ZAPALENIE (INFLAMMATIO S. PHLOGOSIS)

Jest to złożona reakcja obronna ukł. mezenchymalnego i krwionośnego na bodziec uszkadzający; rozwija się w wyniku toczącej się reakcji immunologicznej typu komórkowego i humoralnego, dochodzi do zaburzeń w krążeniu, wysięku, wyrównawczego rozplemu kom. mezenchymalnych i naczyń krwionośnych; kończy się zupełnym wyleczeniem lub rozwojem ziarniny i blizny.

Cechy charakterystyczne dla zapalenia to:

- zaczerwienienie (rubor)

-podwyższona temp.(calor)

- obrzmienie (tumor)

- ból (dolor)

-upośledzenie funkcji (functio laesa).

Etiologia zapalenia

1. Czynniki biologiczne (wirusy, bakterie, grzyby, pasożyty, owady, tk.martwe - zawał, zator, obumierająca doczesna, lub żywe - nowotwory)

Mają cechy antygenów pochodzenia zew. i wew., wywołują zapalenie przez tworzenie kompleksów immunologicznych lub uwrażliwienie limfocytów /makrofagów.

Patogeny biologiczne dzieli się na

• drobnoustroje jednokom.(np.: bakterie, pierwotniaki, drożdże)

• wielokomórczaki (grzyby)

• twory komórkopodobne (wirusy, priony)

Priony - samoreplikujące się białka, mają zdolność agregacji upodobniania się do amyloidu (pasażowane amyloidozy mózgowe), gł. ośrodkowy ukł.nerwowy, choroby: kuru-kuru, Jakoba i Creutzfeldta (encephalopatia spongiformis subacuta), rodzinna bezsenność u ludzi, trzęsawka owiec i kóz (scrapie), BSE krów (bovine encephalopatia spongiformis) i encefalopatia norek

Wirusy - bezwzględne pasożyty (namnażają się tylko w żywych komórkach), RNA lub DNA, otoczka białkowa, namnażają się niszcząc komórki lub po połączeniu z materiałem genetycznym komórki sprawiają, że traci ona swoją sprawność lub ulega transformacji nowotworowej (wirusy onkogenne); pobudzają ukł. imm. do produkcji przeciwciał.

Bakterie - brak jądra, ściana komórkowa, mogą być symbiotyczne, komensalne (obojętne) lub chorobotwórcze, rozmnażają się w kom.organizmu i na sztucznych pożywkach, produkują egzo- i endotoksyny oraz enzymy

Riketsje- odmiana bakterii, nie rosną na sztucznych pożywkach, przypominają baterie (posiadają enzymy metaboliczne, ścianę kom., zużywają tlen, wrażliwe na antybiotyki) i wirusy (żyją tylko w żywych komórkach), przenoszone przez owady, powodują zapalenie naczyń krwionośnych (rozplem, naciek okołonaczyniowy, zakrzepy) wysypka na skórze, zapalenie mózgu, zgorzel skóry i tk. głębokich

Chlamydie- mają DNA i RNA, kom. otacza błona, pasożyty wew.kom., przenoszone z powietrzem, wodą, drogą płciową

Mikoplazmy- brak ściany komórkowej, rosną też na pożywkach sztucznych

Grzyby- jądro, cudzożywne

2. Czynniki chemiczne:

• Egzogenne, np.: alkohol, terpentyna, niektóre leki (zapalenie wątroby)

• Endogenne- toksyny i sub. chem. Uwolnione w ustroju np.: podczas mocznicy (mocznik, kwas moczowy), enzymy, endo- i egzotoksyny, metale ciężkie

3. Czynniki fizyczne - promieniowanie jonizujące i nadfioletowe, wysokie i niskie temperatury. Urazy mechaniczne, nierozpuszczalne ciała obce (nici chirurgiczne, talk)

Patofizjologia procesu zapalnego

Granulocyty- głównie w ostrej fazie zapalenia, jądro podzielone na płaty, dużo glikogenu w cytoplazmie (jego rozkład pokrywa w większości zapotrzebowanie energetyczne komórki). Pod wpływem czynników chemotaktycznych (tj. składniki błony kom. bakterii) migrują poza układ naczyniowy i dokonują jednorazowej fagocytozy bakterii (żyją krótko). Ich lizosomy zawierają:

