ROZDZIAŁ 4: ZAPALENIA

ZAPALENIE: nieswoista, ale przewidywalna reakcja żyjących tkanek na uszkodzenie:

• Występuje tylko w unaczynionej tkance

• Jest procesem dynamicznym

• Występuje tylko w organizmach wielokomórkowych (odpowiedź na uszkodzenie jest nerwowo-naczyniowa i komórkowa)

• Dotyczy tylko tkanek żywych (zapalenie jako objaw życia)

• Może być ogniskowe (np. czyrak) lub rozsiane (np. toczeń rumieniowaty trzewny, zespół Joba -> czyraki rozsiane po całym ciele, posocznica)

• Zajęte zapalnie węzły chłonne:

• Powiększone

• Bolesne

• Z rozrostem limfocytów

• Pomnożeniem centrów odczynowych

• Makrofagi wypełniają zatoki

• Zapalenia mają końcówkę -itis (np. hepatitis)

• Objawy zapalenia:

• CALOR (ocieplenie)

• RUBOR (zaczerwienienie)

• TUMOR (obrzmienie)

• DOLOR (ból)

• FUNCTIO LAESA (uszkodzenie czynności) [dodana przez Galena do 4 objawów Celsusa]

• Objawy systemowe:

• Gorączka -> endogenne pirogeny IL1, IL6, TNF- alfa:

• Obkurczenie naczyń skórnych („gęsia skórka”)

• Dreszcze

• Zmniejszenie pocenia się

• Reakcja stresowa (białka ostrej fazy [mają też właściwości opsonin:CRP, SAA, dopełniacz] np. obniżają wydzielanie wazopersyny:

• Osłabienie

• Brak apetytu

• Poczucie choroby

• Często leukocytoza

• Zapalenie obejmuje:

• Zmiany naczyniowe prowadzące do zwiększenia przepływu krwi („ symfonia naczyniowa”) :

• Uraz -> skurcz (kilka sekund)-> rozkurcz tętniczki -> wypełnienie łożyska kapilarnego -> obrzmienie i ucieplenie przekrwionej tkanki -> przekrwienie czynne -> poszerzenie naczyń włośniczkowych i żyłek, które nie mogą się kurczyć:

-> spadek przepływu krwi ( z powodu poszerzonych żyłek pokapilarnych i ucieczce płynu surowiczego z naczyń) -> stasis (krew się robi do tego coraz gęstsza, skłonność do mikrozakrzepów, turbulentny przepływ) [ w kilka minut po ciężkich uszkodzeniach; 15-30 minut w mniej ciężkich] -> leukocyty ulegają marginalizacji i przez molekuły adhezyjne (aktywowane przez interleukiny)przylegają do śródbłonka -> „ pocałunek leukocyta z komórką śródbłonkową uwalnia miazmaty Wschodu” -> uwolnienie cytokin prozapalnych -> płytki krwi w procesie krzepnięcia zakotwiczają włóknikiem do ściany naczyniowej

-> wzrost ciśnienia hydrostatycznego -> obrzęk (obrzmienie) -> wysięk (exsudatum) [ bogatobiałkowe osocze, leukocyty, złuszczone komórki zajętego narządu]

• Zmiany przepuszczalności naczyniowej prowadzące do wysięku

• Zwiększenie ciśnienia hydrostatycznego

• Obkurczenie komórek śródbłonkowych (pod wpływem histaminy, bradykininy, leukotrienów ) -> przechodzenie płynu i białek poza naczynia -> zwiększenie ciśnienia osmotycznego w tkankach a zmniejszenie w naczyniach -> mechanizm trwa tylko 15-30min

• Stasis -> niedobór tlenu i cytokiny IL1, TNF- alfa, Intreferon gamma-> reorganizacja cytoszkieletu komórki śródbłonka

• Uszkodzenie kom śródbłonka przez leukocyty (np. enzymy proteolityczne)

• Zwiększenie transportu przez komórkowego (transcytosis) szczególnie w żyłkach (pod wpływem VEGF) [nowe naczynia są silnie przepuszczalne do momentu powstania nowych kom. Śródbłonkowych]

• Martwica komórek śródbłonkowych

• Opóźnione zwiększanie przepuszczalności kapilar i żyłek(2-12h po uszkodzeniu, trwa kilka dni) -> mechanizm niejasny

• Odpowiedź ze strony krwinek białych

• Leukocyty są spychane na bok przez prąd krwi -> przy zwolnionym przepływie zaczynają „toczyć się” po ścianie naczynia -> przylegają do komórek śródbłonka tworząc całe szeregi (na początku granulocyty obojętnochłonne) -> zaczynają wysuwać pseudopodia pomiędzy komórki śródbłonkowe -> transmigracja (diapedesis)

