EFEKT ZMNIEJSZONEGO WIĄZANIA SIĘ LMWH Z BIAŁKAMI I NIEKTÓRYMI KOMÓRKAMI

HEPARYNA DROBNOCZĄSTECZKOWA (LMWH) CD.

MECHANIZMY DZIAŁANIA I KLINICZNE ZASTOSOWANIE LMWH

• Modyfikacja wielkości cząsteczki heparyny zmienia jej właściwości-działają silnie na Xa i słabo lub wcale na trombinę (obecność pentasacharydu i brak dodatkowych 13 jednostek cukrowych).

PREPARATY DOSTĘPNE W POLSCE

• Nadroparyna (Fraxiparine)

• Enoksaparyna (clexane/lovenox)

• Deltaparyna (fragmin)

• Rewiparyna (clivarine)

KLINICZNE WSKAZNIA DO ZASTOSOWANIA LMWH

Heparyny drobnocząsteczkowe stosowane są w stanach klinicznych podobnych jak heparyna niefrakcjonowana.

Do niezwykle ważnych zalet LMWH należą:

• Możliwość dobrania dawki wyłącznie na podstawie masy ciała chorego

• Dłuższy okres półtrwania w porównaniu do UH (ok. 2-4h po podaniu dożylnym, 4-6h po podaniu podskórnym)

• Dawkowanie jeden raz dziennie, bez prowadzenia kontroli APTT

LABOLATORYJNA KONTROLA LECZENIA LMWH

• Pomiar APTT nie jest konieczny (zmiany APTT występują dopiero przy bardzo wysokich stężeniach LMWH we krwi)

• Gdy istnieją trudności w ustaleniu optymalnej dawki sugeruje się monitorowanie leczenia przez pomiar aktywności anty-Xa

(zalecenia te dotyczą okresu korygowania dawki u chorych otyłych, z zaburzeniami funkcji nerek oraz z zakrzepicą)

• Oznaczenie anty-Xa wykonujemy 4h po wstrzyknięciu podskórnym

• Pomiar anty-Xa trudno dostępne nawet w dobrze wyposażonym laboratorium

• Należy kontrolować liczbę płytek krwi

HEPARYNOIDY ( LEKI HEPARYNOPODOBNE )

HEPARYNOIDY- syntetyczne związki o budowie zbliżonej do endogennych glikozaminoglikanów i mukopolisacharydów

• Właściwości antykoagulacyjne- podobne do LMWH ( silnie hamują czynnik Xa, słabo trombinę)

• Nie wymagają monitorowania APTT

Stosowane preparaty

• Danaparoid (Orgaran)- stosowany w ostrej zakrzepicy żylnej

• Suledoksyd (Lessel Due F) – działanie p/zakrzepowe i hipolipemniczne, stosowanych w schorzeniach naczyń tętniczych i żylnych u osób z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy naczyń mózgowych, wieńcowych i obwodowych

• Fondaparynuks (Arixtra) – stosowany podskórnie w profilaktyce p/zakrzepowej po operacjach ortopedycznych, trombocytopenia z plamicą, niedokrwistość, zaburzenia czynnościowe wątroby – kontrolna morfologii i aminotransferaz

INHIBITORY TROMBINY (REKOMBINOWANA HIRUDYNA I JEJ POCHODNE)

• Nowa grupa leków hamujących trombinę bez obecności fizjologicznych ko faktorów – AT

• Prekursorem tej grupy leków jest hirudyna, wyizolowana z wydzieliny gruczołów ślinowych pijawki lekarskiej

• Obecnie stosuje się rekombinowaną hirudynę w postaci preparatów miejscowych (kremy, maści żele) w chorobach naczyń skórnych

ZALETY INHIBITORÓW TROMBINY:

• Inaktywuje trombinę krążącą i związaną z zakrzepem

• Nie wymagają do działania fizjologicznych ko faktorów

• Nie ulegają wiązaniu z białkami osocza, nie podlegają inaktywacji przez antyheparynowy czynnik płytkowy 4

