Patogeneza astmy
Podział astmy
W 1928 r. Rackeman zaproponował podział astmy na zewnątrzpochodną (atopową) i wewnątrzpochodną (nieatopową).
W astmie atopowej proces zapalny zapoczątkowany jest przez reakcję alergenu z immunoglobulinami klasy E, zakotwiczonymi na receptorach bazofilów i mastocytów.
Komórki te wydzielają liczne zdeponowane i tworzone de novo mediatory zapalenia kurczące oskrzela, a także cytokiny o właściwościach prozapalnych i pobudzających migrację innych komórek, w tym eozynofilów i limfocytów, do miejsca zapalenia.
Nie stwierdzono udziału alergenów i swoistych IgE w patogenezie nieatopowej postaci astmy.
Oba rodzaje astmy mają liczne cechy wspólne, takie jak udział eozynofilów, limfocytów T, cytokin czy nadreaktywność oskrzeli. Stwierdzono również, że astma atopowa może po pewnym czasie upodabniać się do astmy nieatopowej. "Błędne koło" procesu zapalnego nie zależy wówczas w tak znacznym stopniu od kontaktu z alergenem, ale od mediatorów i cytokin uwalnianych przez komórki zapalne.
Cząsteczki IgE na powierzchni mastocyta z zakotwiczonymi alergenami
Profil cytokin (I)
U chorych na astmę można stwierdzić zaburzenia profilu wytwarzanych cytokin. Szczególnie często obserwuje się zmniejszenie uwalniania interleukiny 12 (IL-12) przez makrofagi. Dochodzi wówczas do przewagi różnicowania się limfocytów Th0 w kierunku limfocytów Th2 (i jednoczesnego niedoboru limfocytów Th1), które wyzwalają zwiększoną ilość IL-4 i IL-5.
Na skutek działania IL-4 zmienia się profil przeciwciał syntetyzowanych przez limfocyty B, które "przeprogramowują się" z IgM i IgG1,2,3 w kierunku IgE i IgG4.
Przeciwstawne właściwości do IL-4 wykazuje interferon (IFN-gamma), produkowany przez limfocyty Th1, który znosi wpływ IL-4 na limfocyty B.
Przypuszcza się, że przyczyną zmiany fenotypu limfocytów Th0 w kierunku Th2 jest coraz mniejsze narażenie na infekcje dróg oddechowych w dzieciństwie.
Profil cytokin (II)
Zjawisko zmiany fenotypu limfocytów w prawdopodobny sposób tłumaczy akt pobudzania makrofagów przez antygeny drobnoustrojów do uwalniania IL-12, która stymuluje powstawanie klonów limfocytów Th1.
W sytuacji stałego narażenia na infekcje bakteryjne aktywność limfocytów Th2 (w tym wyzwalanie cytokin) i synteza IgE hamowane są przez IL-12 produkowaną przez makrofagi i IFN-gamma uwalniany z limfocytów Th1.
Przyjmując tę hipotezę jako podstawową w rozważaniach na temat patogenezy astmy, można wysnuć wniosek, że jest to choroba ludzi żyjących w dobrobycie. Astma dotyka jednak również osoby znajdujące się w trudnej sytuacji ekonomicznej.
Czynniki genetyczne
Od dawna obserwowano rodzinne występowanie astmy i innych schorzeń atopowych, co stanowiło przesłankę genetycznego uwarunkowania atopii. Dziedziczenie ma jednak charakter wielogenowy, a ujawnienie się choroby w znacznym stopniu zależy od czynników środowiskowych.
Badania epidemiologiczne wskazują, że prawdopodobieństwo zachorowania na astmę jest wprost proporcjonalne do stężenia całkowitego IgE w surowicy, co oznacza, że geny regulujące syntezę IgE mogą mieć istotne znaczenie w powstawaniu chorób atopowych.