• Enzymy proteolityczne (np.: trypsyna, katepsyna i plazmina)- rozpuszczają martwicę skrzepową w centrum ogniska zapalnego

• Enzymy histolityczne - po śmierci granulocytów, powodują oddzielenie martwej tkanki

• Enzymy bakteriobójcze:

- kolagenaza- rozkłada kolagen wokół kom. - lepszy dostęp

- lizozym - rozpuszczanie ściany kom. bakterii

- laktoferyna - wiąże żelazo

- mieloperoksydaza- wybuch tlenowy, pod jej wpływem tworzy się rodnik tlenkowy O^2- i H2O2 + Cl- chloramina (silnie bakteriobójcza)

- fosfataza kwaśna i zasadowa, elastaza, katepsyna G,

Wyzwalanie tych enzymów kontrolowane przez cykliczne nukleotydy, hamowane m.in. przez prostacyklinę PGI₂ lub histaminę.

Wytwarzają też m.in. aktywator plazminogenu, czynnik aktywujący płytki (PAF), b.kationowe przyciągające monocyty

W procesie zapalnym: migracja układanie wzdłuż ściany naczyń (marginacja - marginatio) przyleganie dzięki integrynom na pow. granulocytów i białkom receptorowym na kom. śródbłonka

Monocyty i makrofagi (histiocyty) - największe kom. krwi, mają receptory dla fragmentu Fc IgG i fragmentu C3b dopełniacza, lizosomy z enzymami (fosfataza kwaśna, esteraza niespecyficzna, protezay, peroksydaza), wydzielają też skł. dopełniacza, interferon, TNF oraz IL-1 , która:

• pobudza hepatocyty do wydzielania b. ostrej fazy

• wywołuje gorączkę

• wzmaga katabolizm białek mięśni

• pobudza limfocyty do wzmożonej produkcji przeciwciał

Monocyt fagocytuje wolniej niż granulocyt, żyje w tk. długo, energia ze spalania tlenowego lub glikolizy, przyciągane do tk. przez bakterie, białka kationowe i czynniki pochodzące od limfocytów, przekształcają się w makrofagi.

Makrofagi pobudzają aktywność LiT i B, zlokalizowane są w śledzionie, szpiku kostnym, wątrobie (kom. Borowicza- Kupffera), płucach, jamach ciała (m. opłucnej, otrzewnej), skórze, tk. łącznej, kościach, tk. nerwowej, w wysiękach zapalnych, wokół ciał obcych (wielojądrowe kom. olbrzymie).

Fagocytują bakterie i rozpadłe tk., biorą udział w procesach zapalnych ostrych i przewlekłych.

Ziarniniaki - skupiska makrofagów, powstają pod wpływem czynnika hamującego migrację, układ kom. przypomina wtedy tk. nabłonkową - kom. nabłonkowate

Makrofagi mogą zlewać się i tworzyć:

• kom. olbrzymie typu ciał obcych o licznych nieregularnie rozłożonych jądrach (polikariocyty)

• kom. olbrzymie typu Langhansa - jądra na obwodzie

Działanie fagocytów

Wyróżniamy:

• fagocytozę - pochłanianie stałych makrocząsteczek

• ultrafagocytozę - pochłanianie stałych cząstek submikroskopowych

• pinocytozę - pochłanianie płynów

• rafaocytozę - pochłanianie pyłów

Etapy działania fagocytów:

1. Migracja do miejsc działania

Chemotaksja - na pow. fagocytów receptory dla sub. chemotaktycznych (peptydy i białka - C5a, limfokiny i cytokiny, aminokwasy i ich pochodne, produkty lipoksygenacji kw. arachidonowego, leukotrieny C, D i E (stanowiące powoli reagujący czynnik anafilaksji), PAF, toksyny bakteryjne. Fagocyt porusza się dzięki mikrofilamentom oraz mikrotubulom, potrzebny nakład ATP.