• Przyleganie następuje dzięki molekułom adhezyjnym:

• Selektyny

• Immunoglobuliny

• Integryny

• Śluzo podobne glikoproteiny

• Mechanizmy zwiększenia przylegania leukocytów do komórekj śródbłonka:

• Redystrybucja molekuł aghezyjnych: np. P-selektyna z ziarnistości Weibel-Palade'a przemieszcza się do błony komórkowej pod wpływem PAF, histaminy, trombiny -> najważniejszy proces w początkowym okresie zapalenia (wymaga minut) => nietrwałe połączenia

• Synteza de Novo E-selsektyny w błonie komórki śródbłonkowej pod wpływem IL1 i TNF- alfa (proces zaczyna się po 1-2 godzinach). E-selektyna wiąże się z neutrofilami, monocytami i niektórymi limfocytami. => nietrwałe połączenia (łączenie się z ligandem węglowodanowym sialyl-Lewis X)

• Zwiększenie ekspresji przez syntezę de novo ICAM-1 i VCAM-1 na powierzchni kom. śródbłonkowej przez IL1 i TNF- alfa

• Zwiększenie skłonności do przylegania przez zmianę konformacji LFA-1 pod wpływem czynników chemotaktycznych -> zaczyna wiązać się z ICAM-1. => ścisłe połączenie śródbłonka z leukocytem

• Zaburzenia przylegania leukocytów ( skutek: nawracające infekcje)

• Typ I: brak syntezy beta 2 łańcucha w integrynie LFA-1 i Mac-1

• Typ II: zaburzenia metabolizmu fukozy -> niedobór sialyl-Lewis X (łagodniejszy przebieg)

• FAGOCYTOZA: granulocyt który dotarł do czynnika chemotaktycznego np. bakterii traci mobilność -> uprzątanie materiału:

• Rozpoznawanie materiału obcego przez pseudopodia -> przyleganie do bakterii (ułatwione przez przeciwciała i dopełniacz -> działają jak opsoniny [receptory C3 i dla fragmentu Fc przeciwciała] ) -> fagocytoza

• Na bakterię w fagosomie działają czynniki bakteriobójcze z cytoplazmy, następnie po połączeniu z lizosomomem i ziarnistościami granulocytu powstaje fagolizosom -> tam działają enzymy lizosomalne. = powstanie fagolizosomu to proces degranulacji

• Mechanizmy zabijania bakterii:

• Tlenowy: zwiększony pobór tlenu i nasilona glikogenoliza -> tworzenie reaktywnych form tlenu dzięki aktywacji oksydazy NADPH i tworzeniu anionu nadtlenkowego -> powstaje nadtlenek wodoru -> pod wpływem mieloperoksydazy powstaje HOCl który jest silnie bakteriobójczy -> nadmiar nadtlenku wodoru jest rozkładany przez katalazę i oksydazę glutationu.

• Niezależny od tlenu (białka ziarnistości granulocytów)

• Białko kationowe ziarnistości granulocytów -> aktywuje fosfolipazę otoczki bakterii

• Lizozym -> trawi glikopeptydowy komponent otoczki bakterii

• Laktoferyna -> wiąże żelazo

• Białko kationowe eozynofilów -> bardzo toksyczne dla pasożytów

• Defenzyny kationowe bogate w argininę

• Enzymy lizosomalne, aktywne formy tlenu, prostaglandyny i leukotrieny mogą uszkadzać tkanki śródbłonek naczyń doprowadzając do amplifikacji pierwotnego uszkodzenia.

• Mechanizm „regurgitacji” -> ulanie enzymów lizosomalnych w momencie zamykania wakuoli fagocytarnej

• „ sfrustrowana fagocytoza” -> ekspozycja do potencjalnie fagocyt owalnego materiału o dużej powierzchni => fagocytoza powierzchniowa

• Po sfagocytowaniu czynników mambranolitycznych jak np. kwas moczowy -> uwolnienie enzymów litycznych do przestrzeni międzykomórkowej

• Zaburzenia fagocytozy:

• Zespół Chediak-Higashi (autosomalny recesywny) -> nadmiernie duże i nieregularne ziarnistości granulocytów -> defekt białka błonowego odpowiedzialnego za dokowanie i fuzję ziaren -> opóźnienie powstawania fagolizosomu (także melanosomu -> albinizm) -> nawracające infekcje, niedobory immunologiczne.