Wykazano, że za produkcję IgE odpowiadają geny znajdujące się na chromosomie 5q31-33. Na tym samym chromosomie zidentyfikowano również geny dla IL-4, a także innych cytokin, w tym IL-3, IL-5, IL-13 i GM-CSF, uczestniczących w przewlekłym zapaleniu alergicznym. Szczególnie duże znaczenie ma IL-4, która indukuje syntezę IgE na drodze niezależnej od alergenu i pobudza rozwój populacji limfocytów Th2.
W przeprowadzonych badaniach uzyskano przekonujące wyniki wskazujące na autosomalny dominujący sposób dziedziczenia nadreaktywności oskrzeli. Przemawia za tym także jej rodzinne występowanie. Geny nadreaktywności oskrzeli zlokalizowane są prawdopodobnie na chromosomie 5q31-33, w rejonie, w którym zakodowana jest IL-4.
Mimo wielu badań nie udało się do końca wyjaśnić wzajemnych związków między podłożem genetycznym a ujawnianiem się atopii.
Geny astmy
Geny astmy, nazywane często głównymi genami astmy (major asthma loci), zostały zlokalizowane na podstawie badania asocjacji i sprzężeń genetycznych.
O wystąpieniu choroby wydają się decydować trzy główne regiony chromosomowe genomu człowieka.
Dystalna część długiego ramienia chromosomu 5. (5q 31-32) zawiera loci interleukiny 3, 4, 5, 9 i 13, czynnika wzrostu fibroblastów, receptora glikokortykosteroidowego, receptorów beta2 i alfa1-adrenergicznych oraz receptorów czynnika płytkowego (PDGF) i stymulującego nabłonki (EGF). Z tym regionem chromrosomowym sprzężona jest również zdolność do odpowiedzi humoralnej w klasie przeciwciał IgE oraz nadreaktywność oskrzeli.
Proksymalny odcinek chromosomu 11. (11q13), w którym znajduje się locus podjednostki receptora IgE o dużym powinowactwie (FcepsilonRI). Wykazano sprzężenie genetyczne między tym locus a odpowiedzią w klasie IgE dla niektórych alergenów (roztocza, alternaria). Warianty polimorficzne receptora wykazują asocjację genetyczmą z nadreaktywnością oskrzeli oraz innymi cechami atopii.
Środkowy odcinek krótkiego ramienia chromosomu 6. (6p 21.3), w którym znajdują się loci genowe układu zgodności tkankowej człowieka (HLA) oraz geny składowych dopełniacza i czynnika martwicy guza (TNF). Stwierdzono znamienne asocjacje między niektórymi allelami układu HLA, locus DR a występowaniem astmy.
Fazy reakcji astmatycznej (I)
U osób chorych na astmę 10-20 minut po inhalacji alergenu dochodzi do skurczu oskrzeli, który stopniowo ustępuje samoistnie. Reakcja ta nosi nazwę wczesnej reakcji astmatycznej (early asthmatic reaction - EAR).
Po upływie 6-12 godzin następuje kolejny skurcz oskrzeli, określany jako późna reakcja astmatyczna (late asthmatic reaction - LAR).
U poszczególnych osób mogą wystąpić obie reakcje, możliwa jest jednak także izolowana reakcja wczesna lub izolowana reakcja późna.
Fazy reakcji astmatycznej (II)
Mechanizmy wczesnej reakcji zostały wprawdzie lepiej poznane, zasadnicze znaczenie w patogenezie astmy ma jednak reakcja późna.
W czasie EAR wyzwalane są mediatory bronchokonstrykcyjne mastocytów: histamina, prostaglandyna D2 (PGD2) i leukotrien C4 (LTC4). Komórki tuczne nie tylko jednak odpowiadają za powstanie EAR, ale wytwarzają cytokiny mające bezpośredni wpływ na ujawnienie się LAR. Za pomocą metod immunohistochemicznych w mastocytach stwierdzono zmagazynowane TNF-alfa, IL-4, IL-5 i IL-6, uwalniane w wyniku reakcji zachodzącej po kontakcie z alergenem. Mastocyty syntetyzują również IL-3, IL-10, IL-13 i GM-CSF. Cytokiny te pobudzają migrację innych komórek zapalnych - głównie eozynofilów, monocytów, bazofilów i neutrofilów - do miejsca reakcji alergicznej.
