WYKŁAD 2

CHRONOTERAPIA

• uzyskuje się dzięki stosowaniu samoregulujących systemów uwalniania leków (np. glukoza-insulina)

• zapewniają cykliczne zmiany stężenia poziomu hormonu i metabolitów - dobowe (melatonina), miesięczne (estradiol, progesteron)

• systemy uwalniania leków powinny umożliwiać dozowanie leków bez zmiany ich bioaktywności - również dużych cząsteczek, peptydów i protein

• drug targeting - systemy uwalniania leku dążące do celu; dozowanie leku wybiórczo do specyficznych komórek i organów - ↓ toksyczności leku poprzez ↓ ekspozycji zdrowych organów i komórek na dozowany lek

• w systemach drug targeting konieczna jest wyraźna molekularna różnica pomiędzy komórkami zdrowymi a chorymi

• wodorozpuszczalne systemy polimerowe zawierające przeciwciała przeciw komórkom chorym, np. specyficzne przeciwciała przeciw komórkom nowotworowym jajnika CA-125 (cancer antigen);

HYDROŻELE

• są podstawowymi materiałami w kontrolowanych systemach uwalniania leków

• DEFINICJA - hydrożel - to materiał, który wprowadzony do wody posiada własność jej szybkiego wchłonięcia i zatrzymania w swej strukturze. Materiał nie ulega rozpuszczeniu w wodzie tworząc trójwymiarową sieć

• zwykle wykonane z hydrofilowych cząsteczek polimeru połączonych poprzecznie wiązaniami chemicznymi lub innymi siłami kohezji (np. oddziaływania jonowe)

• hydrożel ulegający po pewnym czasie rozpuszczeniu w wodzie przechodzi w formę hydrozolu - (np. w formę koloidalnej dyspersji w wodzie)

• wysuszony hydrożel - kserożel, „suchy żel”

• hydrożele mają zmienne własności fizyczne, objętość, przewodnictwo, itd w zależności od środowiska, w którym się znajdują:

• pH

• temp

• pola magnetyczne

• siły mechaniczne

• rodzaj rozpuszczalnika

• wpływ dodatku i stężenia soli

• światło, itd

• mają zastosowanie w biomedycynie, farmacji, rolnictwie

• hydrożele są biomateriałami i są wysoce kompatybilne, gdyż:

• mają powierzchnię nie wywierającą nacisków lub napięć na otaczające tkanki, przez co zminimalizowane są możliwości adsorpcji protein i adhezji kom. na powierzchni. Zminimalizowane infekcje, stany zapalne

• z powodu dużej il. wody powierzchnia hydrożelu jest superhydrofilową powierzchnią dyfuzyjną o wysokiej biokompatybilności

• hydrożele symulują niektóre hydrodynamiczne własności naturalnych biologicznych żeli, kom, tkanek - adsorpcja protein i adhezja komórek jest hamowana przez dużą ruchliwość łańcuchów na powierzchni żelu

• wady:

• słabe wł. mechaniczne

możliwość pominięcia poprzez tzw. Grafting - modyfikację powierzchni lub przyczepienie innego materiału do powierzchni hydrożelu aby nadać mu odpowiednie właściwości mechaniczne z zachowaniem biokompatybilności:

• adsorpcja fizyczna,

• sprzężenie zszywające

• polimeryzacja

Hydrożele biodegradowalne

• są szczególnie użyteczne w uwalnianiu leków - nośnik leku powoduje jego stopniowe uwalnianie, a sam ulega degradacji i wchłonięciu przez organizm

• pozwalają przenosić duże cząsteczki leku - peptydy, proteiny, które nie podlegają prawom dyfuzyjnego kontrolowanego uwalniania z niedegradowalnych polimerowych matryc

Biodegradowalne polimerowe systemy uwalniania leków

• szybkość uwalniania kontrolowana przez dyfuzję leku → biodegradacja polimerowej matrycy nie ma większego wpływu na profil uwalniania leku

• degradacja mat. polimerowego często wpływa na szybkość uwalniania leku i jest wykorzystywana do sterowania uwalnianiem

Biodegradacja - konwersja materiału w mniej złożone produkty pośrednie bądź produkt końcowy w wyniku prostej hydrolizy lub działania produkowanych biologicznie związków np. enzymów. Materiał polimerowy może ulec fragmentacji w wyniku rozpadu wiązań międzycząsteczkowych (zachowana budowa łańcuchowa) lub wewnątrzcząsteczkowych (rozrywanie wiązań w łańcuchu głównym lub bocznym) Powstają fragmenty mogą być usuwane z miejsca działania, lecz nie koniecznie z organizmu