• Zaburzenia zabijania bakterii:

• Przewlekła choroba ziarniniakowi -> mutacja oksydazy NADH -> brak białka błonowego (związane z chromosomem X) i dwóch komponentów cytoplazmatycznych oksydazy (autosomalne recesywne) -> skłonność do infekcji.

• Zużyte leukocyty ulegają apoptozie lub fagocytozie przez makrofagi

• ROPA (pus) nagromadzenie obumarłych leukocytów zmieszane z enzymami uwolnionymi z ich ziarnistości i Derbis uszkodzonej tkanki => ciągnący się lepki żółty płyn.

• Zapalenia z tworzeniem ropy = zapalenia ropne = inflammatio purulenta

• ROPNICA (pyaemia)= krążenie bakterii ropotwórczych we krwi -> powstają ropnie przerzutowe

• Posocznice (krążenie bakterii i ich jadów we krwi) też mogą wywołać grzyby np. aspergillus flavus .

• Nabyte zaburzenia czynności leukocytów:

• Obniżenie chemotaksji w: uszkodzeniu termicznym, posocznicy, cukrzycy, nowotworach, niedoborach immunologicznych.

• Zaburzenia adhezji: po dializach, w cukrzycy.

• Zaburzenia zabijania bakterii: wyniszczenie, posocznica, anemia, białaczki.

• Uwalnianie rozpuszczalnych mediatorów:

• Pochodzących z osocza: krążą we krwi muszą ulec uczynnieniu przez aktywator -> układ krzepnięcia i fibrynolizy, układ kinin, anafilaktoksyny (fragmenty C3a, C5a, C3b dopełniacza), kompleks ataku błon (C5b-9); są aktywatory specyficzne i niespecyficzne; są również antyaktywatory

• Pochodzących z komórek: mogą być produkowane de Novo (trwa to dłużej > prostaglandyny, leukotrieny PAF, aktywne formy tlenu, NO, cytokiny) lub przechowywane w ziarnistościach komórek (trwa to krócej -> histamina, serotonina, enzymy lizosomalne). Komórki mogą przekazywać sobie półprodukty (np. lipoksyny)

• Mediatory są heterogenne pod względem chemicznym:

• Aminy biogenne: np. histamina

• Peptydy: np. bradykinina, komplement

• Pochodne kwasu arachidonowego: prostaglandyny, leukotrieny

• Mediatory są wielofunkcyjne:

• Wzrost przepuszczalności naczyń: aminy wazo aktywne (np. histamina obkursza kom śródbłonka); bradykinina; leukotrieny C4, D4, E4; PAF, dopełniacz (C3 i C5a); substancja P, tlenek azotu.

• Rozszerzenie naczyń: NO; PGI2; PGE1; PGE2; PGD2; nadtlenek wodoru

• Skurcz naczyń: tromboksan A2; leukotrieny C4, E4, D4; cykliczne nadtlenki

• Chemotaksja i adhezja leukocytów: hemokiny; LTB4; HETE; lipoksyny; dopełniacz (C5a); antygeny bakteryjne

• Ból: bradykinina; prostaglandyny

• Gorączka: IL1; TNF; IL 6

• Uszkodzenie tkanek i śródbłonka: wolne rodniki; NO; enzymy lizosomalne

• Histamina działa szybko ale tylko pół godziny bo jest rozkładan przez histaminazę. Stymuluje tez komórki okładzinowe do produkcji HCl.

• Serotonina jest wydzielana z płytek krwi i komórek enterochromafinowych.

• Kininogen -> (kallikreina) -> baradykinina( => rozszerza naczynia (wolno), skurcz mięśni gładkich, ból, aktywacja czynnika Hagemana) -> ( kininaza, enzym konwertujący angiotensynę) -> metabolit

• Aktywacja komplementu -> wytworzenie kompleksu atakującego błony komórkowe :

• Droga klasyczna: pod wpływem kompleksu antygen-przeciwciało, enzymów proteolitycznych lun kwasu moczowego.

• Droga alternatywna: aktywacja przez toksyny bakteryjne, grzyby, jad węży i inne.

• Fosfolipidy błon komórkowych -> (fosfolipaza) -> kwas arachidonowy ->

(lipooksygenaza) -> leukotrieny

(cyklooksygenaza) -> prostaglandyny , prostacykliny, tromboksany

• Lipoksyny => w wyniku wymiany półproduktów pomiędzy płytkami krwi a granulocytami; hamują chemotaksję i adhezję granulocytów, stymuluja adhezję monocytów, lipoksyna XA4 poszerza naczynia krwionośne, osłabia działanie obkurczające LTC4; rolę lipoksyn uważa się za przeciwstawną do leukotrienów.