Ekspozycja na alergen
(animacja w formacie Real Audio, do odtwarzania wymagana jest instalacja programu RealPlayer)
Na podstawie badań z zastosowaniem płukania oskrzelowo-pęcherzykowego oraz biopsji błony śluzowej oskrzeli wykazano, że w czasie LAR wzrasta liczba eozynofilów, limfocytów CD4 i CD8 oraz neutrofilów i dochodzi do nasilenia migracji mastocytów w kierunku nabłonka. Limfocyty T wykazują zwiększoną ekspresję cytokiny IL-5, a w mastocytach zostaje pobudzona transkrypcja cytokin TNF-alfa, IL-4 i IL-5. Jednocześnie z wystąpieniem LAR zwiększa się nadreaktywność oskrzeli, a w przypadku zapalenia przewlekłego staje się ona stałym symptomem astmy.
Stan zapalny w astmie
Obraz nabłonka oddechowego we wczesnej fazie stanu zapalnego w mikroskopie elektronowym. Widoczne nieliczne migawki (1), znaczne zwiększenie liczby mikrokosmków (2) i aktywności śluzotwórczej komórek kubkowych (3)
Obowiązująca obecnie definicja astmy, opracowana przez międzynarodową grupę ekspertów w 1992r. i zmodyfikowana przez National Heart, Lung and Blood Institue - WHO w 1997 r., kładzie nacisk na zapalne podłoże choroby.
Definicja ta podkreśla, że "astma jest przewlekłą chorobą zapalną, w której biorą udział liczne komórki, a zwłaszcza mastocyty, eozynofile i limfocyty T, a także neutrofile i komórki nabłonka".
Utrzymujący się proces zapalny staje się także przyczyną wzrostu nadreaktywności oskrzeli na różne nieswoiste bodźce.
Obraz nabłonka dróg oddechowych (oskrzele) w mikroskopie optycznym. Na powierzchni nabłonka widoczne komórki zapalne, liczne złuszczone komórki nabłonkowe, pojedyncze makrofagi i eozynofile
Komórki zapalne
mastocyt
bazofil
limfocyt
makrofag
Zmiany morfologiczne dróg oddechowych w astmie
Nabłonek dróg oddechowych (oskrzele) w obrazie z mikroskopu optycznego. Blaszka właściwa wykazuje obecność licznych komórek zapalnych i wzmożone przekrwienie. Na powierzchni nabłonka widoczna jest zwiększona ilość śluzu i liczne komórki
Występowanie głębokich zmian morfologicznych w oskrzelach w przebiegu astmy zostało potwierdzone zarówno przyżyciowo - za pomocą bronchofiberoskopii i badań biopsyjnych - jak też na podstawie badań patomorfologicznych płuc osób zmarłych z powodu astmy.
W badaniach sekcyjnych można stwierdzić zgrubienie ściany oskrzeli, obrzęk i przekrwienie błony śluzowej, przerost komórek mięśni gładkich, hiperplazję komórek kubkowych i gruczołów śluzowych oraz nacieki komórek zapalnych. Niezwykle charakterystyczne są tzw. czopy śluzowe zatykające oskrzela małego i średniego kalibru. Na ścianach dróg oddechowych można także zaobserwować duże ubytki nabłonka oddechowego.
Pozorne zgrubienie błony podstawnej, obserwowane w mikroskopie świetlnym, spowodowane jest występowaniem podnabłonkowej warstwy włóknistej, utworzonej głównie z kolagenów typu III i V oraz fibronektyny.
Opisywane zmiany prowadzą do trwałej przebudowy dróg oddechowych (remodeling), która jest przyczyną niepełnej odwracalności zaburzeń wentylacyjnych.
dr Rafał Dobek
prof. dr hab. Józef Małolepszy