Bioresorpcja - proces degradacji materiału powodujący spadek jego ciężaru cząsteczkowego do postaci zw. niskocząsteczkowego, który może zostać wyeliminowany z organizmu w wyniku naturalnych przemian biochemicznych

Bioabsorpcja - usuwanie materiału polimerowego z organizmu z miejsca działania (z degradacją lub bez) poprzez jego dyspersję i specjalny mechanizm transportu, gdyż w większości przypadków zdyspergowana cząsteczka polimeru jest zbyt duża do usunięcia w wyniku procesu dyfuzji

Bioerozja - konwersja nierozpuszczalnych w wodzie polimerów w polimery wodorozpuszczalne lub wodorozpuszczalne produkty degradacji. Erozja przebiegająca tylko na powierzchni materiału - powierzchniowa (heterogeniczna). Erozja wewnątrz materiału to erozja w masie (homogeniczna)

Biodeterioracja - termin używany do opisu wszelkich niepożądanych zmian we właściwościach materiału: mechanicznych, fizycznych, chemicznych, prowadzących do destrukcji materiału

Mechanizmy biodegradacji

• solubilizacja

• formowanie ładunku poprzedzające rozpuszczanie

• hydrolityczna degradacja

• degr. katalizowana enzymatycznie

Solubilizacja

• większość naturalnych polimerów i dużo syntetycznych jest rozpuszczalna w wodzie

• syntetyczne polielektrolity: polikwas akrylowy, karboksymetylooceluloza (CMC) rozpuszczają się w wodzie w wyniku oddziaływania obdarzonej ładunkiem grupy funkcyjnej np. COO- z cząst. wody

• polarne polimery, takie jak: polialkohol winylowy, PEO, poliwinylopirolidon (PVP), dekstran łatwo rozpuszczają się w wodzie poprzez tworzenie wiązań wodorowych z cząsteczką wody

• hydrofilowe polimery w postaci stałej pochłaniają cząsteczki wody tworząc hydrożel. Cząsteczki wody dyfundują wolno poprzez luźną sieć utworzoną z łańcuchów polimeru. Dodanie wody powoduje rozluźnienie oddział. międzycząst. pomiędzy łańcuchami polimeru i pojedyncze łańcuchy rozpuszczają się tworząc r-r o wysokiej lepkości. Szybkość rozpuszczania wodorozpuszczalnych polimerów zależy od ciężaru cząst. oraz stereoregularności łańcucha polimerowego.

• powstawanie żelu zależy od stęż. polimeru w r-rze wodnym. Stęż. polimeru, przy którym powstaje żel zależy od rodzaju polimeru

• przemiana zol ↔ żel przy stałym stęż. polimeru zależy od pH i temperatury r-ru.

Formowanie ładunku poprzedzające rozpuszczanie

• jonizacja lub protonowanie

R-COOH + OH^- R-COO^- + H⁺

R-CH₂NR₂ + OH⁺ R-CH₂N⁺HR₂

Nierozpuszczanie Rozpuszczanie

• rozpuszczalność polikwasów zależy od pH.

• pH niskie - nierozp., ze wzrostem pH następuje deprotonacja grupy karboksylowej, wzrost stężenia grup jonowych i hydrofilności - absorpcja wody, pęcznienie i rozpuszczanie

• polizasady - odwrotnie,pH niskie - rozp

• polikwasy materiały powlekające leki - nierozp w żołądku, rozp. w jelitach

pH-czułe dojelitowe materiały powlekające:

• szelak

• CAP - octano-ftalan celulozy

• CAS - octano-suksynian celulozy

• polioctano-ftalan winylu

• ftalan hydroksypropylometylocelulozy

• kopolimer kwasu metakrylowego z metakrylanem metylu

Formowanie ładunku poprzedzające rozpuszczanie

Hydroliza poprzedzająca jonizację

• nierozpuszczalne w wodzie polimery zawierają boczne grupy bezwodnikowe lub eterowe mogą być rozpuszczone po ich hydrolizie do form zjonizowanych kwasów w łańcuchu polimeru. Hydrolizy dokonuje się alkoholem (heksanol)

• rozpuszczanie częściowo zestryfikowanych kopolimerów jest wysoce czułe na pH środowiska. Można wyznaczyć takie pH rozpuszczalnika powyżej którego kopolimer jest nierozpuszczalny. pH rozpuszczalnika zmienia się w granicach 4-8, jest tym wyższe im dłuższy łańcuch alifatyczny

Degradacja hydrolityczna

• Hydrolityczna degradacja łańcucha głównego łańcucha syntetycznego plomeru prowadzi stopniowo do niskocząsteczkowych oligomerów a następnie do substancji małocząsteczkowych, które mogą ulec wchłonięciu w organizmie