• PAF = ester acetylo-glicerolowy fosforylocholiny => aktywacja płytek, skurcz naczyń i oskrzeli, w małych stężeniach -> poszerzenie i zwiększenie przepuszczalności żyłek, aktywacja leukocytów ze zwiększeniem zużycia tlenu ich chemotaksja i degranulacja; PAF jest uwalniany podczas palenia papierosów.

• Cytokiny:

• Cytokiny stymulujące hemopoezę (IL3, IL7, czynniki stymulujące wzrost komórek pnia, granulocytów, makrofagów)

• Cytokiny stymulujące wzrost i czynność limfocytów (IL2, IL4, IL10, TGF- beta)

• Cytokiny związane z naturalną odpornością (TNF-alfa, IL1beta, INFalfa, INFbeta, IL6)

• Cytokiny aktywujące komórki uczestniczące w zapaleniu (IFN alfa, TNF alfa, TNF beta, IL5, IL10, IL12)

• Chemokiny (działaja przez receptory związane z białkiem G ->są one odpowiedzialne za wnikanie wirusa do limfocytów CD4)

• L- arginina -> (syntez tlenku azotu) -> NO => rozszerza naczynia krwionośne, zmniejsz agregację płytek hamuje funkcje mastocytów, zmniejsz migrację i rekrutację leukocytów w zapaleniu. Przyśpiesza gojeni ran.

• ZEJŚCIE ZAPALENIA OSTREGO:

• Pełne wygojenie bez śladów morfologicznych (restitutio ad integrum)

• Powstanie ropnia ( abscessus)

• Gojenie przez ziarninowanie i włóknienie (zajście zapalenia w narządach z nieodnawialnymi komórkami np. w sercu)

• Przejście w zapalenie przewlekłe

ZAPALENIE PRZEWLEKŁE (inflammatio chronica) -> długo trwający proces o odmiennnym od zapalenia ostrego składzie nacieku zapalnego (przeważają makrofagi, limfocyty, plazmocyty); procesy aktywnego zapalenia i gojenia zachodzą jednocześnie; gojenie przebiega z wytworzeniem ziarniny (zapalenie wytwórcze) a dlaej z włóknieniem (fibrosis) i bliznowaceniem (cicatrisatio).

• Węzłową komórką w zapaleniu przewlekłym jest makrofag => (w zap. Ostrym są w miejscu zapalenia po 48 godzinach) utrzymuje się ich rekrutacja (przez C5a) i aktywacja. W płytce miażdżycowej może zachodzić proliferacja makrofagów.

• W wielu zapaleniach przewlekłych wciąż jest obecna duża liczba granulocytów.

RODZAJE ZAPALEŃ:

• ZAPALENIE ZIARNINIAKOWE: wyraz reakcji nadwrażliwości typu późnego (komórkowego)

• ZIARNINIAK = ziarnina uformowana w formę guzka a nawet guza:

• Dookoła ciała obcego (np. ziaren talku)

• Ziarniniak około wierzchołkowy zęba (spowodowany próchnicą)

• Ziarniniak nabłonkowatokomórkowy (powstaje na drodze immunologicznej) => makrofag pochłania czynnik sprawczy np. bakterię -> prezentacja antygenu limfocytom T -> aktywacja dalszych limfocytów T (IL2) i produkcja interfronu gamma -> zmiana makrofagów w komórki nabłonkowate:

• Obfita cytoplazma

• Brak skłonności do fagocytozy

• Produkcja cytokin

• => niektóre tworzą komórki olbrzymie = komórki Langhansa

• GRUZEŁEK (tuberculum) [gołym okiem widać skupienie trzech gruzełków] = skupienie komórek nabłonkowatych z lub bez komórki Langhansa i peryferycznie rozmieszczonymi limfocytami tworzące drobny guzek.

• Gruźlica: guzełek w centralnych częściach ulega martwicy serowatej (caseificatio)

• Zapalenia gruźliczo-podobne (występuje zapalenie ziarniniakowe):

• Choroby zakaźne: trąd, kiła choroba kociego pazura, zapalenie węzłów chłonnych krezkowych, tularemia

• Choroby o nieznanym czynniku etiologicznym: sarkoidoza

• Beryloza

PODZIAŁ ZAPALEŃ:

• WTWÓRCZE

• WYSIĘKOWE:

• SUROWICZE (inflammatio serosa):

• Najlżejsza forma zapalenia; wstępna faza większości zapaleń

• Wysięk surowiczy: płyn wodojasny, podobny do osocza, z niewielką liczbą komórek zapalnych.

