1,roztwór do picia(300-600mg/24h)
Indinawir wywołuje mniej groźnych interakcji niż ritonawir, może powodować tworzenie się kamieni nerkowych, zaleca się w trakcie leczenia picie dużej ilości płynów. Lek dobrze wchłania się z przewodu pokamowego, do działań niepożądanych zalicza się zaburzenia żołądkowo- jelitowe, bóle głowy i mięśni.
Preparaty i dawkowanie; Indinavir(Crixivan) kaps. 0,2; 0,4g(800mg co 8h)
Sankwinawir wchłanianie leku z przewodu pokarmowego hamuje pokarm, a efekt ten utrzymuje się ok. 2 godz. Do działań niepożądanych zalicza się; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy i mięśni.
W trakcie leczenia skojarzonego z zalcytabiną może wystąpić zapalenie trzustki i depresję.
Preparaty i dawkowanie; Saquinawir(Invirase) kaps. 0,2g(600mg 3 razy dziennie)
Nukleozydowe i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy a także inhibitory proteazy stosowane są w leczeniu AIDS łącznie w terapii skojarzonej, w stosunku do HIV wywierają synergistyczne działanie. Najczęściej stosuje się dwa inhibitory odwrotnej transkryptazy skojarzone z inhibitorem proteazy, w przypadku nietolerancji inhibitora proteazy stosuje się trzy inhibitory odwrotnej transkryptazy. Leczenie musi być kontynuowane do końca życia chorych, jest drogie, pozwala jednak na wydłużenie życia chorych.