• Nie indukują trombocytopenii

• Wywierają proporcjonalne do dawki działanie antykoagulacyjne ( bardziej stabilny zakres terapeutyczny APTT już przy niskich dawkach)

WADY TEJ GRUPY LEKÓW:

• Krótki czas półtrwania po podaniu dożylnym (20-60 min-zależy od preparatu)

• Brak środka neutralizującego w razie pojawienia się krwawień

REKOMBINOWANĄ HIRUDYNĘ I JEJ POCHODNE STOSUJE SIĘ W:

• Profilaktyce leczenia żył głębokich kończyn dolnych po zabiegach ortopedycznych

• Leczeniu ostrych zespołów wieńcowych (angioplastyka)

• Leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z trombocytopenią typu II

LABOLATORYJNA KONTROLA LECZENIA INHIBITORAMI TROMBINY

• Inhibitory trombiny wymagają BEZWGLĘDNEGO MONITOROWANIA

• Zalecana metodą kontroli jest pomiar APTT (zakres terapeutyczny porównywany z heparyną)

• Zaleca się oznaczenie APTT już po pierwszych 4h wlewu, a następnie co najmniej raz na dobę

POWIKŁANIA: krwawienia i reakcje alergiczne

Ryzyko krwawień większe w skojarzeniu z lekami antypłytkowymi lub trombolitycznymi (przedłużony APTT i PT)

NEUTRALIZACJA LEKU: desmopresyny lub koncentrat czynników zespołu protrombiny (faza testów)

UPROSZCZONY MECHANIZM DZIAŁANIA LEKÓW P/KRZEPLIWYCH (UH, LMWH, HIRUDYNA) HAMUJĄ AKTYWNE FORMY OSOCZOWYCH CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA

ANTYKOAGULANTY DOUSTNE (AD)

CHARAKTERYSTYA OGÓLNA AD

• Dousyne antykoagulanty (antagoniści witaminy K) to pochodne dihydroksykumaryny i fenyloindandionu

• Hamują zależną od Wit.K biosyntezę protrombiny (II), czynnika VII, IX, X oraz białka C i S (inhibitory krzepnięcia- DZIAŁANIE PROKOAGULACYJNE AD jest przemijające ) w wątrobie

• Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego

• Działanie p/zakrzepowe uzyskuję się po 4-5 dniach (różny okres półtrwania czynników)

• 97-99% AD wiąże się z albuminą osocza

• Dawkowanie AD wymaga bezwzględnej kontroli laboratoryjnej

MECHANIZM DZIAŁANIA I KLINICZNE ZASTOSOWANIE

W warunkach fizjologicznych w wątrobie , Wit K odpowiada za karboksylację kw.glutaminowego do gamma-karboksyglutaminowego, wchodzącego w skład czynnika II, VII, IX, X

Warunkuje to zdolność ich łączenia z jonami Ca 2+, a następnie tworzenia kompleksów tych czynników z fosfolipidami błon komórkowych i aktywację dalszych procesów krzepnięcia.

W obecności AD dochodzi do zablokowania działania Wit K –tworzą się niekarboksylowane czynniki II, VII, IX, X (tzw. PIVKA) nieposiadające zdolności do aktywacji krzepnięcia

SCHEMAT DZIAŁANIA AD NA PODSTAWIE DZIAŁANIA WARFARYNY

W LECZNICTWIE STOSOWANE SĄ 3 GRUPY AD:

• Acenokumarol ( Acenocumarol, Sintrom)

• Warfaryna (Coumadin)

• Fenoprokuman (marcoumar) – rzadzko stosowany

Preparaty te róznią się intensywnością i czasem działania p/krzepliwego oraz szybkością wchłaniania

Leki te przechodzą przez łożysko i nie mogą być stosowane w 1.trymestrze ciąży- działanie teratogenne, ani też później- krwawienia śródczaszkowe w czasie porodu.