• W zapaleniu płuc: jasny białkowy płyn w pęcherzykach z niewielką domieszką komórek.

• Pod wpływem leczenia płyn ulega resorpcji, zmiana gio się bez trwałych następstw.

• Typowy dla zapaleń wirusowych: wirus opryszczki,

• Choroby autoimmunologiczne błon surowiczych: osierdzia, opłucnej, otrzewnej (jasnożółty przejrzysty płyn w jamach surowiczych), błony maziowej stawu -> RZS

• Oparzenia II stopnia

• NIEŻYTOWE (inflammatio catarrhalis):

• Zapalenie surowicze z domieszką śluzu („katar”)

• WŁÓKNIKOWE ( inflammatio fibrinosa):

• Wysięk bogaty we włóknik (powstający z polimeryzacji fibrynogenu w osoczu) -> większe uszkodzenie ściany naczyniowej żeby się przedostał do wysięku jest potrzebne (jedno z największych białek osocza).

• Pospolite w zapaleniach bakteryjnych np. streptokokowe zapalenie gardła, zapalenie płuc, gruźlicze zapalenie osierdzia -> szarawo żółty nalot

• Zapalenie to może w jamach surowiczych doprowadzić do zrostów.

• Wysięk nie resorbuje się, jest usuwany przez makrofagi, mogą do niego wrastać naczynia, makrofagi stymulują fibroblasty do rozrostu tkanki łącznej-> organizacja wysięku

• => zarastanie jam w narządach tkanką łączną -> np.całkowite zarośnięcie worka osierdziowego ( pericarditis constrictiva) -> upośledzenie powrotu zylnego i skurczów serca -> niewydolność krążenia.

• ROPNE (infalammatio purulenta):

• Zapalenie w którym wysiękiem jest ropa

• Powodowane przez bakterie ropotwórcze: streptokoki, stafylokoki

• ROPA: gęsty żółtawy płyn zawierający bardzo liczne obumarłe i obumierające neutrofile oraz derbis martwej tkanki. -> zawiera enzymy lityczne z obumarłych granulocytów.

• Wysięk ropny bogaty również we włóknik = wysięk włóknikowo-ropny => zapalenie włóknikowo-ropne

• ROPOTOK = ropa gromadzi się na błonie śluzowej

• CZYRAK = ropa gromadzi się w mieszku włosowym

• ROPIEŃ (absces sus)= nagromadzenie ropy wewnątrz narządu -> centrum wypełnia ropa, obwód tworzy torebka z tkanki ziarninowej i włóknistej -> nie goi się sam, konieczna jest ewakuacja chirurgiczna -> jeżeli pęknie powstaje zatoka (sinus) lub przetoka (fistula)

• ROPNIAK (empyema) = nagromadzenie ropy w uprzednio istniejącej jamie

• ROPOWICA (phlegmone) = proces toczący się bez ostrych granic wyznaczanych przez ziarninę i tkankę włoknistą.

• ZASTRZAŁ (panaritium) = ropowica na dłoniowej powierzchni rąk i opuszce palców (powstaje w wyniku ukłucia)

• ZANOKCICA (par onychia) = ropowica w łożysku paznokcia

• Ropowicze zapalenie wyrostka robaczkowego -> pęknięcie -> zapalenie otrzewnej.

• W ropnym zapaleniu mogą być widoczne komórki resorbcyjne ksantomatyczne makrofagi.

• KRWOTOCZNE (inflammatio haemorrhagica)

• Obecna jest domieszka krwi w wysięku -> często np. w zapaleniu płuc w grypie.

• POSOKOWATE

ZAPALENIE ZGORZELINOWE (inflammatio gangraenosa): wywołane bakteriami beztlenowymi, gnilnymi (np. miazgi zęba, pęcherzyka, wyrostka robaczkowego.

ZAPALENIE WRZODZOEJĄCE (inflammatio ulcerativa): powstaje na powierzchni skóry i błon śluzowych, miejsce to jest pozbawione wyściółki nabłonkowe, może drążyć w głąb (wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy)

ZAPALENIE RZEKOMOBŁONIASTE (inflammatio pseudomembranosa): szczególna forma zapalenia wrzodziejącego połączonego z zapaleniem włóknikowo-ropnym; błona pokrywająca owrzodzenie powstaje z: ropy, włóknika, Derbis obumarłej błony śluzowej => np. zapalenie jelita grubego wywołane Clostridium difficile, zapalenie krtani lub gardła w dyfterycie wywołanym przez Crynebacterium diphteriae.