2. Adhezja materiału, który ma ulec fagocytozie - ułatwiona przez opłaszczenie sub. przeciwciałami i skł. C3 dopełniacza (opsoniny), receptory FcIgG na fagocytach

3. Wchłanianie materiału do cytoplazmy i tworzenie fagosomu

• przez tworzenie wypustek otaczających pochłonięty materiał- sub. związane z receptorem da Fc

• przez zgłębianie części błony stykającej się z sub. - gdy sub. związane są z rec. dla C3

4. Degranulacja- przyłączenie ziarnistości makrofaga do fagosomu (fagolizosom) - na początku pH 7, po przyłączeniu ziarnistości azurochłonnych spada działają kwaśne hydrolazy

5. Zabijanie bakterii i rozkład pochłoniętego materiału:

1. Mechanizmy tlenowe:

Liza ściany kom. przez lizozym udostępnienie błony kom. czynnikom zabijającym (gł. mieloperoksydazie) wzrost zużycia tlenu w fagosomie związany z wytwarzaniem nadtlenków (kat. przez dehydrogenazę NADPH2)toksyczne działanie nadtlenków i mieloperosydazy utleniającej Cl- do jonów podchlorynowych nadtlenki po opuszczeniu wakuoli przekształcane z udziałem katalazy i peroksydazy glutationowej w sub. nieszkodliwe dla fagosomu zakwaszenie środowiska enzymy hydrolityczne powodują degradację pochłoniętego materiału

Eozynofile nie mają mieloperoksydazy tylko peroksydazę - jony bromkowe w kwas podbromawy (HOBr - właśc.. bakteriobójcze) łączy się z H2O2tlen singletowy, oraz z aminami bromaminy (toksyczne)

2. Mechanizmy beztlenowe:

-czynnik bakteriobójczy zwiększający przepuszczalność (BPI)- działa na bakterie Gram-ujemne, zwiększa przepuszczalność błon bakterii dla m.in. antybiotyków, hamuje oddychanie, neutralizuje endotoksyny

-katepsyna G- zabija G+, grzyby, uwrażliwia bakterie na lizozym

-defensyny- G+ i G-, grzyby, wirusy mające otoczki, zwiększają przepuszczalnośc błon, hamują procesy oddechowe

-lizozym (muramidaza)- G-, przecina wiązanie między kw. N-acetyomuraminowym i N-acetyloglukozaminą

-inne czynniki: laktoferyna, elastaza, główne białko zasadowe (MBP), aurocydyna

W procesie zapalnym oprócz granulocytów i makrofagów ważną rolę pełnią:

Kom. epitelialne- prezentują białko ICM-1 i kompleks MHC

Kom. śródbłonka- działanie prokoagulacyjne, antykoagulacyjne i fibrynolityczne (aktywator plazminogenu), wytwarzają prostacyklinę i tlenek azotu (syntetyzowany z udziałem syntazy tlenku azotu - NOS)

Tlenek azotu - aktywuje cyklazę guanylową w mm. gładkich naczyń wnikanie i magazynowanie jonów Ca2+rozkurcz kom. mięśniowej. Produkowany jest także przez makrofagi i neutrofile pod wpływem mediatorów zapalnych w czasie infekcji. Tworzące się rodniki tlenowe łączą się z NO dając silnie działające sub. (np.: dwutlenek azotu), które hamują fosforylację oksydacyjną w mitochondriach komórek doprowadzając do ich śmierci. Syntetyzowany przez bakterie komensalowi zabija bakterie chorobotwórcze.

Eozynofile:

-zdolność ruchu i fagocytozy kompleksów immunologicznych;

- są przyciągane przez histaminę, którą rozkładają dzięki histaminazie, leukotrieny i czynnik chemotaktyczny pochodzący z uczulonych kom. tucznych

-ziarnistości- silnie zasadowe białko (50%), fosfolipaza B i D, kwaśna fosfataza, peroksydaza, katalaza (kontroluje poziom H2O2 i działanie bakteriobójcze )

-choroby pasożytnicze, stany alergiczne i niektóre nowotwory

Kom. tuczne (mastocyty)i bazofile

Pochodza ze szpiku kostnego, ziarnistości metachromatyczne. Mediatory mastocytów można podzielić na 4 grupy:

-naczynioruchowe (np.: histamina, prostaglandyna)

-regulujące odp. imm. (np.: leukotrieny C i D, heparyna)

-chemotaktyczne (np.: czynnik chemotaktyczny dla granulocytów i limfocytów T i B)

-wpływające na tk. łączną (np.: tryptaza, hydrolazy)

Bazofile- kompleks antygen przeciwciało IgE łącząc się z rec. na pow. granulocyta powoduje jego degranulację (przez wzrost ST. Jonów Ca2+i skurcz miofilamentów) i uwolnienie kompleksów heparyny i proteinazy. Pojawiają się kininy rozszerzające naczynia i zwiększające ich przepuszczalność, heparyna powoduje migracje eozynofili do tk. oraz hamuje krzepnięcie krwi.

Mastocyty kontrolują stan zapalny, znajdują się w pobliżu ścian naczyń krwionośnych oraz w sąsiedztwie zakończeń nerwowych (np.: p. pokarmowy) -pobudzony neuron uwalnia neuroprzekaźniki aktywujące kom. tuczne które uwalniają m.in. histaminę, która powoduję wzrost wydzielania wody i uruchamia mechanizmy usuwające patogen z światła jelita.

Limfocyty

Rozpoznają obcy antygen i zapoczątkowują odp. imm. Wyróżniamy:

• Limfocyty B - produkują przeciwciała swoiste dla danego antygenu, przekształcają się plazmocyty

• Limfocyty T:

-pomocnicze- na pow. Obcny antygen CD 4, regulują odp. imm. i doprowadzają do jej rozwoju

-cytotoksyczne- swoiście niszczą obce kom., antygen CD 8

-supresorowe- hamują odp. imm., antygen CD 8

-pobudzone wydzielają limfokiny

• Limfocyty trzeciej populacji - L - receptor dla fragmentu Fc IgG, duże ziarnistości, zaliczamy tu kom. K i NK (niszczą kom. nowotworowe i zarażone wirusami)

Mają małą możliwość ruchu, pojawiają się w późnych okresach ostrego zapalniea i w zapaleniach przewlekłych, gdy przechodzą do tk. przez barierę śródbłonka naczyń.

Pozostałe komórki:

-erytrocyty-przechodzą do tk. przy uszkodzeniu włośniczek, uczestniczą w zapaleniach krwotocznych

-fibroblasty i miofibroblasty w końcowych fazach zapalenia ostrego i przewlekłego, synteza kolagenu- blizna

-trombocyty- krzepnięcie krwi, uwalnianie sub. zwiększających przepuszczalność naczyń

Nieswoiste czynniki humoralne - dopełniacz, IFN, lizozym, b. reaktywne C, properdyna

Patofizjologia i patomorfologia zapalenia ostrego (inflammatio acuta)

Przebieg:

1. W miejscu uszkodzenia osiadają trombocytyrozpoczyna się kaskada kw. arachidonowego w trombocytach oraz aktywacja osoczowego czynnika XII, na bakteriach aktywacja dopełniacza

2. Czynnik XII aktywuje kaskadę DIC oraz przemianę prekalikreiny w kalikreinę uwalanianie bradykininyrozkurcz naczynia i większa przepuszczalność śródbłonka

3. Kaskada kw. arachidonowego rozszerza się na inne kom. z udziałem kinin, produkty reakcji wywołują chemotaksję neutrofilów i eozynofilów oraz skurcz naczyń

4. Chemotaksja neutrofilów, monocytów i makrofagów wywołana także przez fragmenty dopełniacza C3a i C5, fagocytoza uszkodzonych komórek i bakterii , uwolnienie proteinaz podtrzymujących stan zapalny; czynnik chemotaktyczny dla eozynofilów eozynofile rozkładają histaminę i unieczynniają heparynę.