KLINICZNE WSKAZANIA DO STOSOWANIA AD:

AD STOSOWANE SĄ NAJCZĘŚCIEJ W:

1. Profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

2. Leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zatorowości płucnej

3. Zapobieganiu zatorom systemowym u chorych

• Z ostrym zawałem serca

• Z wszczepionymi mechanicznymi, sztucznymi zastawkami serca

• Z wszczepionymi biologicznymi zastawkami serca

• Z wadami zastawkowymi

• Z migotaniem przedsionków

MONITOROWANIE LECZENIA ad MA NA CELU:

• Ustalenie optymalnej dawki leku (najpierw dawka nasycająca, potem podtrzymująca)

• Kontrole długofalowej profilaktyki p/zakrzepowej

AD działają po 4-5 dniach terapii – zależy od okresu półtrwania czynników krzepnięcia

T_1/2 VII = 4-6 h T_1/2 IX = 20-24h

T_1/2 X = 48-72 h T_1/2 II = 72-100h

O pełnym efekcie p/zakrzepowym AD decydują głównie czynniki II i X

TESTY STOSOWANIE W MONITOROWANIU LECZENIA AD

Najprostszym i najczęściej stsowanym testem jest czas protrombinowy ( PT) i jego pochodne współczynniki do których należą:

1. Procentowy wskaźnik PT wyrażony odsetkowo jako Pt kontrolne/PT badane (sek.) x 100%, tzw.ratio

2. Procent aktywności czynników zespołu protrombiny (dawniej tzw. Wskaźnik Quicka) wyrażony w %: wyliczany z krzywej rozcieńczeń osocza prawidłowego (krzywa kalibracyjna)

3. Współczynnik czasu protrombinowego ( R ) wyrażony jako iloraz PT badanego/PT kontrolnego

4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) współczynnik R podniesiony do potęgi, której wykładnikiem jest ISI – wskaźnik czułości tromboplastyny

Współczynniki 1,2,3 nie są ze sobą porównywalne ze względu na różną czułość używanych tromboplastyn do oznaczenia PT i nie są stosowane w monitorowaniu leczenia

Sposób 2 stosowany tylko u chorych z chorobami wątroby

Monitorowanie leczenia odbywa się poprzez pomiar PT (INR)

Wartość czasu protrombinowego w przypadku monitorowania leczenia wyraża się zawsze jako INR (miedzynarodowy współczynnik znormalizowany)

Zakresy terapeutyczne : 2.0-4.0

ZALECANE ZAKRESY TERAPEUTYCZNE WSPÓŁCZYNNIKA INR PODCZAS LECZENIA ad W ZALEŻNOSCI OD STANU KLINICZNEGO

CZĘSTOSC WYKONYWANIA INR PODCZAS LECZENIA AD

PROBLEMY Z MONITOROWANIEM LECZENIA AD

DO WAŻNYCH PRZYCZYN ZMIAN WARTOŚCI INR NALEŻA:

• Nieprawidłowe wyniki kontroli laboratoryjnej – błedy w pobieraniu i przechowywaniu próbek krwi

• Nieregularne przyjmowanie leków przez pacjenta

• Wpływ diety będącej źródłem Wit K- brokuły, szpinak, kapusta, zielony groszek, sałata, soja, wątróbka

• Spożycie alkoholu

• Zmiany aktywności fizycznej

• Interakcje z innymi lekami

• Zaburzenia jelitowe, choroby wątroby, nerek , tarczycy

WAŻNIEJSZE CZYNNIKI POTEGUJĄCE I OSŁABIAJĄCE DZIAŁANIE AD – CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE INR

LABOLATORYJNA KONTROLA LECZENIA AD

POWIKŁANIA PO LECZENIU AD

1. Powikłania krwotoczne ( np. krwawienia śródczaszkowe)

2. Powikłania niekrwotoczne (działania uboczne)

• Martwica skóry ( u chorych z niedoborem białka S i C)

• Zwiększone wydalanie kwasu moczowego

• Wypadanie włosów

• Reakcje alergiczne

POSTĘPOWANIE U CHORYCH ZE ZBYT WYSOKIMI WARTOSCIAMI WSPÓŁCZYNNIKA INR

NAJCZĘSTSZE PRZYCZYNY WZROSTU I SPADKU INR U PACJENTÓW NIE LECZONYCH AD

LEKI FIBRYNOLITYCZNE (TROMBOLITYKI)

MECHANIZM DZIAŁANIA

Leki trombolityczne są aktywatorami prekursora fibrynolizy – plazminogenu przekształcając go w silny enzym proteolityczny – plazminę, która powoduje lizę włóknika i następnie udrożnienie naczynia zamkniętego przez skrzep.