• dotyczy to takżę biopolimerów takich jak: proteiny, policukry

• podstawowe polimery ulegające biodegradacji: polipeptydy, polikwas mlekowy, polikwas glikolowy, poli-ε-kaprolakton, poli-β-hydroksybutyran

• także poliestry - poli-β-hydroksywalerian, polidioksan (poliwęglan), polietylen tereftalowy, polikwas maleinowy, polikwas szczawiowy; poli-o-estry - polibezwodniki, policjanoakrylany, polifosfoestry, polifosfazeny

• powyższe polimery są w większości nierozpuszczalne w wodzie i nie mogą tworzyć hydrożeli, nawet w obecności nadmiaru wody, można je używać w formie hydrożeli po spreparowaniu:

- kopolimeryzacja z polimerem tworzącym hydrożel

- otrzymanie blend polimerowych z polimerem tworzącym hydrożel

- tworzenie IPN - wewnątrzpenetrujących sieci polimerowych z wodorozpuszczalnymi polimerami

- wpływ morfologii (budowy międzycząsteczkowej) na degradację - krystaliczne domeny degradują wolniej niż amorficzne

- 1szy etap degradacji to nieenzymatyczna hydroliza wiązań:

- dyfuzja dużych cząstek enzymu jest niemożliwa do masy polimerowej

- degradacja powierzchniowa - poliortoestry, polibezwodniki - ta właściwość jest idealna do tworzenia tzw. systemów uwalniania leków zerowego rzędu - degradacja czuła na pH pozwala dowolnie sterować szybkością uwalnianych leków

• poliestry - degradują przez prostą hydrolizę

• polikwas glikolowy - nici chirurgiczne bioresorbowalne, pierwszy syntetyczny polimer

• PHB - resorbowalny w organizmie, degraduje do CO2 i H2O, użyteczny do produkcji nici chirurgicznych i implantowanych systemów uwalniania leków

• PHB i PHV są syntetyzowane przez hodowlę bakterii - odżywka wzbogacona o węglowodory z niedoborem azotu

• Kopolimery PHB z PHV - wzrost udziału PHV redukuje temperaturę topnienia kopolimeru

• policyjanoakrylany - hydroliza wiązań C-C - produkty degradacji: formaldehyd i cyjanooctan - wysoce toksyczne

• polfosfazeny - hydrolityczna stabilność jest regulowana przez zmianę bocznych podstawników

• polifosfoestry - O-P-O-C w łańcuchu głównym

• poliestrouretany - wzrost udziału grup estrowych zwiększa możliwość degradacji hydrolitycznej

• polieterouretany - dużo wolniej hydrolizują niż poliestrouretany

Degradacja hydrolityczna katalizowana enzymami

• enzymy odgrywają główną rolę w degradacji syntetycznych poliaminokwasów: poli-L-lizyna, poli-L-arginina, poli-L-kwas asparaginowy, poli-L-kwas glutaminowy

• hydrofobowe polimery z niehydrolizującymi wiązaniami np. polietylen, polipropylen, PMMA, PS uważa się za nie ulegające degradacji. Jednakże po implantacji w organizmie obserwuje się pewien stopień ich degradacji w wyniku działania enzymów

• hydroliza elastomerów wykonanych z poli-ε-kaprolaktonu i δ-walerolaktonu przebiega szybciej in vivo niż in vitro, co świadczy o przebiegającej degradacji enzymatycznej obok degradacji hydrolitycznej

• możliwość penetracji enzymu w syntetyczny materiał polimerowy determinują rozmiar degradacji oraz jej rodzaj

• rodzaje degradacji enzymatycznej: powierzchniowa lub wewnątrz masy polimerowej

• stopień penetracji enzymu wewnątrz polimeru zależy od:

• wymiarów enzymu

• fizycznych właściwości polimeru - morfologii (obszary amorficzne i krystaliczne)

Ten sam polimer może ulegać obydwóm typom degradacji w zależności od rodzaju enzymu, np. Biomer (segmentowy polieterouretan) - papaina degraduje w masie, - ureaza - powierzchniowo

• im większa elastyczność, miękkość materiału polimerowego i nieuporządkowanie łańcuchów (amorficzność) tym łatwiejsza penetracja enzymu wewnątrz masy polimerowej - degradacja wolniejsza w obszarze krystalicznym w porównaniu z amorficznym

• wodorozpuszczalne syntetyczne polimery również ulegają enzymatycznej degradacji w wyniku działania enzymów bakterii, które powodują otwarcie wiązań C-C np. PEG, polpropylenowe glikole, polialkohol winylowy.

4/6