Po pojawieniu się czynnika patogennego następuje chwilowy skurcz, a następnie rozkurcz naczynia (pobudzenie rec. H1 przez histaminę). W rozszerzonym naczyniu erytrocyty zlepiają się w środku strumienia a granulocyty przywierają do ścian naczynia. Zmniejszona szczelność ściany naczynia powoduje wydostawanie się płynu i erytrocytów poza naczynia (wysięk - exsudatio, przy przerwaniu bł. podstawnej ma charakter krwotoczny - e. haemorrhagica). Granulocyty i monocyty przechodzą czynnie na zew. pod wpływem czynników chemotaktycznych. Wydostawanie się komórek z wysiękiem:

- rozcieńcza czynnik patogenny

- zapobiega jego rozprzestrzenianiu się

- rozpuszcza martwe tkanki,

jednak powoduje także obrzmienie zapalne bł. śluzowych, niszczenie narządów, owrzodzenia, uszkodzenie bł. podstawnej naczyń włosowatych, wybroczyny, wysiew toksyn, ból.

W obrębie ogniska zapalnego obserwuje się:

-zaburzenia w krążeniu (pertubationes circulatoriae)

-zaburzenia przemiany materii- większe zużycie tlenu, gromadzenie kwasów, spadek pH

-zmiany wsteczne (metamorphoses regressivae)

Mediatory zapalenia:

• Działanie miejscowe (wzrost przepuszczalności naczyń, chemotaktycznie, przekrwienie) - histamina, bradykinina, dopełniacz, prostaglandyny, leukotrieny, limfocyty, b.kationowe

• Działanie ogólnoustrojowe (gorączka) - lL-1, prostaglandyny

W zapaleniu biorą udział także białka adhezyjne: integryny, selektyny, adhezyny immunoglobulino podobne i krążące formy białek adhezyjnych.

Toxaemia (obecność toksyn we krwi) i bacteriaemia (bakterii)- krótkotrwałe, przy wydolnym ukł. odp.

Posocznica (septicaemia, sepsis)- gdy bakterie ropne ropnica (pyemia); z tk. uwalniane mediatory, których działanie prowadzi do wzrostu przemiany materii, zużycia tlenu, gorączki, leukocytozy, nasilonego katabolizmu białek mięśni, porażenia drobnych naczyń, zagrożenia wstrząsem i możliwości wystąpienia DIC.

Objawy

• obrzęk, przekrwienie i odczyn zapalny w węzłach chłonnych, ogniska martwicze w grudkach chłonnych

• obrzmienie śledziony (tumor lienis acutus)

• płynność krwi, zespół DIC

• skaza krwotoczna w skórze, bł. śluzowych i surowiczych

• proces gnilny, przyspieszona hemoliza krwi

Zakażenie ogniskowe (infectio focalis) - przewlekłe ognisko zapalne, otoczone tk. ziarninową i łączną, źródło wysiewu bakterii i ich toksynpowstawanie ognisk w innych narządach

Szerzenie się zapalenia

1. przez naczynia krwionośne i chłonne- poprzez tętnice, żyły (cienkie ściany, wolny prąd krwi, powstawanie zakażonych zakrzepów przyściennych - thrombophlebitis), naczynia limfatyczne (lymphangitis), węzły chłonne (lymphonodulitis), może dojść do zakażenia ogólnego (infetio generalisata)

2. przez przewody- drogi moczowe, żółciowe, trzustkowe,oskrzeli, przewodów gruczołowych; najczęściej wstępujące (infectio ascendens)

3. przez bezpośredni kontakt- np.: z opłucnej płucnej na opłucną ścienną, rzadko

Przy inwazji bakterii i wirusów duże znaczenie ma ich patogenność, zjadliwość (wirulencja), liczba, organotropizm (zdolność namnażania i rozwoju zmian patologicznych w docelowych narządach, komórkach), enzymy(np.: kolagenoza, hialuronidaza), toksyny (egzo- i endo-).

Mechanizmy obronne organizmu

-ukł. imm. związany z błonami śluzowymi - MALT: GALT (p. pokarmowy), BALT (ukł. oddechowy).

-nabłonek skóry, nabłonek urzęsiony dróg oddechowych

-kw. solny (żołądek), moczowy (drogi moczowe), mlekowy (pochwa)

- naturalna flora bakteryjna

-mechanizmy nieswoiste ogólne - konstytucja, wiek, predyspozycja rasowa