PODZIAŁ LEKÓW:

1. I GENERACJA- streptokinaza (SK) i urokinaza (UK) – wysokie ryzyko powikłań krwotocznych, słabe powinowactwo do włóknika

2. II GENERACJA – rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (rt-PA, alteplaza), arylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem ( antistreplaza-APSAC) i jednołańcuchowy aktywator plazminogenu typu prourokinazy (scu-PA) – powodują lokalna fibrynolizę

3. III GENERACJA - zmutowane cząsteczki tkankowego aktywatora plazminogenu ; reteplaza (r-PA), lanoplaza ( n-PA), tenekteplaza (TNK-t-PA) i stafylokinaza (PEG-Sek) – najsilniejsze powinowactwo do włóknika

MECHANIZM DZIAŁANIA LEKÓW FIBRYNOLITYCZNYCH

KLINICZNE WSKAZANIA DO TROMBOLIZY

• Świeży zawał serca – leczenie należy wdrożyć 1-2h od bólu zatokowego

• Świeży udar niedokrwienny mózgu – stosowany jest alteplaza ( ok.3h po udarze)

• Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna

• Zatory i zakrzepice tętnic

• Tromboliza skrzeplin w cewnikach naczyniowych

• Przetoki tętniczo-żylne w dializoterapii

Leczenie trwa 12-72h , nastepnie zapobiegawczo wdrażamy heparynę przez 5-10 dni , a dalej antykoagulanty doustne.

MONITOROWANIE LECZENIA TROMBOLITYCZNEGO

Przed rozpoczęciem leczenie fibrynolitycznego należy wykonać oznaczenia APTT,PT, liczby płytek i stężenia fibrynogenu.

Próbki od pacjentów w trakcie leczenia fibrynolitycznego należy pobierać do probówek zawierających oprócz cytrynianu aprotyninę lub kwas aminokapronowy ( EACA).

NALEŻY WYKONAĆ:

• Badania przesiwowe ( APTT, TT, fibrynogen ) przed podaniem leków:

1. Oznaczenie czasu trombinowego (TT) po 2-4h od podania leków nastepnie po 2-4h i kolejno 1x dziennie przez czas leczenia (wartości terapeutyczne – 1,5 x norma TT) – ocena końcowego etapu drogi krzepnięcia

2. Badaniami uzupełniającymi będą tu : fibrynogen i czas reptilazowy (ważne przy leczeniu skojarzonym z heparyną ) – miara przejscia fibrynogenu w fibrynę

LEKI DEFIBRYLUJĄCE

• Redukcja stężenia fibrynogenu – działanie p/zakrzepowe

• Rozkładają fibrynogen na mniejsze cząsteczki , które nie tworzą wiązań krzyżowych (brak skrzepliny)

• Działanie szybkie ale zależne od dawki

• Zmniejszenia stężenia fibrynogenu przez 12h

• Stosowane tylko u osób hospitalizowanych (powikłania krwotoczne, niewydolność nerek, zatorowośc płucna, zatrzymanie akcji serca)

DO LEKÓW DEFIBRYLUJĄCYCH NALEŻA:

• Ankrod

• Batroksobina

Z badań klinicznych wynika że leki defibrylujące mogą być stosowane głównie:

• W leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z trombocytopenia typu II

• W świeżym udarze niedokrwiennym mózgu – leczenie ankrodem do 3h po udarze przez 5 dni poprawia rokowanie

P/wskazaniem do stosowania są:

• Świeże krwawienia

• Ciężkie infekcje z DIC

Zalecane jest oznaczenia mocznika i kreatyniny (wystąpienie niewydolnosci nerek)

LEKI PRZECIWPŁYTKOWE

LEKI P/PŁYTKOWE NALEŻĄ DO TRZECH GŁÓWNYCH GRUP:

I GRUPA – INHIBITORY CYKLOOKSYGENAZY – 1 (COX-1)

• Przedstawiciel – kwas acetylosalicylowy (ASA) – aspiryna

• Nieodwracalne, utrzymujące się do konca zycia płytki zablokowanie COX-1 (główny enzym przemian kwasu arachidonowego )

Dochodzi do zahamowania syntezy prostaglandyn oraz uwalniania ADP i TXA₂ z płytek – zahamowanie agregacji

• Po 60 minutach od podania ASA można wykryć zahamowanie czynności płytek krwi

MECHANIZM DZIAŁANIA ASPIRYNY

LEKI P/PŁYTKOWE

• ASA ma charakter kwaśny, dlatego szybko i niemal całkowicie wchłania się już w żołądku.

  • Tłumaczy to szybki początek działania (15-30 min) jak również częstego wystepowania objawów niepożądanych ze strony błony śluzowej żołądka

  • ASA w ok. 60 % wiążę się z białkami osocza ( glównie z albuminami).

  • Okres półtrwania ASA we krwi zależy od podanej dawki , przy dużych dawkach dochodzi do kumulacji lek

• jest lekiem pierwszego rzutu w profilaktyce i leczeniu:

  • schorzeń układu sercowo-naczyniowego (chorobą niedokrwienną serca- stabilna i niestabilna choroba wieńcowa, zawał serca)

  • choroba niedokrwienna mózgu (udar niedokrwienny)

MONITOROWANIE LECZENIA ASA

P/zakrzepowy efekt działania ASA monitorowany jest na oddziałach kardiologii interwencyjnej i kardiochirurgii metodami agregometrii:

• optycznej

• impedancyjnej

• przepływowej

POWIKŁANIA: najczęściej krwawienia z przewodu pokarmowego, dróg moczowych, nosa, dziąseł

Zalecane jest wykonywanie u każdego pacjenta ze wskazaniami do ASA nadania na obecność Helicobacter pylori

II GRUPA – POCHODNE TLENOPIRYDYNY (INHIBITORY ADP)

• klopidogrel ( Plavix) – lek II rzutu

• tiklopidyna (Tielid) – lek III rzutu

• interferują swoiście z wywołanymi przez ADP zmianami konformacji receptora płytkowego GP IIb/IIIa (receptor dla fibrynogenu – udział w adhezji i agregacji ), prowadzi to do spadku ekspresji receptora na płytkach i do zahamowania agregacji pod wpływem fibrynogenu

• hamują agregację płytek z pewnym opóźnieniem

III GRUPA – P/RECEPTROWE BIAŁKA MONOKLONALNE – INHIBITORY RECEPTORA PŁYTKOWEGO GPIIb/IIIa

• anciximab (ReoPro)

• eptifibatyd (Inregrin)

• tirofiban (Aggrastat)

• nieodwracalnie blokują kompleks glikoprotein GPIIb/IIIa

• najsilniejsze leki antyagregacyjne

• zalecane w kardiologii inwazyjnej

MECHANIZM DZIAŁANIA LEKÓW P/PŁYTKOWYCH

WPŁYW LECZENIA NA UKŁAD KRWIOTWÓRCZY I MORFOLOGIĘ KRWI

POCHODNE TLENOPITYDYNY – istnieje ryzyko:

• uszkodzenia szpiku

• neutropenii (morfologia co 2 tyg)

• niedokrwisotsci aplastycznej

• trombocytopenii (liczba płytek co 2 tyg)

• plamicy małopłytkowej zakrzepowej

P/RECEPTOROWE BIAŁKA MONOKLONALNE – istnieje ryzyko:

• małopłytkowości ( 1-5% badanych) – ocena płytek już po około 2-4 h od rozpoczęcia leczenia.